New Methods towards the synthesis of beta

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New Methods towards the synthesis of beta-amino acids
Weiner, Barbara
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Publication date:
2009
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Citation for published version (APA):
Weiner, B. (2009). New Methods towards the synthesis of beta-amino acids [Groningen]: University of
Groningen
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Zusammenfassung
Zusammenfassung
Viele chemische Reaktionen werden durch Katalysatoren beschleunigt. Diese können
Übergangsmetalle in Verbindung mit organischen Molekülen (Liganden), kleine
organische Moleküle alleine (Organokatalysatoren) oder Enzyme (Biokatalysatoren)
sein. Das Fachgebiet der Katalyse war in den letzten fünfzig Jahren von großer
Bedeutung für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen und anderen biologisch
aktiven Substanzen. Grundbestandteile organischer Verbindungen sind die Elemente
Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff und Stickstoff. Kohlenstoff in chemischen
Verbindungen kann bis zu vier Bindungen mit Substituenten formen. Falls diese
Substituenten nicht identisch sind, besitzt das Kohlenstoffatom ein stereogenes Zentrum,
d. h. das gesamte Molekül ist chiral. Eine Verbindung wird als chiral bezeichnet, wenn
sie sich von ihrem Spiegelbild unterscheidet, wie z. B. die menschlichen Hände. Zwei
Spiegelbilder, die sich nicht aufeinander abbilden lassen, werden als Enantiomere
bezeichnet. Die Synthese von enantiomerenreinen Substanzen ist eine wichtige Aufgabe
für Chemiker und relevant für die Herstellung von Medikamenten, Geschmacksstoffen,
Parfüms and Agrochemikalien. Die asymmetrische Katalyse, in der chirale
Katalysatoren benutzt werden, hat viele Vorteile gegenüber der Verwendung von
Ausgangsstoffen aus dem ‚chiral Pool’. So werden im Vergleich zu den
Ausgangsmaterialien nur kleine Mengen des Katalysators benötigt, außerdem wird die
Reaktionsgeschwindigkeit beschleunigt und die stereogene Information durch den
Katalysator
induziert.
Der
Katalysator
beschleunigt
ebenfalls
die
Reaktionsgeschwindigkeit. Biokatalysatoren sind interessant für die chemische
Synthese: Sie sind ungiftige, grüne Katalysatoren, unbedenklich für die Umwelt; Wasser
wird normalerweise als Lösungsmittel gebraucht; zudem finden enzymkatalysierte
Reaktionen oft unter sehr milden Bedingungen statt. In einigen Fällen können die
Enzyme sogar wiederverwendet werden. Im Vergleich zu ÜbergangsmetallKatalysatoren sind Enzyme jedoch sehr spezifisch, d. h. nur wenige Substrate werden
akzeptiert. Ziel dieser Dokorarbeit war es, Enzym- und Übergangmetall-katalysierte
Reaktionen zu untersuchen, um neue und effiziente Methoden für die Synthese von Aminosäuren aus günstigen Ausgangmaterialien zu entwickeln.
NH2
Enzym
A
CO2H
R1
ÜbergangsmetallLigand-Komplex*
B
R2
Schema 1. Synthese von -Aminosäuren.
201
Zusammenfassung
-Aminosäuren sind wichtige Bestandteile von Peptiden, Peptidmimetika und anderen
Naturstoffen und daher essenzielle Bausteine für die Synthese von Medikamenten.
Einige -Aminosäuren zeigen eine eigene biologische Aktivität und eine interessante
pharmakologische Wirkung.
In Kapitel 1 der Dissertation werden katalytisch asymmetrische Methoden beschrieben,
die seit 2002 für die Synthese von -Aminosäuren eingesetzt wurden. Kapitel 2
beschreibt den Einsatz des Enzyms Aspartat Ammoniak Lyase (AspB) des Organismus
Bacillus sp. YM55-1. Dieses Enzym wird zur Herstellung von N-substituierten
Asparaginsäurederivaten durch die Michael-Addition von Hydroxylamin, Hydrazin,
Methoxylamin und Methylamin an Fumarsäure genutzt (Schema 2). Die Produkte dieser
Reaktion werden mit ausgezeichneter Enantioselektivität (>97%) erhalten. Der breite
Anwendungsbereich verschiedener Nukleophile und die hohe katalytische Aktivität
zeigen, dass AspB ein vielversprechendes Enzym für die enantioselektive Synthese von
N-substituierten Asparaginsäurederivaten ist, die als Bausteine in der Peptid- und
Pharmazeutikasynthese Anwendung finden.
HO2C
CO2H
Nu
[Aspartat Ammonia Lyase]
Nu
CO2H
HO2C
97-99% ee
Nu = NH3, H2NOH, H2NNH2, MeNH2, MeONH2
Schema 2. AspB-katalysierte Synthese von N-substituierten Asparaginsäurederivaten.
Kapitel 3 behandelt Versuche zur Nutzung des Enzyms Phenylalanin Amino Mutase
(PAM) vom Baum Taxus chinensis. Dieses Enzym wird als Katalysator für die
stereoselektive Isomerisation von -Aminosäuren zu -Aminosäuren beschrieben. Dabei
zeigten mechanistische Untersuchungen, dass die Zimtsäure eine Zwischenstufe dieser
Isomerisierung ist. In diesem Kapitel wird die Addition von Ammoniak an
Zimtsäurederivate untersucht, welche zu - und -Aminosäuren führt (Schema 3).
Untersuchungen im Hinblick auf die Affinität (Km) des Enzyms für seine Substrate
zeigen, dass eine kleine hydrophobische Tasche um die ortho-Position des Substrates
herum vorhanden sein könnte, und dass eine größere Tasche um die para-Position herum
existieren könnte, die Substrate mit langen aliphatischen und unverzweigten Ketten
toleriert. Substrate mit ortho-Substituenten führen sehr selektiv zu -Aminosäuren, da
eine sterische Hinderung die Bildung von -Aminosäuren verhindert. Diese werden im
Überschuss (>90%) aus Zimtsäuren mit Donorsubstituenten in der para-Position und in
geringeren Maßen in der meta-Position gebildet. Wenn Substrate mit
Akzeptorsubstituenten verwendet werden, bilden sich bevorzugt -Aminosäuren.
202
Zusammenfassung
CO2H
H NH3
CO2
[PAM]
H H
CO2
+
NH3
R
R
NH3
R
E-Aminosäure
D-Aminosäure
Schema 3. Synthese von - und -Aminosäuren katalysiert durch PAM.
In Kapitel 4 werden Aldehyd-selektive Wacker-Oxidationen von Phthalimid geschützten
allylischen Aminen beschrieben. Die Wacker Oxidation ist ein wichtiger industrieller
und synthetischer Vorgang, um Olefine selektiv zu Methylketonen umzusetzen. Bis
heute bleibt die Palladium-katalysierte anti-Markownikow Wacker Oxidation ein großes
ungelöstes Problem. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Phtalimid geschützte allylische
Amine selektiv zu Aldehyden oxidiert werden können. In dieser Wacker Oxidation
wurden PdCl2 und CuCl oder Pd(MeCN)2Cl(NO2) und CuCl2 als Katalysatorsysteme
studiert. Die -Aminoaldehyde haben eine ausgezeichnete Ausbeute (bis zu 94%),
zusätzlich weist die neue Oxidationsmethode eine hohe Substratbandbreite auf. Die
hergestellten Aldehyde können in zwei Stufen zu -Aminosäuren umgesetzt werden.
cat. PdII
O
N
R
O
NH2
2 Stufen
CuI oder CuII
O
O2
O
O
N
R
R
74-95%
N
1
O
:
CO2H
O
R
CHO
E-Aminosäure
>99
Schema 4. Aldehyd-selektive Wacker Oxidation für die Synthese von -Aminosäuren.
Das Ziel des Projektes, wie in Kapitel 5 beschrieben, war es, einen Curtius-Abbau an
Thioestern durchzuführen, ohne diese vorher zur Carbonsäure zu hydrolisieren. Auf
diese Weise sollten Amine aus den Thioestern hergestellt werden. Es ist jedoch nicht
gelungen, eine gelungene Methode für diese Umsetzung zu entwickeln.
Curtius Abbau
O
R
SEt
R
NH2
Schema 5. Curtius Abbau von Thioestern.
In Kapitel 6 wird die Kupfer-katalysierte asymmetrische Addition von Grignard- und
Dialkylzink-Reagenzien an Diester, Oxathiole und Acetal-Ester dargestellt. Die Produkte
dieser Reaktionen sind wesentliche Bausteine von Naturstoffen und Pharmazeutika. Als
chiraler Ligand wird hierfür Josiphos benutzt. Hohe Enantioselektivitäten werden durch
die Addition verschiedener Grignard-Reagenzien erzielt. Die Addition von weniger
reaktivem Methylmagnesiumbromid an Oxathiole erfolgt mit hoher Enantioselektivität
(95%). Für andere reaktivere Grignard-Reagenzien wird der Acetal-Ester als Substrat
verwendet, um hohe Enantioselektivitäten (65-96%) zu erreichen. Die
203
Zusammenfassung
Carbonsäurederivate der Produkte werden nach einem Curtius Abbau zu Aminosäurederivaten umgesetzt.
O
1
R
R2MgBr,
XEt
CuBr SMe2, L,
MtBE, 75°C
R2
R1
O
XEt
Fe
PCy2
PPh2
L=Josiphos
R1=CO2Et, R2=Me, X=S: 65%, 95% ee
R1=C(OMe)2, R2=Et, Bu, Hex, EtPh, iPent, X=O: 55-90%, 64-96% ee
Schema 6. Konjugierte Addition von Grignard-Reagenzien an ,-ungesättigte Carbonylverbindungen.
Diese Arbeit behandelt die Entwicklung neuer katalytischer Methoden für die
Herstellung von -Aminosäuren, sowohl durch Biokatalyse als auch durch
Übergangsmetallkatalyse. Diese Methoden werden für den stereoselektiven Aufbau von
C-N und C-C Bindungen verwendet und für die regioselektive Synthese von C-O
Bindungen an chirale und non-chirale Substrate.
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