ASCO 2012: N dj t N W d Neoadjuvant, Neue Wege und Beiträge

Campus Innenstadt | Campus Großhadern
Klinik und Poliklinik
für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012:
N
Neoadjuvant,
dj
t N
Neue W
Wege und
d
Beiträge aus München
Prof. Dr. Nadia Harbeck
Brustzentrum der Universität München
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Ludwig-Maximilians-Universität München
Direktor: Prof. Dr. Klaus Friese
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
2
22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
3
22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
ASCO 2012: Mammakarzinom
ƒ Neoadjuvant:
ƒ HER2 positiv: duale Blockade
ƒ neue Therapiekonzepte
ƒ Adjuvant:
ƒ Bisphosphonate – Benefit begrenzt auf Subgruppen
ƒ Chemotherapie: zusätzliche Substanzen nicht sinnvoll, Taxane
bei pN0 wirksam
ƒ Metastasiert:
ƒ HER2 positiv: TDM1 – practice changing data (EMILIA Studie)
ƒ vielversprechende neue Therapeutika
ƒ …
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
4
22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
NSABP B-41:
B 41:
neoadjuvante anti-HER2 Therapie
Robidoux A et al.
al ASCO 2012 Abst #506
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
5
22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
NSABP B-41:
B 41:
neoadjuvante anti-HER2 Therapie
Robidoux A et al. ASCO 2012 Abst #506
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
6
22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
Baselgaund
et Geburtshilfe
al, SABCS
20
1.0
1.0
0.8
0.8
OS
S estimate
DFS estimate
TECHNO: pCR is a prognostic factor for
both DFS and OS in HER2-positive eBC
0.6
pCR
0.4
0.6
pCR
0.4
No pCR
0.2
No pCR
0.2
Log-rank p=0.0033
Log-rank p=0.0074
0
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60
Time (months)
No. at risk
pCR
84
no pCR 133
79
118
61
86
57
76
43
56
Time (months)
16
27
5
10
No. at risk
pCR
84
no pCR 133
79
118
62
96
62
84
47
65
17
33
7
14
Untch, et al. JCO 2011
Subtype-specific
general adj
adjuvant
ant strategies
© AGO
e. V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2012.1D
www.ago-online.de
HR+/HER2- and „low risk“:
•endocrine therapy without chemotherapy
++
HR+/HER2- and „high risk“:
•Conventionally dosed AT-based chemotherapy
•Dose dense & escalated in case of high tumor burden
Followed by endocrine therapy
++
+
++
HER2+
C
Consider
id neoadjuvant
dj
t approach
h
Trastuzumab plus
• Sequential A/T-based regimen with concurrent T+H
• Anthracycline-free,
Anthracycline free carboplatin
carboplatin-cont.
cont regimen
• Dose dense & escalated in case of high tumor burden
+
++
++
+
+
TNBC
•Consider neoadjuvant approach
•Conventionally dosed AT-based chemotherapy
Dose dense & escalated
•Dose
•Carboplatin
+
++
+
+/-*
*only within clinical trials
T DM1
T-DM1
Seite 10
<22..01.11> | <BKK 2011> | <Prof. N. Harbeck>
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
11 22.07.2012
Chau et al, ASCO 2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
12 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
13 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Post-treatment Ki-67 and patient outcome
von Minckwitz et al, ASCO 2012
ADAPT: Dynamic Test System
Dowsett et al, 2007, Piccart 2009
22.07.2012
WSG GmbH
15
ADAPT – Studie
• HR+: Vermeidung von Übertherapie
• HER2+/TN: Neue Substanzen,
Substanzen Surrogatmarker für pCR
Wirksam‐
keit
Prognose
B
I
o
P
S
IE*
HR +
Therapie 3 Wo
HER2 +
TN
RS
Proliferation
Apoptose
22.07.2012
B
I
o
P
S
IE*
Niedrigrisiko oder
gutes Ansprechen
gutes Ansprechen
Endokrine Therapie allein
HR+
HER2+ Frühe Surrogatmarker für TN
RS
Proliferation
Apoptosis
WSG GmbH
Hochrisiko oder
Hochrisiko
oder
schlechtes Ansprechen CT ÆEndokrine Therapie pCR
Vielversprechende, zielgerichteteTherapien (TDM1, Pertuzumab, …)
16
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
17 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
ASCO 2012: was bleibt praxisrelevant beim
frühen Mammakarzinom ?
ƒ
Neoadjuvant:
ƒ
HER2 positiv: Höchste pCR Raten durch duale Blockade
ƒ
TDM1 keine
TDM1:
k i
kardialen
k di l
Si
Sicherheitsbedenken
h h it b d k
ƒ
Frühe Evaluation des Ansprechens wichtig für Patientin:
ƒ
ƒ
Neues:
ƒ
Erste Studie zum NGS beim Mammakarzinom
ƒ
ƒ
Ki-67 Abfall, aber auch Klinik, Bildgebung …
Pathways zur weiteren Analyse, wenig drug targets
…
ƒ …
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
18 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Prognostic impact of local surgical treatment of the primary tumor in metastatic breast cancer
I. Himsl°, N. Ditsch°, M. Lenhard°, J. Engel¹, M. Untch², I. Bauerfeind³, K. Friese°, N. Harbeck°, S. Kahlert°
#96160
°Dept. OB/GYN Grosshadern and ¹Institute for Biostatistics and Epidemiology, Ludwig Maximilians University Munich, ²Helios Klinikum Berlin-Buch, ³Klinikum Landshut, Germany
Introduction: MBC is an incurable disease and the treatment aims
are palliative. Still local therapy is associated with improved survival
in several studies. It is not known whether the difference in OS is the
result of a selection bias or caused by dissemination of tumor stem
cells in pat. without surgery.
Method: Mono-institutional retrospective review from 1990-2006 to
identify the impact of surgical therapy of the primary tumor.
Results: We identified 269 pts. with primary MBC, 63 of whom had
received no surgical local treatment. Mean follow up is 65 m for pts.,
observed mortality 87%. Location of metastases were bone only
(36%), visceral or soft tissue (one organ only, 19%), multiple organs
(40%) and including CNS metastases (5%). 50% had G3 tumors,
25% negative receptor status, 7% non-resectable local disease and
57% symptomatic metastases. In univariate analysis, pat. without
local treatment had a median OS of 14.4m, pts. with local therapy
28.1m (p<0.001). Pts. not receiving local treatment were significantly
more likely to have multiorgan or CNS involvement (p< 0.001),
symptoms
t
att diagnosis
di
i ((p=0.009),
0 009) non-resectable
t bl ttumor ((p<0.001)
<0 001)
and were more likely to die within the first 30d after diagnosis (p<
0.001). In multivariate analysis, local treatment had no significant
impact on OS. The only significant variables were: number of
involved organs, symptoms at diagnosis, receptor status, grading,
and size of the local tumor. The effect of local treatment on OS was
not homogenous across subgroups. Local treatment was a
significant factor in tumors with only one involved organ or
asymptomatic disease
disease. In more advanced disease groups
groups, local
treatment did not result in a significant OS benefit.
n
T1-3
158
w/o local tx.
with local tx.
with local therapy
with local therapy
w/o local therapy
with local therapy
w/o local therapy
Mean OS 17.3 vs. 38.8 months
p < 0.001
w/o local therapy
Mean OS 10.5 vs. 20.4 months
p = n.s.
RR
with local therapy
with local therapy
w/o local therapy
w/o local therapy
Mean OS 28.6 vs. 16.2 months
p = n.s.
Kaplan MeierEstimate: surgery vs no surgery & OS
Mean OS 4.0 vs. 5.5 months
p = n.s.
Number of met. organ systems and OS
92
21 (23%) 71 (77%)
T4 not res.
19
16 (84%)
95%-CI
p-value
T1-3
w/o local therapy
3 (16%)
p < 0.001
G1,2
135
42 (31%) 93 (69%)
G3
134
21 (16%) 113 (84%) p = 0.003
ER/PR pos.
202
51 (25%) 151 (75%)
ER/PR neg.
67
1 organ
148
20 (14%) 128 (86%)
2 organs
59
11 (17%) 48 (83%)
3 organs
38
14 (37%) 24 (63%)
>3 organs 24
bone only 98
sing. visc./soft
multiple
+ cns
no sympt.116
T4 resect.
vs. T1-3
1.3
1.0 – 1.7
p = 0.071
T4 nott res.
vs. T1-3
26
2.6
1 5 – 4.7
1.5
47
p = 0.001
0 001
G3
vs. G1-2
12 (18%) 55 (82%) p = n.s.
1.3
1.0 – 1.8
1.2 – 2.3
Mean OS 13.3 vs. 37.2 months
p < 0.001
p = 0.037
ER/PR neg.
vs. pos.
1.7
p = 0.001
2 organs inv.
vs. One only
1.6
1.2 – 2.3
p = 0.004
3 organs inv.
vs. One only
2.0
1.4 – 3.0
p = 0.001
>3 organs
vs. One only
3.0
6 (25%) 18 (75%) p < 0.001
12 (12%) 86 (88%)
51
8 (16%) 43 (84%)
108
37 (34%) 71 (66%)
12
6 (50%)
153
death w/i
30 days
13
All
296
45 (29%) 108 (71%)
5 (38%)
with local therapy
p = 0.01
p = 0.009
8 (62%) p = 0.003
63 (21%)
233 (79%)
Pts. demographics
T4 resectable
p = n.s.
T4 not res.
p = n.s.
G1,2
p < 0.001
G3
p = 0.002
ER/PR pos.
p < 0.001
ER/PR neg.
p = 0.022
1 organ
p < 0.001
2 organs
p = n.s.
3 organs
p = n.s.
>3 organs
p = n.s.
bone only
p = 0.01
sing. visceral/soft
p = 0.017
w/o local therapy
Mean OS 18.4 vs. 23.0 months
p = n.s.
6 (50%) p < 0.001
18 (16%) 98 (84%)
symptoms
w/o local therapy
Mean OS 14.4 vs. 18.3 months
p = n.s.
1.8 – 5.2
p = 0.001
Not significant: local treatment, age < 40 and
type of
o metastases
etastases
multivariate analysis OS
0.1
Symptomatic disease and OS
multiple
p = n.s.
+ cns
p = n.s.
no sympt.
p < 0.001
symptoms
p = n.s.
all
p < 0.001
0.2
0.4
no surgery better
1
10
2
4
surgery better
Subgroup analysis
(values above 1 if with therapy is superior)
with local therapy
with local therapy
w/o local therapy
Mean OS 13.4 vs. 27.9 months
p = 0.005
w/o local therapy
Mean OS 3.5 vs. 2.1 months
p = n.s.
Localisation of metastases and OS
with local therapy
T4 resectable
with local therapy
w/o local therapy
Mean OS 14.4 vs. 28.1 months
p < 0.001
p-value
26 (16%) 132 (84%)
with local therapy
Mean OS 21.9 vs. 41.6 months
p = 0.003
Conclusion:
Consistent with other studies, our cohort showed
significantly improved OS in univariate analysis if the
breast primary tumor had been removed in metastatic
disease. Yet, the decision for local treatment was biased
by the extent and presentation of metastatic disease. Pts.
with more advanced MBC seem not to benefit from
removal of the primary tumor.
However, we see significant influence in pts. with limited
and asymptomatic MBC. The potential dissemination of
tumor stem cells from the breast primary in metastatic but
locally untreated disease may influence prognosis in pts.
with limited disease only.
References:
Impact of breast surgery on survival in women presenting
with metastatic breast cancer. Pathy NB et al. Br J Surg.
(2011)
Removal of primary tumor improves survival in metastatic
breast cancer. Does timing of surgery influence
outcomes? Pérez-Fidalgo JA et al. Breast. (2011)
Local-regional radiotherapy and surgery is associated with
a significant survival advantage in metastatic breast
cancer patients
patients. Ly BH et al.
al Tumori.
Tumori (2010)
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
20 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
21 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
22 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
SUCCESS B STUDIE
ƒ Multizentrische Phase III-Studie
ƒ Vergleich: 3x FEC Æ 3x Doc vs.
3x FEC Æ 3x DG
ƒ Primäres Mammakarzinom; N+ oder
high risk N0; HER2- positiv
ƒ n=793
793
CTC‐Analyse und HER2 Phänotypisierung mittels CellSearch System
CTC-Detektion mittels CellSearch System:
HER2 - Phänotypisierung:
ƒ Blutabnahme vor Beginn der adjuvanten
ƒ Anti-CK-Fluorescein Isothiocyanate
Chemotherapie
(FITC)
ƒ Immunomagnetische Anreicherung durch
ƒ Klassifizierung der Färbung:
Antikörper gegen Epcam
ƒ Fluorescent anti-Cytokeratin Antikörper
(CK8,18,19–phycoerythrin)
ƒ Anti-CD45 Antikörper (CD45–
allophycocyan)
ƒ negativ ((-))
ƒ schwache (+)
ƒ mäßige (++)
ƒ starke (+++)
ƒ Cut-off:
1 >/=CTC,, >/=1 CTC Her2+++
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
23
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe – Campus Innenstadt
300
Ergebnisse
ƒ
ƒ
ƒ
638 Blutproben vor adjuvanter
Chemotherapie
CTC positiv 40
40,2%
2% (n=257)
(n 257)
Median 4,52; Range 1-1689
CTC pos,
Her2 pos
250
CTC pos,
Her2 neg
200
150
100
50
0
total
ƒ
ƒ
1
2
3
4
>/=5 CTC
HER2-Status auf CTCs (Prozent der CTC-positiven Patienten)
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Negativ:
Schwach:
Mäßig:
Stark:
12,5% (n=32)
8,9% (n=23)
21,4%
21 4% (n=55)
57,2% (n=147)
CTC pos,
Her2CTC pos,
Her2+
CTC pos,
Her2++
CTC pos,
Her2+++
CTC neg
g
Keine Korrelation mit
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Tumorgröße
Grading
HR-Status: ER
PR
y p
Lymphknotenbefall
(p=0,347)
(p=0,643)
(p
0,643)
(p=0,597)
(p=0,194)
(p
,
)
(p=0,808)
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
24
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe – Campus Innenstadt
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
ASCO 2012 | Prof. Harbeck
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
26 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
EVIDENZBASIERTE BRUSTKREBS-THERAPIE
Jährlich aktualisierte, evidenzbasierte
Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie
AGO (DKG, DGGG)
www.ago-online.de
www.karger.com/brc
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
27 22.07.2012
Brustzentrum
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe