Drugs and Genes: Pharmacogenomics - Bern
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Drugs and Genes: Pharmacogenomics http://ukc.insel.ch Carlo Largiadèr; labmed: 30. November 2013; Universitätsinstitut für Klinische Chemie Case Report: • A new mother was given Tylenol #3 for obstetric pain relief o Codeine 30 mg + paracetamol 500 mg o Standard dose of 60 mg every 12h • Maternal drowsiness and constipation from day 2 o Dose reduced to 30 mg every 12 h • Infant showed poor feeding and lethargy starting on day 7 • Infant died on day 13 due to respiratory failure Follow-up analysis: • Infant blood concentration of morphine 70 ng/ml o Typical observed range in serum 0-2.2 ng/ml • Breast milk stored on day 10 contained 87 ng/ml of morphine o Typical observed range 2-20 ng/ml Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 2 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Aktuelle Medikamentenverschreibung Basierend auf: Zeichen und Symptomen Durchschnittlicher Wirkung Konsequenz: Ein Teil der Patienten spricht auf die Therapie an ein Teil nicht ein Teil hat schwere Nebenwirkungen Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 3 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Individuelle Wirkung von Medikamenten Genetische Faktoren Umwelteinflüsse, Alter, Geschlecht Medikament Transport Medikamentenwirkung Metabolismus Zielmolekül Zelle andere Medikamente Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 4 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Pharmakokinetik-(L)ADME Aufnahme Verteilung • Liberation – Freisetzung • Absorption – Aufnahme in die Blutbahn Metabolismus Aufnahme • Distribution – Verteilung im Organismus • Metabolism – Verstoffwechselung Ausscheidung • Excretion – Ausscheidung (renal, biliär, pulmonal, intestinal) Roche Facetten (2003) Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 5 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Genetische Variabilität des Menschen • ca. 3,2 Milliarden Basenpaare • < 2% codieren für Proteine • 20‘000 - 25‘000 Gene Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 6 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Genetische Variabilität des Menschen • ca. 3,2 Milliarden Basenpaare • < 2% codieren für Proteine • 20‘000 - 25‘000 Gene • Menschen nur zu 99.5 % genetisch identisch (0.1% SNPs & 0.4% Copy Number Variation) • durchschnittlich alle 1200 bp 1 SNP (8 SNPs in 10‘000 bp) • > 60‘000 SNP in gencodierenden Regionen • > 1.2 Mio SNPs in Genregionen • Durchschnittlich 1 proteinverändernder SNP pro Gen SNP: Single Nucleotide Polymorphism Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 7 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-relevante Gene • Drug metabolizing enzymes • Drug transporters • Drug target molecules *Die Cytochrome P450 (CYP) sind Hämproteine mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktasen) Drug metabolism * • Phase I and II reactions increase the water solubility of the substrates * • Occurs in the liver, small intestine, kidney, lung, brain, skin Evans & Relling 1999 Science Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 8 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Geographische PGx-Variabilität • Each gene shows a unique geographic pattern of variation • Altered activity variants can reach extremely high frequencies in specific populations CYP2C9 CYP2C19 (20677 individuals, 129 populations) (23972 individuals, 146 populations) Sistonen et al. 2009 Pharmacogenet Genomics Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 9 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Pharmakogenetik (-genomik) PGx Publikationen in Pubmed PGx untersucht Einfluss von interindividuellen genetischen Variationen auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Medikamenten. 1291 942 2011 UA Meyer (2004) Nature Reviews / Genetics Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 10 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Pharmakogenetik (-genomik) PGx Publikationen in Pubmed PGx untersucht Einfluss von interindividuellen genetischen Variationen auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Medikamenten. 1291 942 2011 UA Meyer (2004) Nature Reviews / Genetics PGx der Erfolgsfaktor für eine individualisierte Medizin (PM): Effizienz weniger Versuch und Irrtum (das richtige Medikament) Dosierung angepasst an den Metabolismus des Patienten Sicherheit weniger schwere Nebenwirkungen Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 11 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-Potential: Choosing the right drug Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 12 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-Potential: Choosing the right drug Medikamente wirken im Schnitt nur in ca. 50% der behandelten Personen! Spear et al., 2001 BMJ Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 13 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-Potential: Choosing the right dose BSA Dosing of 5-Fluorourcil Results in Variability in Exposure Saam et al. (2011) Clinical Colorectal Cancer Als Area under the curve (AUC) bezeichnet die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve eines Pharmakons im Blut (Mass für die Bioverfügbarkeit eines Pharmakons). Die Körperoberfläche (KOF oder BSA (= body surface area) ) ist die äußere Oberfläche des mit Haut bedeckten Körpers. Die Dosierung bestimmter Medikamente (wie z. B. Zytostatika) von Bedeutung. wikipedia.org Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 14 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-Potential: Vermeidung von MedikamentenNebenwirkungen Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 15 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-Potential: Vermeidung von MedikamentenNebenwirkungen • 5% aller Hospitalisierungen auf Grund von Medikamentennebenwirkungen • 10 - 20% aller hospitalisierten Patienten haben schwere Nebenwirkungen (USA: 2 Mio Fälle im Jahr 1994) • 0.1 % der Spitalpatienten sterben an Nebenwirkungen (USA: 100‘000 Todesfälle im Jahr 1994) • 4. - 6. - häufigste Todesursache bei Spitalpatienten Pirmohamed et al., 1998 BMJ Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 16 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Serious Adverse Drug Events Reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005 Thomas J. Moore, et al. Arch Intern Med. 2007;167(16):1752-1759.doi:10.1001/archinte.167.16.1752. Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 17 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-Testing: aktuelle Situation Hulot (2010) Genome Medicine, 2:13 Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 18 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx-Testing: aktuelle Situation • Zur Zeit nur wenige PGx-Test in der klinischen Praxis • Meist Abklärung der Ursache von Nebenwirkungen Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 19 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 20 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Functional implications Establish assay performance characteristics Clinical validation Marker validation Assay developement Association studies Verification Discovery PGx-Tests: Lost in Translation.... Evaluate marker in appropriate clinical context Cost– effectiveness analysis Time / Costs Scientific interest / Funding Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 21 Universitätsinstitut für Klinische Chemie PGx: success stories - somatic mutations in cancer – Companion diagnostics Heather E. Wheeler et al. Nature Reviews Genetics | AOP, published online 27 November 2012; doi:10.1038/nrg3352 For some targeted cancer therapies, specific somatic mutations are predictive of treatment efficacy. Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 22 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Chronische myeloische Leukämie CML The Lancet Volume 370, Issue 9584 2007 342 - 350 Chromosomentranslokation => Fusionsgen: BCR-ABL-Onkogen => Tyrosinkinase-Aktivität ist dauerhaft aktiviert => gesteigertes Zellwachstum Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 23 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Survival in newly diagnosed CML by year of therapy Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 BLOOD, 1 MARCH 2012 VOLUME 119, NUMBER 9 : 1981 24 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Auflösung Fallbeispiel 1 Lancet 2006; 368:704 • Genetic analysis revealed that mother was a carrier of an active CYP2D6 gene duplication (CYP2D6*2A/*2x2) associated with ultrarapid metabolism • Neonates have impaired capacity to metabolize and eliminate morphine Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 25 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) • 20-25% of all clinically used drugs are metabolized at least in part by CYP2D6 Zanger et al. 2004 Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 26 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Beispiel : Cytochrom P450 2D6 • Verantwortlich für den Abbau von Fremdstoffen im Körper • Abbau von ca. 25% aller Medikamente • Grosse Unterschiede in der Aktivität zwischen verschiedenen Menschen: Ca. 0.3-0.6% der Menschen (CH) haben CYP 2D6 dupliziert (UM) Ca. 8% der Menschen (CH) haben keine CYP 2D6 Enzyme (PM) • Abbau zu schnell • Keine Wirkung bei normaler Dosis • Zu starke Wirkung bei gewissen Prodrugs Debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine metabolic ratio Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 • Abbau zu langsam • Medikamentenspiegel zu hoch bei normaler Dosis • Hohes Risiko für NW • Keine Wirkung bei gewissen Prodrugs Weinshilboum (2003) 27 Universitätsinstitut für Klinische Chemie CYP2D6 phenotypic variation Sistonen et al. 2007 Pharmacogenet Genomics Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 28 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Fallbeispiel • Mann, 62 Jahre • Chronische Lymphatische Leukämie (Chemotherapie) • Symptome: Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Fieber, Husten • Diagnose: Lungenentzündung (Lobärpneumonie) • Behandlung: Antibiotika, Codein gegen den Husten • Am 4. Spitaltag: Koma • Morphin-Werte im Blut 20-80x höher als erwartet • CYP2D6 Genotypisierung zeigt eine Duplikation des Gens Abbau/ Ausscheidung Ausscheidung Gasche et al., NEJM (2004) Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 29 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 30 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 31 Universitätsinstitut für Klinische Chemie ***MEINE ERFAHRUNG*** Ich bin 18 Jahre alt und habe dieses Medikament von einem Freund empfohlen bekommen, weil er total davon begeistert war. Am erst Tag als ich es eingenommen hatte, war alles prima. bin sofort eingeschlafen. Allerdings dann am 2 Tag habe ich nur die Hälfte genommen nach Ca. 10 fingEnde meine Muskeln an zu zittern ununterbrochen bekam schweissausbrüche, herzrasen, Einbildungen, dass mir warm oder kalt wurde. Letztendlich wurde es so schlimm, dass ich ins Krankenhaus gefahren bin. Doch meinten die Ärzte dann, dass die Nebenwirkungen normal seien, wenn das Medikament für einen zu stark ist. Das alles hielt Ca. 5 Stunden an nach einem Tag hatte ich erst wieder das Gefühl normal zu werden . Quelle: http://www.sanego.de/50531_Nebenwirkungen_von_Wick-MediNait Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 32 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Zusammensetzung Wirkstoffe: Dextromethorphani hydrobromidum, Doxylamini hydrogenosuccinas, Ephedrini sulfas, Paracetamolum. Interaktionen Dextromethorphan ist ein Substrat und der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Hemmern und anderer Arzneimittel, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Lithium), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol), H2Rezeptorantagonisten (Cimetidin und Ranitidin) und die sogenannten nichtsedierenden Antihistaminika (insbesondere Astemizol, Terfenadine) (siehe «Kontraindikationen»). Die Kombination mit anderen Opioiden ist zu vermeiden. Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 33 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Überdosierung (Fachinformation, Quelle: . http://compendium.ch/mpro/mnr/1396/html/de) Dextromethorphan Symptome Eine Überdosierung kann direkt (akut) auftreten, aber auch bei einer mehr als 3–4 Tage dauernden Einnahme von erheblich höheren Dosen sowie bei Vorliegen einer verzögerten Elimination (genetisch bedingt oder durch Interaktionen). Sie kann zu folgenden Symptomen führen: Verstärkung der weiter oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen, insbesondere der zentralen Effekte und einer Atemdepression. Des weiteren können auftreten: Tachykardie, Blutdruckanstieg, verschwommenes Sehen, Nystagmus, Ataxie, Harnretention, erhöhter Muskeltonus, Krampfanfälle, Hysterie, Erregbarkeit, Schlaflosigkeit, instabiles Gehen, Halluzinationen und Psychosen. In seltenen Fällen kann eine Überdosierung zum Koma führen. Einzelfälle von Überdosierungen bei Kindern und Jugendlichen verliefen fatal. => Bei Cyp2D6 PMs können bereits bei therapeutischer Dosierung Halluzinationen, Realitätsverlust und Psychosen auftreten. Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 34 Universitätsinstitut für Klinische Chemie „Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis machts, dass ein Ding kein Gift sei.“ Die dritte Defension wegen des Schreibens der neuen Rezepte. In: Septem Defensiones 1538. Werke Bd. 2, Darmstadt 1965, S. 510. Theophrastus Bombastus von Hohenheim, genannt Paracelsus, (* vermutlich 1493 in Egg, Kanton Schwyz; † 24. September 1541 in Salzburg). (Quelle Wickipedia) Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 35 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 36 Universitätsinstitut für Klinische Chemie Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Institute of Clinical Chemistry Inselspital, Bern University Hospital Gisela Andrey Regina Berchtold Barbara Büchel Marion Ernst Dominic Kummer Dorothea Lesche Gabriela Mäder Johanna Sistonen Daniela Sommer Tanja Fröhlich ........ Drugs & Genes / C. Largiadèr / labmed, Bern, 30. November 2013 37
