Prognostische Relevanz des Kavathrombus beim Nierenzellkarzinom
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Urologe [A] 1998 ´ 37:299±305 Springer-Verlag 1998 Originalien M.A. Kuczyk1 · G. Köhn1 · K. Höfner1 · S. Machtens1 · C. Bokemeyer2 · C.G. Stief1 · M.C. Truss1 H.-J. Schäfers3 · J.T. Hartmann2 · U. Jonas1 1 Klinik für Urologie, Medizinische Hochschule Hannover 2 Klinik für Hämatologie/Onkologie, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen 3 Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäûchirurgie, Medizinische Hochschule Hannover Prognostische Relevanz des Kavathrombus beim Nierenzellkarzinom Zusammenfassung Die Propagation eines Tumorthrombus in die V. cava inferior bzw. das rechte Atrium in Assoziation mit einem Nierenzellkarzinom wird bei 4±10 % der betroffenen Patienten beobachtet. Die Frage nach einer von anderen Tumorcharakteristika unabhängigen prognostischen Bedeutung des Kavathrombus für das Langzeitüberleben der Patienten wird trotz einer Reihe früherer Untersuchungen noch immer kontrovers diskutiert. Es wurde daher in der vorliegenden Untersuchung der klinische Verlauf von 53 Patienten mit Nierenzellkarzinom und Kavathrombus mit dem einer Kontrollgruppe, bestehend aus 47 Patienten mit Nierenzellkarzinom und ohne den Nachweis eines Kavathrombus, korreliert (Nachbeobachtungszeit: 1±154 Monate). Bei einem durchschnittlichen Langzeitüberleben von 32 bzw. 35 Monaten für Patienten mit Nierenzellkarzinom mit und ohne Nachweis eines Kavathrombus konnte uni- und multivariat weder für die Propagation eines Tumorthrombus in die V. cava inferior (p = 0,391) noch für die kraniale Thrombusausdehnung (p = 0,158) ± auch im Falle einer rechtsatrialen Propagation ± ein prognostischer Wert ermittelt werden. Schlüsselwörter Nierenzellkarzinom · Kavathrombus · Prognosefaktoren · Mehrparameteranalyse F ür die Adenokarzinome der Niere (RCC) werden in Europa pro Jahr etwa 27 000 Neuerkrankungen beobachtet. Jährlich versterben 14 000 Patienten an einem Nierenzellkarzinom, wobei 40 % der Patienten bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose regionale Lymphknoten- oder Fernmetastasen aufweisen. Bei etwa 5 % aller Nierenzellkarzinome wird die transluminale Propagation eines Tumorthrombus in die V. cava inferior beobachtet [1]. Während der Gefäûeinbruch eines malignen Tumors in der Regel auf eine ungünstige klinische Prognose des Patienten hinweist, beschrieben erstmalig Skinner et al. [1] eine 5- bzw. 10-Jahres-Überlebensrate von 55 % bzw. 43 % nach kompletter Resektion eines mit einem Nierenzellkarzinom assoziierten Kavathrombus (RCC). Im Vergleich mit diesen erstaunlich guten Ergebnissen konnte die 5-Jahres-Überlebensrate in einer Untersuchung von Golimbu et al. [2] an insgesamt 326 Patienten mit RCC bei einem Langzeitüberleben von 88 % für die niedrigen Stadien des Hypernephroms eng mit dem Nachweis einer Infiltration des perirenalen Fettgewebes (67 %), der Diagnose regionaler Lymphknoten(17 %) oder Fernmetastasen (2,3 %) im Sinne zusätzlicher Tumorcharakteristika von prognostischem Wert korreliert werden. In späteren Untersuchungen wurde jedoch neben diesen von Golimbu et al. [2] beschriebenen, ¹klassischenª Prognosefaktoren auch der Diagnose eines Kavathrombus bzw. der kranialen Thrombusausdehnung ein prognostischer Wert für das Langzeitüberleben der Patienten zugeschrieben [3±6]. Ins- besondere die rechtsatriale Propagation des Tumorthrombus wurde als ungünstiger prognostischer Faktor diskutiert [3±5]. Die Vergleichbarkeit früherer Untersuchungen zur Wertigkeit des Kavathrombus als Prognosefaktor für Patienten mit Nierenzellkarzinom wird durch die Verwendung unterschiedlicher Stagingsysteme (Robson-Klassifikation, TNM-System) erschwert. In der Mehrzahl früherer Arbeiten fehlt zudem eine statistische Korrelation mit etablierten Prognosefaktoren, wie beispielsweise dem Lymphknotenstatus oder dem Nachweis von Fernmetastasen, aber auch mit der klinischen Prognose hinsichtlich dieser Tumorcharakteristika vergleichbarer Patienten mit Nierenzellkarzinom und ohne Nachweis eines Kavathrombus, um so die Bedeutung eines intrakavalen Tumorzapfens im Sinne eines unabhängigen prognostischen Parameters beurteilen zu können. Methodik Patienten Um eine ausreichend lange Nachbeobachtungszeit für die Beurteilung prognostischer Parameter für Patienten mit Nierenzellkarzinom zu gewährleisten, wurden 53 zwischen 1977 und 1993 in unserer Klinik behandelte Patienten mit Nierenzellkarzinom und Kava- Priv.-Doz. Dr. M. Kuczyk Klinik für Urologie, Medizinische Hochschule Hannover, Konstanty-Gutschow-Straûe 8, D-30 625 Hannover Der Urologe [A] 3´98 299 Urologe [A] 1998 ´ 37:299±305 Springer-Verlag 1998 M.A. Kuczyk · G. Köhn · K. Höfner · S. Machtens · C. Bokemeyer · C. G. Stief · M. C. Truss · H.-J. Schäfers · J. T. Hartmann · U. Jonas Prognostic value of intracaval neoplastic extension for patients with renal cell cancer Summary The independent prognostic value of neoplastic extension of renal cell cancer (RCC) into the vena cava inferior has been the subject of several investigations reported to date. However, the use of vena cava thrombosis as an independent prognosticator of a patient©s long-term survival is still debated. We have therefore correlated the clinical course of 53 patients with RCC and vena cava thrombosis with a control group consisting of 47 patients with renal cell tumors without vena cava thrombosis (follow-up: 1±154 months). The median long-term survival of patients with and without vena cava thrombosis was 32 and 35 months, respectively. Neither the propagation of the tumor into the vena cava (P = 0.391) nor the cranial extension of the thrombosis (P = 0.158) ± even in case of propagation into the right atrium ± could be identified as parameters of any prognostic value during univariate or multivariate statistical analysis. Key words Renal cell cancer · Vena cava inferior · Neoplastic extension · Thrombosis · Prognostic factors · Multiparameter analysis 300 Der Urologe [A] 3´98 Originalien thrombus in die vorliegende Untersuchung aufgenommen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit für diese Patientengruppe betrug somit 32 Monate, mindestens jedoch, abgesehen von perioperativ verstorbenen Patienten, 24 Monate. Die Einteilung der kranialen Thrombusausdehnung erfolgte entsprechend der Stähler-Klassifikation: Stadium I, kleiner Tumorzapfen bis maximal 5 cm; Stadium II, Tumorzapfen > 5 cm (distal der Lebervenemündung); Stadium III, Tumorzapfen über die Lebervenenmündung nach kranial propagierend; Stadium IV, Propagation des Thrombus in das rechte Atrium. Zur Bestimmung weiterer Tumorcharakteristika von möglicher prognostischer Bedeutung erfolgte die Evaluierung der Krankenakten und pathologischen bzw. histopathologischen Befunde entsprechend folgenden Kriterien: Alter und Geschlecht der Patienten, Seitenlokalisation des Nierenzellkarzinoms, histologischer Differenzierungsgrad, zellulärer Differenzierungstyp (klarzellig, granulär, spindelzellig, gemischt), Tumorgröûe (0±25 mm, 26±50 mm, 51±75 mm, 76±100 mm, 101±125 mm, 126±150 mm und > 150 mm im maximalen Durchmesser), Infiltration des Nierenbeckens, Infiltration des Gefäûstiels von auûen, Infiltration der Nierenkapsel und/oder des perirenalen Fettgewebes sowie Nachweis regionaler Lymphknotenbzw. Fernmetastasen. Das T-Stadium fand aufgrund der verschiedenen in der Literatur verwendeten Stagingsysteme und der in der Vergangenheit für das Nierenzellkarzinom erfolgten Modifikation des TNM-Systems keinen Eingang in die statistische Auswertung. In die für die statistische Analyse erforderliche Kontrollgruppe wurden 47 von 283 zwischen 1988 und 1992 in unserer Klinik wegen der Diagnose eines Nierenzellkarzinoms operierte Patienten aufgenommen, die im Hinblick auf Alters- und Geschlechtsverteilung und alle weiteren als Prognosefaktor für das Langzeitüberleben zu diskutierenden Tumorcharakteristika (Tumorgröûe, Nachweis von Fern- bzw. Lymphknotenmetastasen, histologischer Differenzierungsgrad, Wachstumsmuster, zellulärer Differenzierungstyp, Infiltration von Nierenbecken bzw. Nierenkapsel, kapselüberschreitendes Wachstum, Infiltration von Fettkapsel und Nierengefäûstiel) eine mit der Kavathrombusgruppe möglichst weitgehende Übereinstimmung aufweisen sollten und deren klinische Prognose zum Zeitpunkt des Einschlusses in die vorliegende Untersuchung selbstverständlich nicht bekannt war. Lediglich hinsichtlich des Nachweises einer Nierenbeckeninfiltration (p = 0,017) sowie in bezug auf die Tumorgröûe (p = 0,001) war eine solche Übereinstimmung nicht zu erzielen, da die Patienten mit Nierenzellkarzinom und Kavathrombus einen tendenziell gröûeren maximalen Tumordurchmesser sowie eine ausgeprägtere Neigung zur Infiltration des Nierenbeckenhohlsystems aufwiesen. Patienten mit Kavathrombus Das mittlere Alter der 53 Patienten mit Kavathrombus (41 Männer und 12 Frauen) betrug bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten nach Nephrektomie (1±154 Monate) 60 Jahre (35±79 Jahre). In 45 Fällen fand sich das Nierenzellkarzinom im Bereich der rechten Niere (85 %), in 8 Fällen (15 %) in der linken Niere lokalisiert. Die Einteilung der Thrombusausdehnung entsprechend der StählerKlassifikation fand sich wie folgt: Stadium I, 38 Patienten; Stadium II, 8 Patienten; Stadium III, 1 Patient; Stadium IV, 6 Patienten. Die maximalen Tumordurchmesser fanden sich wie folgt: 0±25 mm, kein Patient; 25±50 mm, 5 Patienten (9 %); 50±75 mm: 14 Patienten (26 %); 75±100 mm, 13 Patienten (25 %); 100±125 mm, 11 Patienten (21 %); 125±150 mm, 8 Patienten (15 %); 150±175 mm, 2 Patienten (4 %). Bei 20 von 53 Patienten (36 %) wurden im Rahmen des routinemäûig durchgeführten präoperativen Tumorstagings Fernmetastasen diagnostiziert, davon in 5 Fällen mit mehr als einem Manifestationsort (Lebermetastasen: 4 Patienten, Lungenmetastasen: 12 Patienten, Knochenmetastasen: 6 Patienten, weitere Lokalisationen: 6 Patienten). In insgesamt 10 Fällen (19 %) fand sich intraoperativ eine Metastasierung in regionale Lymphknoten, bei 8 Patienten davon in Kombination mit einer Fernmetastasierung. Ein Tumoreinbruch in das Nierenbecken wurde in 27 von 53 Fällen (51 %) und eine Infiltration der Nierenkapsel in 4 Fällen (8 %) diagnostiziert. Bei 27 Patienten (51 %) fand sich ein die Nierenkapsel überschreitendes Tumorwachstum und in 20 Fällen (38 %) eine ausgedehntere Infiltration des perirenalen Fettgewebes. Eine Infiltration des Tumors in den Bereich des Nierenhilus mit extrinsischer Gefäûarrosion wurde in 4 Fällen (8 %) beschrieben. Im Hinblick auf den histologischen Differenzierungsgrad wurden 44 Tumoren (83 %) als mäûiggradig (G2) und lediglich ein Tumor (2 %) als gut differenziert (G1) beurteilt. Die restlichen 8 Tumoren (15 %) waren histologisch entdifferenzierte Nierenzellkarzinome (G3). 44 (83 %) Nierenzellkarzinome wurden als klarzellig und 2 Karzinome (4 %) als granulär eingestuft. Den restlichen 7 Tumoren (13 %) wurde eine gemischte zelluläre Differenzierung zugeordnet. In 5 von 20 Fällen (25 %) von Patienten mit Fernmetastasen gelang im Rahmen der Nephroadrenalektomie mit Thrombusresektion und Dissektion der regionalen Lymphknoten die komplette Extirpation von Fernmetastasen, so daû diese Patienten als tumorfrei (NED) eingestuft wurden. Zwei Patienten wurden zweizeitig mittels Lobektomie zur Resektion pulmonaler Metastasen behandelt. Die Thrombektomie aus der VCI erfolgte in 47 Fällen (89 %) durch segmentales Ausklemmen der V. cava. Die operative Therapie der 6 Patienten mit Propagation des Thrombus in den rechten Vorhof erfolgte unter Einsatz der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) [7]. Bei allen 53 Patienten gelang die komplette Exstirpation des Kavathrombus, in 3 Fällen aufgrund einer Infiltration der Venenwand mittels Kavawandresektion und Aufnähen eines Goretexpatches. Bei einem weiteren Patienten wurde aufgrund des gut ausgebildeten Kollateralkreislaufes nach Segmentresektion der V. cava auf eine Wiederherstellung der Gefäûkontinuität verzichtet. Patienten ohne Kavathrombus In die für die univariate und multivariate statistische Auswertung erforderliche Kontrollgruppe wurden 47 von 283 zwischen 1988 und 1992 in unserer Klinik wegen der Diagnose eines Nierenzellkarzinoms operierte Patienten mit zu diesem Zeitpunkt nicht bekanntem kli- nischen Verlauf aufgenommen. Im Vergleich der Patienten mit und ohne Kavathrombus sollte, abgesehen vom Nachweis eines Tumorthrombus, im Hinblick auf die Altersund Geschlechtsverteilung, eine adjuvant applizierte Immun- bzw. Immunchemotherapie, die Anzahl der nach Resektion von Fernmetastasen als tumorfrei eingestuften Patienten (NED) und alle weiteren als eventuelle Prognosefaktoren für das Langzeitüberleben zu diskutierenden Tumorcharakteristika (s. Charakterisierung der Patienten mit Nachweis eines Kavathrombus) eine weitgehende Übereinstimmung erzielt werden. Diese Voraussetzung erfüllten 47 der 283 evaluierten Patienten. Lediglich hinsichtlich des Nachweises einer Nierenbeckeninfiltration sowie in bezug auf die Tumorgröûe war eine solche Übereinstimmung im Falle einer Vergleichbarkeit aller übrigen Patientenbzw. Tumorcharakteristika nicht zu erzielen, da Patienten mit Nierenzellkarzinom und Kavathrombus einen tendentiell gröûeren maximalen Tumordurchmesser sowie eine ausgeprägtere Neigung zur Infiltration des Nierenbeckenhohlsystems aufwiesen. Wären beide Patientengruppen auch im Hinblick auf diese Variablen aneinander angeglichen worden, hätte sich eine wiederum zu groûe Differenz bezüglich der übrigen in die Analyse eingegangenen Parameter von potentieller prognostischer Bedeutung ergeben. Das mittlere Alter der Patienten ohne Kavathrombus (37 Männer und 10 Frauen) betrug bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten (1±98 Monate) nach Nephrektomie 57 Jahre (32±76 Jahre). Das Nierenzellkarzinom fand sich in 23 Fällen (49 %) auf der rechten und in 27 Fällen (51 %) auf der linken Seite lokalisiert. Die maximalen Tumordurchmesser fanden sich wie folgt: 0±25 mm, 1 Patient (2 %); 25±50 mm, 16 Patienten (34 %); 50±75 mm: 19 Patienten (40 %); 75±100 mm, 5 Patienten (11 %); 100±125 mm, 4 Patienten (9 %); 125±150 mm, 1 Patient (2 %); 150±175 mm, 1 Patient (2 %). Zum Zeitpunkt der Tumornephrektomie wiesen 15 von 47 Patienten (32 %) Fernmetastasen auf (Lebermetastasen, 4 Patienten; Lungenmetastasen, 11 Patienten; Knochenmetastasen, 7 Patienten; weitere Manifestationsorte, 9 Patienten). Eine disseminierte Fernmetastasierung wurde in 10 Fällen beobachtet. Eine Metastasierung in die regionalen Lymphknoten fand sich bei 12 von 47 Patienten (26 %), in 8 Fällen (17 %) mit gleichzeitiger Fernmetastasierung. In 4 von 15 Fällen (27 %) gelang im Rahmen der Nephroadrenalektomie die gleichzeitige, komplette Resektion der Fernmetastasen, so daû diese Patienten postoperativ als tumorfrei (NED) beurteilt wurden. Ein Tumoreinbruch in das Nierenbecken wurde in 13 von 47 Fällen (28 %) und eine Infiltration der Nierenkapsel in 2 Fällen (4 %) diagnostiziert. Bei 19 Patienten (40 %) fand sich ein die Nierenkapsel überschreitendes Tumorwachstum und in 15 Fällen (32 %) eine ausgedehntere Infiltration des perirenalen Fettgewebes. Eine Infiltration des Tumors in den Bereich des Nierenhilus mit extrinsischer Gefäûarrosion wurde im Rahmen der histopathologischen Begutachtung in 3 Fällen (6 %) beschrieben. Im Hinblick auf den histologischen Differenzierungsgrad wurden 39 Tumoren (83 %) als mäûiggradig (G2) und lediglich 3 Tumoren (6 %) als gut differenziert (G1) beurteilt. Die restlichen 5 Tumoren (11 %) waren histologisch entdifferenzierte Nierenzellkarzinome (G3). 42 Nierenzellkarzinome (89 %) wurden als klarzellig und weitere 4 (9 %) als granulär eingestuft, während einem Tumor eine spindelzellige Differenzierung zugeordnet wurde. Operative Strategie Vornehmliches Ziel der operativen Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom und Propagation eines Tumorthrombus in die V. cava inferior ist die komplette Exstirpation des Thrombus. Ist der Kavathrombus auf den Gefäûabschnitt unterhalb der Lebervenenmündung begrenzt, erfolgt die Desobliteration der Vene nach einfachem Ausklemmen, dem sog. ¹clampingª. Im Falle eines perihepatisch, aber infradiaphragmal lokalisierten Tumorthrombus werden der Leberhilus nach Lebermobilisation und die V. cava vor Thrombusdissektion infradiaphragmal ausgeklemmt. Bei suprahepatischer Ausdehnung des Thrombus mit Infiltration der Venenwand, der hepatischen Venen oder des rechten Atriums erfolgt Der Urologe [A] 3´98 301 Originalien die operative Sanierung in Hypothermie mit kardiopulmonalem Bypass und zirkulatorischem Arrest, wobei diese Strategie nach unserer eigenen Erfahrung und nach der anderer Autoren keinen signifikanten Anstieg von perioperativer Morbidität oder Mortalität zur Folge hat [7]. Bei sonographisch oder im abdominellen CT geäuûertem Verdacht auf Vorliegen eines Kavathrombus erfolgte die weitere diagnostische Abklärung bis vor kurzem mittels Kavographie. Bei kleinem, infrahepatischem Thrombus verzichten wir heute auf eine weitere präoperative Diagnostik. Alternativ zur Kavographie und in zunehmendem Umfang kommt heute als für den Patienten weniger belastendes Untersuchungsverfahren die Kernspintomographie zur Anwendung, die eine ähnlich gute Abgrenzung des Kavathrombus bei gleichzeitigem Nachweis eventueller Stenosen im Bereich der kontralateralen Arteria renalis mit der dann gegebenen Möglichkeit der einzeitigen operativen Revision erlaubt. Statistische Auswertung Die univariate Analyse mittels LogRank-Test wurde eingesetzt, um zunächst die statistische Signifikanz jeder einzelnen Variable (Alter und Geschlecht der Patienten, Seitenverteilung der Nierenzellkarzinome, histologischer Differenzierungsgrad, zelluläre Differenzierung, Tumorgröûe, Nachweis einer Tumorinfiltration des Nierenbeckens, des Gefäûstiels, der Nierenkapsel oder des perirenalen Fettgewebes, Nachweis regionaler Lymphknoten- bzw. Fernmetastasen, Vorliegen eines Kavathrombus und Thrombusausdehnung) für den Tumorprogreû zu berechnen. Mittels T-Test bzw. U-Test wurde die Vergleichbarkeit der Patientenkollektive mit und ohne Nachweis einer Propagation des Nierenzellkarzinoms in die V. cava im Hinblick auf jede einzelne untersuchte Variable evaluiert. Die Überlebenszeit wurde definiert als Zeitraum zwischen operativem Ersteingriff und dem durch Tumorprogression bedingten Tod des Patienten bzw. dem Ende der Nachbeobachtungszeit und mit der Methode nach KaplanMeier berechnet. Im Anschluû an die univariate Analyse wurde mittels CoxRegressionsanalyse multivariat unter- 302 Der Urologe [A] 3´98 sucht, ob eine der untersuchten Variablen als von den anderen unabhängiger Prognosefaktor für das Langzeitüberleben identifiziert werden kann. Ergebnisse Bei einem Follow-up von 1±154 Monaten für das gesamte Patienkollektiv betrug die mittlere Überlebenszeit für 53 Patienten mit Propagation eines Tumorthrombus in die V. cava 32 Monate (1±154 Monate) gegenüber 35 Monaten für Patienten ohne Kavathrombus (1±98 Monate). Unter Ausschluû der Patienten, die intra- oder postoperativen Komplikationen erlagen (7 Patienten mit und 2 Patienten ohne Kavathrombus), verstarben insgesamt 21 von 53 (40 %) bzw. 19 von 47 Patienten (44 %) mit und ohne Kavathrombus während der Nachbeobachtungszeit. Aufgrund von Komplikationen im Gefolge des operativen Eingriffs verstarben insgesamt 7 von 53 Patienten (13 %) ( < 4 Wochen postoperativ: 6 Patienten, > 4 Wochen: 1 Patient) (Lungenembolie: 3 Patienten, akutes Rechtsherzversagen: 2 Patienten, foudroyante Sepsis: 1 Patient, Leberversagen nach Hemihepatektomie: 1 Patient) mit und 2 von 47 Patienten (4 %) ohne Kavathrombus (Multiorganversagen bzw. respiratorische Insuffizienz jeweils 1 Patient). Demgegenüber verstarben 21 von 28 Patienten bzw. 19 von 21 Patienten mit und ohne Kavathrombus an einer Progression des Tumorleidens. Von diesen 21 bzw. 19 Patienten mit und ohne Nachweis eines Kavathrombus wiesen 13 bzw. 15 Patienten bereits zum Zeitpunkt des operativen Eingriffs Fernmetastasen auf. Die Diagnose regionaler Lymphknotenmetastasen bzw. der Nachweis einer zum Zeitpunkt der Operation bereits erfolgten Fernmetastasierung erwies sich als statistisch signifikante und von den anderen untersuchten Tumorcharakteristika unabhängige prognostische Variable für das Langzeitüberleben des Gesamtkollektivs der insgesamt 100 untersuchten Patienten mit bzw. ohne Nachweis eines Kavathrombus (p < 0,001 bzw. p = 0,0009). Für Patienten mit Kavathrombus, die zum Zeitpunkt des primären operativen Eingriffs keine regionalen Lymphknoten- oder Fernmetastasen aufwiesen, wurde unter Ausschluû der an peri- oder postoperativen Komplikationen verstorbenen Patienten eine mittlere Überlebenszeit von 42 Monaten (4±147 Monate) ermittelt. Unter Einschluû aller Patienten mit und ohne Nachweis eines Kavathrombus fand sich das durchschnittliche Langzeitüberleben bei Nachweis regionaler Lymphknoten- oder Fernmetastasen auf 11 bzw. 19 Monate verkürzt (Langzeitüberleben bei nachgewiesener Fernmetastasierung unter Ausschluû eines Patienten mit Kavathrombus und einem tumorfreien Überleben von > 154 Monaten: 11 Monate). Unter Ausschluû der an unmittelbar perioder postoperativen Komplikationen verstorbenen Patienten war das durchschnittliche Langzeitüberleben im Falle einer regionalen Lymphknoten- oder Fernmetastasierung für das Gesamtkollektiv auf 14 bzw. 13 Monate verkürzt. Dieser Unterschied erwies sich als statistisch signifikant. Statistische Auswertung Für Patienten mit und ohne Kavathrombus zeigte sich im Hinblick auf die Länge der Nachbeobachtungszeit (p = 0,701), das Alter (p = 0,515), den histologischen Differenzierungsgrad (G) (p = 0,384), das Vorliegen von Lymphknoten- (p = 0,407) oder Fernmetastasen (p = 0,639), eine Infiltration des perirenalen Fettgewebes (p = 0,547), eine Infiltration des Nierenhilus (p = 0,822), oder der Nierenkapsel (p = 0,238) kein signifikanter Unterschied im Vergleich beider Patientengruppen (T-Test). Lediglich für den Nachweis einer Nierenbeckeninfiltration (p = 0,017) fand sich, ebenso wie für die maximalen Durchmesser der Nierenzellkarzinome (p = 0,001), ein signifkanter Unterschied mit einem gröûeren maximalen Tumordurchmesser für Patienten mit Kavathrombus und einer sich hierdurch vermutlich erklärenden gröûeren Anzahl das Nierenbecken infiltrierender Tumoren. In der Univarianzanalyse mittels Log-Rank-Test erwies sich das Langzeitüberleben unter Einschluû aller Patienten mit bzw. ohne Kavathrombus als unabhängig von Alter (p = 0,837), Geschlecht (p = 0,144), Differenzierungsgrad (p = 0,967), Tumorgröûe (p = 0,414), zellulärer Differenzierung (hellzellig: p = 0,513, granulär: Abb. 1 ~ Langzeitüberleben für Patienten mit Nierenzellkarzinom mit bzw. ohne Nachweis eines Kavathrombus p = 0,681), Infiltration des Nierenhilus (p = 0,139), Infiltration der Nierenkapsel (p = 0,153), Infiltration des perirenalen Fettgewebes (p = 0,201), Vorliegen eines Kavathrombus (p = 0,391) und letztlich der kranialen Thrombusausdehnung (p = 0,158) (Staehler I: p = 0,106, Staehler II: p = 0,266, Staehler IV: p = 0,261). Demgegenüber bestand eine signifikante Korrelation zum Vorliegen von Lymphknoten- (p < 0,001) oder Fernmetastasen (p = 0,0009) bzw. dem Nachweis einer Nierenbeckeninfiltration (p = 0,0055). Im Rahmen der Multivarianzanalyse erwies sich lediglich der Nachweis regionaler Lymphknoten- (p = 0,0137) bzw. Fernmetastasen (p = 0,0367) als unabhängiger Prognosefaktor für das Langzeitüberleben der Patienten. Diskussion Für den Zeitraum vor 1950 wurde in der Literatur für das operativ mittels radikaler Nephrektomie therapierte Hypernephrom eine durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 30 % berichtet. Bis heute konnte die mittlere 5Jahres-Überlebensrate für Patienten mit einem Tumorstadien T1±T3 trotz der Weiterentwicklung operativer Techniken und begleitender, verbesserter intensivmedizinischer Maûnahmen auf lediglich 50 % verbessert werden. Eine Erklärung könnte darin bestehen, daû bis heute suffiziente adjuvante Therapieregime zur Behandlung lokal fortgeschrittener bzw. metastasierter Tumoren kaum zur Verfügung stehen. Die Propagation eines Tumorthrombus in die V. cava in Assoziation mit einem Nierenzellkarzinom wird in 4±10 % der Fälle beobachtet. Bei 10±25 % dieser Patienten findet sich die kraniale Thrombusgrenze oberhalb der Lebervenenmündung, supradiaphragmal oder innerhalb des rechten Atriums. Weisen Gefäûbeteiligung bzw. Gefäûeinbruch in der Regel auf eine ungünstige klinische Prognose des Tumorpatienten hin, wird die prognostische Bedeutung des sich bei Nierenzellkarzinomen über die V. renalis in die V. cava ausdehnenden Tumorthrombus trotz einer Reihe früherer Untersuchungen immer noch kontrovers diskutiert. Skinner et al. [1] waren die ersten, die für 11 Patienten mit Nierenzellkarzinom und Tumorpropagation in die V. cava inferior bei einer 5-Jahres-Überlebensrate von 55 % (10-Jahres-Überlebensrate: 43 %) auf eine durchaus gute klinische Prognose für Patienten ohne regionale Lymphknoten- oder Fernmetastasen nach radikal operativem Vorgehen und kompletter Dissektion des Tumorthrombus hinwiesen. In einer Reihe weiterer Untersuchungen wurden eine inkomplette Resektion des Kavathrombus sowie das Vorliegen regionaler Lymphknotenoder Fernmetastasen ebenfalls als Prognosefaktoren für das Langzeitüberleben der Patienten identifiziert, jedoch wurde die prognostische Bedeutung des Kavathrombus, ebenso wie die der kranialen Thrombusausdehnung, uneinheitlich bewertet. Neben einer inkompletten Thrombusresektion wurde insbesondere der rechtsatrialen Propagation eine negative Beeinflussung der klinischen Prognose zugeschrieben [3, 5, 12]. Entsprechend den verfügbaren Literaturdaten wird das durchschnittliche Langzeitüberleben nach Nephrektomie und Extirpation des Thrombus mit 43 Monaten, die 5-Jahres-Überlebensrate zusammenfassend mit durchschnittlich 25 % angegeben [3±6, 8, 9, 11±15]. Die bis heute letztgültig fehlende Klärung der Frage nach einer von anderen Tumorcharakteristika unabhängigen prognostischen Bedeutung des Kavathrombus für Patienten mit Nierenzellkarzinom erklärt sich zum einen daraus, daû in bisherigen Untersuchungen eine statitische Aufschlüsselung solcher Tumorcharakteristika, die als prognostische Parameter diskutiert bzw. identifiziert wurden (histologische Differenzierung, histologischer Differenzierungsgrad, Infiltration des perirenalen Fettgewebes, Infiltration des Nierenbeckens, Vorliegen von Lymphknotenoder Fernmetastasen und letztendlich Der Urologe [A] 3´98 303 Originalien Abb. 2 3 Langzeitüberleben für Patienten mit intrakavaler Propagation eines Nierenzellkarzinomes mit bzw. ohne Nachweis regionaler Lymphknotenmetastasen Nachweis eines Kavathrombus) [8, 10, 11] mittels uni- oder multivariater Mehrparameteranalyse nicht oder nur ansatzweise erfolgte. Zwar wurde der negative prognostische Einfluû einer Fettgewebsinfiltration bzw. Lymphknoten- oder Fernmetastasierung auf den klinischen Verlauf von Patienten mit Nierenzellkarzinom und Kavathrombus in einigen Untersuchungen erkannt, jedoch ebenso wie die kraniale Ausdehnung des Tumorthrombus dem Krankheitsverlauf nur isoliert gegenübergestellt. Die klinische Prognose von Patienten mit Kavathrombus bei gleichzeitig fehlenden bzw. nachgewiesenen Lymphknoten- oder Fernmetastasen wurde in einigen Studien zwar der einer Kontrollgruppe ohne Kavathrombus gegenübergestellt, jedoch erfolgte meist keine detaillierte Charakterisierung beider Patientengruppen im Hinblick auf die oben genannten biologischen Variablen, um so eine kontrollierte Mehrparameteranalyse zu ermöglichen. Als weiterhin problematisch erweist sich die Interpretation der zur Verfügung stehenden Literaturdaten auch insofern, als die Verwendung unterschiedlicher Stagingsysteme (Robson-Klassifikation, TNM-System in seinen verschiedenen Modifikationen) kaum einen unmittelbaren Vergleich einzelner Untersuchungen erlaubt. Zur Untersuchung der Bedeutung des Kavathrombus im Sinne einer biologischen Variable von unabhängigem 304 Der Urologe [A] 3´98 prognostischen Wert für die klinische Prognose von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurde in der vorliegenden Untersuchung der klinische Verlauf von 53 Patienten mit RCC und Propagation eines Tumorthrombus in die V. cava dem Langzeitüberleben einer Kontrollgruppe, bestehend aus 47 Patienten mit Nierenzellkarzinom ohne Kavathrombus, gegenübergestellt. In die Kontrollgruppe wurden 47 von 283 zwischen 1988 und 1992 in unserer Klinik wegen der Diagnose eines Nierenzellkarzinomes operierte Patienten aufgenommen. Im Vergleich der Patienten mit und ohne Kavathrombus sollte, abgesehen vom Nachweis eines Tumorthrombus, im Hinblick auf die Alters- und Geschlechtsverteilung, eine adjuvant applizierte Immun- bzw. Immunchemotherapie, die Anzahl der nach Resektion von Fernmetastasen als tumorfrei eingestuften Patienten (NED) und alle weiteren als eventuelle Prognosefaktoren für das Langzeitüberleben zu diskutierenden Tumorcharakteristika, eine möglichst weitgehende Übereinstimmung erzielt werden, die, abgesehen von der Tumorgröûe und dem Nachweis einer Nierenbeckeninfiltration, für 47 der 283 evaluierten Patienten auch erzielt werden konnte. Bei einem mittleren Langzeitüberleben von 32 bzw. 35 Monaten für Patienten mit Nierenzellkarzinom mit und ohne Kavathrombus konnte in der Unibzw. Multivarianzanalyse weder für die Propagation eines Tumorthrombus in die V. cava inferior (p = 0,391), noch für die kraniale Thrombusausdehnung (p = 0,158) ein prognostischer Wert ermittelt werden. Lediglich eine regionale Lymphknoten- (p < 0,001) oder Fernmetastasierung (p = 0,009) wurde auch multivariat als unabhängiger Prognosefaktor für Patienten mit Nierenzellkarzinom identifiziert. Während für Patienten mit Kavathrombus und ohne Nachweis regionaler Lymphknoten- oder Fernmetastasen unter Ausschluû der an peri- oder postoperativen Komplikationen des operativen Eingriffs Verstorbenen ein durchschnittliches Langzeitüberleben von 42 Monaten ermittelt wurde, war dies bei Nachweis einer regionalen Lymphknoten- oder Fernmetastasierung auf 14 bzw. 13 Monate verkürzt. Insbesondere der Vergleich der Kaplan-Meier-Analysen für Patienten mit und ohne Kavathrombus bei nachgewiesenen bzw. fehlenden Lymphknotenmetastasen weist darauf hin, daû das Langzeitüberleben nicht durch die intrakavale Tumorpropagation, sondern lediglich durch die Lymphknotenmetatasierung beeinfluût wird (Abb. 2, 3). Diese Daten zeigen, daû für Patienten mit Nierenzellkarzinom und Propagation des Tumors in die V. cava inferior bei fehlender Lymphknotenmetatasierung die komplette Dissektion des Tumorthrombus angestrebt werden sollte. Die perioperative Mortalität, allerdings unter Ein- Abb. 3 ~ Landzeitüberleben für Patienten mit Nierenzellkarzinom ohne Nachweis eines Kavathrombus mit bzw. ohne Nachweis regionaler Lymphknotenmetastasen schluû von Patienten, die unter noch nicht allen heute zur Verfügung stehenden suffizienten intensivmedizinischen Rahmenbedingungen einem sehr ausgedehnten operativen Eingriff zugeführt wurden, betrug in unserer Serie 13 % und fand sich damit in Übereinstimmung mit verfügbaren Literaturdaten (3±16 %). Auch aus diesem Grunde sollte die Operationsindikation bei asymptomatischen Patienten für einen Tumor mit Kavathrombus bei gleichzeitigem Nachweis von Lymphknotenoder Fernmetastasen aufgrund der deutlich reduzierten Überlebenszeit und des Fehlens suffizienter adjuvanter Therapieverfahren sorgfältig überprüft und eher zurückhaltend gestellt werden. Zusammenfassend weist die vorliegende Untersuchung darauf hin, daû weder die Diagnose eines Kavathrombus noch die kraniale Thrombusausdehnung prognostische Relevanz für das Langzeitüberleben von Patienten mit Nierenzellkarzinom besitzen. Die Propagation eines Nierenzellkarzinoms in die V. cava scheint somit eine tumorbiologisch andere Wertigkeit zu besitzen als die sonst im Bereich maligner Tumoren zu beobachtende und als ungünstiges prognostisches Kriterium zu wertende Gefäûinfiltration. In diesem Zusammenhang erscheint die Propagation eines Nierenzellkarzinoms in die V. cava entsprechend unseren Ergebnissen als nicht mit der Entstehung von Fernmetastasen korreliert. Die sich aus der vorliegenden Untersuchung in therapeutischer Hinsicht ergebende Konsequenz wäre, zwar prinzipiell eine radikale operative Sanierung mit kompletter Thrombusresektion anzustreben, die Operationsindikation für Patienten mit Fernmetastasen jedoch eher zurückhaltend zu stellen, da für diese die stattgehabte Metastasierung den limitierenden prognostischen Faktor darstellt. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Literatur 1. 2. 3. 4. 5. Skinner DG, Pfister RF, Calvin R (1972) Extension of renal cell carcinoma into the vena cava: the rationale for aggressive surgical management. J Urol 107: 711±716 Golimbu M, Al Askari S, Tessler A, Morales P (1986) Aggressive treatment of metastatic renal cancer. 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