S. aureus Kolonisation/Infektion von CF Patienten während einer 6

Nasale
Staphylococcus aureus
Besiedlung von CF PatientenEin Risikofaktor
für Atemwegsinfektionen?
Barbara C. Kahl
Institut für Medizinische
Mikrobiologie
Universitätsklinikum Münster
Altersabhängige Besiedlung respiratorischer Erreger
100,00%
S aureus
P aeruginosa
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
children (0-10)
n = 25
From: Cystic Fibrosis Foundation,
Patient Registry 2002 AnnualReport,
Bethesda, Maryland
23.000 patients included
adolescents (11-17)
adults (>18)
n = 14
n = 33
Aus: 6-jährige prospektive Studie in Münster,
Prävalenz und Persistenz von S. aureus
72 Patienten
Kahl, B. C. et al., J. Clin. Microbiol. 2003, 41:4424-4427
S. aureus Kolonisation/Infektion von CF Patienten
während einer 6-jährigen prospektiven Studie
Gramfärbung eines Sputums eines CF Patienten
-72 Patienten analysiert,
Medianes Alter 9.5 Jahre
(Streuung 1, 33)
-52/72 (72.2 %) Patienten
persistierend kolonisiert mit
Leukos
S. aureus
S. aureus
-Mediane Persistenz von S. aureus
37 Monate (Streuung 6, 70 Monate)
Keine gute definierte antistaphylokokken Therapie
Nasale Kolonisation – Risikofaktor für Infektionen
•
30 bis 60 % der gesunden Bevölkerung mit S. aureus nasal
kolinisiert (Kluytmans et al. 1997)
•
Nasale Besiedlung als Risikofaktor nach Herzthorax-chirurgischen
Eingriffen (1995, Kluytmans et al., 1996, Ruef et al.)
•
Nasale Besiedlung als Risikofaktor für Peritonitis bei Patienten mit
CAPD (Wanten et al., 1996)
•
Multicenter Studie unserer Institution:
5 jährige prospektive Studie:
14/1278 Patienten (nasale Besiedlung)
entwickelten S. aureus Bakteriämie
12/14 Patienten wiesen den gleichen Klon in Nase
und Blutkultur auf (von Eiff et al. NEJM 2001)
Wenige Daten zu CF
•
Hohe Prävalenz nasaler Besiedlung bei nicht-behandelten CF Patienten
(66 %) im Vergleich zu antibiotika-behandelten CF Patienten (29 %)
oder gesunden Kontrollpersonen (32 %)
(Goerke et al. J Infect Dis 2000)
Präventive Strategie
• Eradikationstherapie mit Mupirocin
• Substanz, die P. fluorescens bildet
• Bereits viele Erfahrungen zur Eradikation des nasalen
Trägertums
• Signifikant weniger S. aureus Infektionen
–
–
–
–
Hämodialyse (Boelert et al. 1996)
Peritonealdialyse (Crabtree et al. 2000)
Ortopädie (Gernaat van der Sluis 1998)
Herzthorax-Chirurgie (Cimochowski et al 2001)
Auch eine Option für CF-Patienten?
Studie zur nasalen Besiedlung bei Kindern mit CF
.
- Bestimmung der Prävalenz nasaler Besiedlung bei jungen
CF-Patienten
-Langzeitbeobachtung über 2 Jahre, um den Beginn der S. aureus
Kolonisation zu erkennen
-Analyse der Klonalität mittels Pulsfeldgel-Elektrophorese
Studiendesign
Prospektive Multicenter Studie
- 4 Zentren: Uniklinik+Clemenshospital in Münster,
Unikliniken in Düsseldorf, Essen
Einschlußkriterien:
-Alle Kinder der teilnehmenden Zentren, die 6 Jahre oder
jünger waren und die mindestens 18 Monate untersucht wurden
-Nasen- und Rachenabstriche aller rekrutierten CF-Kinder
wurden in der Mikrobiologie in Münster verarbeitet
Ausschlußkriterien:
-keine definiert
Risikofaktoren:
- Faktoren, die einen Einfluß auf die S. aureus Besiedlung
haben könnten, wurden mit Hilfe eines Fragebogens, den die
Eltern beantwortet haben, ermittelt
Rekrutierte Patienten
• Cross-sektionale Analyse
•
80 CF-Kinder, 109 Kontroll-Kinder
med. 3.6 Jahre (mittleres Alter 3.8; Streuung 0.4 – 9.9 Jahre)
med. 1.6 Jahre (mittleres Alter 2.2; Streeung 0.1 – 8.6 Jahre)
• Langzeitstudie
•
62 CF-Kinder
med. Alter 3.5 Jahre
Beobachtungszeitraum: mittl. 33 Monate, Streuung 18 – 65 Monate
Analysierte Proben der CF Patienten
Proben
Anzahl der
Proben
Nasenabstriche
587
Rachenabstriche
659
Σ
1246
percentage of S. aureus positive children
Höhere S. aureus Prävalenz bei CF-Kindern
50
p < 0.001
45
40
p < 0.01
p < 0.01
35
30
25
20
15
10
5
0
CF
control
nasal carriage
CF
control
oropharyngeal carriage
⇒ Die Wahrscheinlichkeit der Rachenbesiedlung war bei nasalen Trägern
statistisch signifikant häufiger als bei nicht-nasalen Trägern (p < 0.001)
Sequenz der S. aureus Besiedlung
Kumulative S. aureus Besiedlung
40
50
35
45
40
25
n u m b e r o f p a tie n ts
n u m b e r o f p a tie n ts
30
20
15
10
5
35
30
25
20
15
10
0
nose and oropharynx at the
same time
oropharynx at first or only
nose at first
5
0
nose and
oropharynx
only oropharynx
only nose
negative
S. aureus Persistenz in Nase und Rachen
p = 0.001
percentage of children with persistent carriage
80
70
60
50
40
30
20
10
0
nasal
oropharynx
persistent carriage
Dynamik der S. aureus Kolonisation auf klonaler Ebene
Rachen zuerst: 31 Klone
Nase zuerst: 14 Klone
D D
A.
D
D D D
D D
N
N
O
N
O
O
N
N
4/03
7/03
10/03
1/04
6/04
7/04
A A A A A A A A A A A A
B.
O
O
O
N
N
N
N
O
N
O
O
O
Nase und Rachen gleichzeitig: 40 Klone
A B A’ B B A
C.
B’ A A C C
A C A A
O
O
N
N
O
N
N
N
O
N
N
O
O
N
O
3/02
7/02
4/03
7/03
10/03
1/04
8/02
11/02
1/04
5/04
Molekulare Analyse der Isolate
site
Anterior
nares
Oropharynx/upper
airways
107
155
Clones/patient1
2.2 (1-9)
2.6 (1-11)
Persistent
clones2
40 (37%)
79 (51%)
13
15
67 (63%)
76 (49%)
Number of
clones
Persistence3
Only once4
Mean number of clones isolated from individual patients during the study period; (range)
Clones, which persisted >/= 6 months
3mean persistence of clones in months
4isolated only at a single occasion
1
2
Zusammenfassung
Prävalenz (cross-sektional)
• Eine höhere S. aureus Prävalenz in der Nase (35 %) und im Rachen (44 %)
bei CF-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe (jeweils 18 %)
• Bei CF-Patienten liegt eine höhere Prävalenz im Rachen (44 %) als in der Nase
vor (35 %)
Sequenz der Kolonisation
• Nur bei 6 Patienten war die Nase zuerst besiedelt
Bei 14 Patienten erste Kolonisation im Rachen
• Der nasalen Kolonisation folgte immer die Kolonisation des Rachens, entweder
gleichzeitiger Nachweis von S. aureus, oder späterer Nachweis
• 14 Patienten waren ausschliesslich im Rachen, und nicht in der Nase, kolonisiert
Prävalenz (Langzeit) und Persistenz
• Mehr Patienten waren im Rachen (61/62; 98%) als in der Nase kolonisiert
(48/62; 77%); p < 0.001
• Mehr Patienten waren persistierend mit S. aureus im Rachen (46/62; 74%) als in
der Nase (31/62%) kolonisiert; p < 0.01
Schlußfolgerungen
⇒ es ist sehr unwahrscheinlich, dass CFPatienten von einer nasalen
Eradikationstherapie profitieren
werden.
Fragen
- Stellt die persistierende Besiedlung des Rachens
an sich einen pathologischen Zustand da?
- Wie kommt es zu der hohen Affinität
von S. aureus zu Haut- und Schleimhautbesiedlung
von CF-Patienten?
-aGM1, nicht-aktive Defensine?
oder etwas anderes?
• Angelika Duebbers
Hans Georg Koch
Johannes Haeberle
Sabine Falk
Dank
• Barbara Ritzerfeld
Barbara Grünastel
Nadine Theimann
Gaby Lubritz
Claudia Breitkopf
• Katrin Wardecki
Susanne Deiwick
Sabine Ridder-Schaphorn
•
Peter Küster
Antje Schuster
Felix Ratjen
Uwe Mellies
• Georg Peters
• Forschungsgemeinschaft
Mukoviszidose e.V.