Europäische Datenlagen zu Risikoprofil in SSW 33-35 Angelika Berger 4. Interdiziplinäres RSV-Symposium Mattsee 16.-17.9.2006 Risikoabschätzung • • • • • • • • • • FG 28+0 SSW 1280g 4d CPAP, nie beatmet Unkomplizierter NICU Aufenthalt 1. Kind Gut situierte Eltern Keine Tabakrauchexposition Wird voll gestillt entlassen Geburt Anfang Februar – Entlassung Ende April Beginn 1. RSV Saison: Kind 10 Monate alt • • • • • • • • FG 33+0 SSW 1420g Kongenitale Pneumonie, 10d HFOV, 4d CPAP Nosokomiale Sepsis in 3. Lebenswoche 2 Geschwister mit 4a und 6a Vater raucht zu Hause Eltern plus Kinder plus Großeltern leben in 80m2 Wohnung Geburt Anfang September – Entlassung Ende Oktober Publizierte EU Richtlinien CLD ≤ 2a Österreich Spanien Italien NL x x x x FG ≤ 28 ≤ 12 Mo ≤ 6 Mo x x x FG 29–32 ≤ 6 Mo FG 33–35 + Risiko Faktor X* x x x x x x x CHD x╪ x┼ x╪ Start 1 Mo vor Saison beginn x x x Deutschland Schweiz x ┼ <1 Jahr bei Saisonbeginn ╪ <2 Jahre bei Saisonbeginn * + Risikofaktoren = 2+2 Punkte Publizierte EU Richtlinien CLD ≤ 2a Belgien UK Frankreich Polen Schweden x x x x x FG ≤ 28 ≤ 12 Mo ≤ 6 Mo x x x x FG 29–32 ≤ 6 Mo x x x x FG 33–35 + Risiko Faktor CHD x x x x Start 1 Mo vor Saison beginn ╪ x x ╪ <2 Jahre bei Saisonbeginn Publizierte Nicht -EU Richtlinien Nicht-EU CLD ≤ 2a FG ≤ 28 ≤ 12 Mo ≤ 6 Mo FG 29–32 ≤ 6 Mo FG 33–35 + Risiko Faktor x x x Japan X° x x X+36 wks USA x x x x x x Canada °bis zu 4a bei Sauerstoff zu Saisonbeginn x X CHD Start 1 Mo vor Saison beginn ╪ x ╪ x ╪ ┼ < 1 Jahr bei Saisonbeginn ╪ < 2 Jahre bei Saisonbeginn Geburtskohorte Österreich 2001 2002 2003 2004 333 282 315 330 29-32 SSW 606 646 664 744 33-35 SSW 4036 3446 3744 2290 175 168 <28 SSW CHD CF 30 29 31 30 CLD 149 151 157 72 Austrian Statistics 2004 Risikofaktoren für schwere RSV Infektion - Evidenz Gute Evidenz • Frühgeburtlichkeit • Chronische Lungenerkrankung • Angeborene Herzfehler • Neurologische Erkrankung • Immunsuppression Gute Evidenz • Rasse-Ethnizität • Geschlecht • Alter bei Infektion • Geburt in 1. Hälfte der RSV Saison • Crowding • Geschwister im Schlafzimmer • Krabbelstube Was zählt mehr? Mäßige Evidenz • Tabaktauchexposition • Fehlende MM Ernährung Simoes et al., 2003 Hintergrund • Wenige Daten zu SSW 33-35 • RSV Rehospitalisierungsrate? – 3.6% PICNIC – hohe Variabilität zwischen einzelnen Zentren, bis zu 10% – 9.6% IMPACT – 9.5% Berner et al. (33-37 SSW) – 2.3% Resch et al. (33-36 SSW) • Morbidität (inkl. Sauerstoffpflichtigkeit, ICU Aufnahme, Beatmung, KH Aufenthaltsdauer) vergleichbar mit FG <32 SSW Daten von PICNIC Studie Kanada The Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada study of predictors of hospitalization for RSV infection for infants born at 33-35 weeks of gestation. Law et al. Pediatr Infect Dis J 2004 • Multicenter, observational, prospective cohort study • Monatliche Telefoninterviews, KH Daten bei Rehospitalisierung • 1860 Patienten, 140 (7.6%) RH wg. respiratorischer Ursache, 66 RSV+ (3.6%) • Mittleres Alter bei RSV Hospitalisierung: 11 Wochen The Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada study of predictors of hospitalization for RSV infection for infants born at 33-35 weeks of gestation. Law et al. Pediatr Infect Dis J 2004 • Risikofaktoren – – – – – – – Day-care (OR 12.3, CI 2.56-59.3) Geburt Nov-Jän (OR 4.89, CI 2.57-9.29) Vorschulalter Geschwister (OR 2.76, CI 1.5-5) IUGR < 10. Perz (OR 2.19, CI 1.14-4.22) Männl. Geschlecht (OR 1.91, CI 1.1-3.3) ≥ 2 Raucher (OR 1.87, CI 1.07-3.26) > 5 Leute im Haushalt (OR 1.79, CI 1.02-3.16) Daten aus FLIP Studie Spanien Case-control study of the risk factors linked to RSV infection requiring hospitalization in premature infants born at GA 33-35 weeks in Spain. IRIS Study Group PIDJ 2004 • Prospektive case-control Studie • FG 33-35 SSW • 186 RSV Hospitalisationen 10/0204/03, 371 Kontrollen • 21% Intensivstation, 7% Beatmung • Median Aufenthalt in KH 8d, ICU 6d Case-control study of the risk factors linked to RSV infection requiring hospitalization in premature infants born at GA 33-35 weeks in Spain. IRIS Study Group PIDJ 2004 Parameter Fälle (n=186) Kontrollen (n=371) p Geburtsgewicht 2205 2128 0.029 Gestationsalter 33 34 35 27% 32% 41% 21% 38% 41% n.s. Männliches Geschlecht 63% 54% n.s. Mehrling 34% 36% n.s. Beatmung 13% 9% n.s. Aufenthalt (d) 11 12 n.s. NICU Aufenthalt 27% 21% n.s. NICU Aufenthalt (d) 6 5.5 n.s. Case-control study of the risk factors linked to RSV infection requiring hospitalization in premature infants born at GA 33-35 weeks in Spain. IRIS Study Group PIDJ 2004 Risikofaktoren • Chronologisches Alter ≤ 10 Wochen bei Start der RSV Saison (OR 3.95, CI 2.65-5.9) • Muttermilch ≤ 2 Monate (OR 3.26, CI 1.96-5.42) • ≥ 1 Geschwisterkind (OR 2.85, CI 1.88-4.33) • ≥ 4 Haushaltsbewohner (außer Patient und Geschwister, OR 1.91, CI 1.19-3.07) • Familienanamnese Asthma (OR 1.9, CI 1.19-3.01) Case-control study of the risk factors linked to RSV infection requiring hospitalization in premature infants born at GA 33-35 weeks in Spain. IRIS Study Group PIDJ 2004 Zutreffen von 2 Risikofaktoren – Risiko für RSV Hospitalisierung 3.62fach - 12.87fach erhöht (je nachdem, welche Risikofaktoren kombiniert werden) Schlußfolgerung FG 33-35 SSW mit zusätzlichen Risikofaktoren sollten RSV Prophylaxe mit Palivizumab erhalten Riskofaktoren AAP FLIP PICNIC Alter bei RSV Saisonbeginn X X X Geschwister (Vorschulalter1, Schulalter2) X1 X1 X2 Krabbelstube-Kindergarten X X Umweltverschmutzung (exklusive Tabakrauch) X X X1 Crowding (≥ 41, >52) Kongenitale Anomalien des Tracheobronchialbaumes X Schwere Neuromuskuläre Erkrankung X Stillen < 2 Monate X Familienanamnese “Wheezing” X X2 SGA X Männliches Geschlecht X Europäische Richtlinie? • „Advisory Board Meetings“ in Frankfurt 3 Treffen 2005/2006 • Diskussion der Daten zu Risikoprofil von FG 33-35 SSW für schwere RSV Infektion (Hospitalisierung) • Versuch, eine Art Risikoscore zu erarbeiten, um Patienten mit hohem Risiko zu identifizieren Teilnehmer 3. Meeting Dr. Carbonell, Barcelona, Spain, Dr E. Simoes, Denver, USA, Dr I. Barberi, Messina, Italy, Dr A. Berger, Vienna, Austria, Dr L. Bont, Utrecht, Netherlands, Dr J. Bottu, Luxemburg, Dr V. Cossey, Leuven, Belgium, Dr G. Doering, Munich, Germany, Dr M. Lanari, Imola, Italy, Dr J. Liese, Munich, Germany, Dr P. Morville, Reims, France, Dr R. Thwaites, Portsmouth, UK Mr S. Buchan, Strategen, UK, Mr T. Decker, Abbott International, USA, Mr R. Merolla, Abbott, Italy, Mr P. Daalderop, Abbott, Netherlands Mr H. Bendjenana, Abbott, France, Ms A. Newton, Abbott, UK, Mr. F Lebel, Medimmune, USA, Mr J. Miller, Medimmune, USA Datenbank Spanish FLIP dataset (33-35wGA) als Grundlage Primär 15 mögliche Risikofaktoren für RSV Infektion mit Hospitalisierung definiert Konsens: wenn prädiktiver Wert signifikant profitiert, ist auch komplizierter Faktor aus vielen Einzelfaktoren denkbar, prinzipiell aber so wenige Faktoren wie möglich, um Score praktikabel zu halten 15 mögliche Risikofaktoren Week of RSV season at birth Gestational age at birth Birth weight Gender Number of births (if multiple) Duration of breast feeding Number of people in household Number of carers Animals in house Number of smokers in house Whether mother smokes Educational status of family Number of close relatives with atopic disorder Number of close relatives with wheeze Number of close relatives with asthma Risikoscore SSW 33-35 Zielsetzung: • Score soll schnell und einfach zu handhaben sein • Hohe Treffsicherheit, um individuelles Risiko von Patienten abzuschätzen und dadurch Prophylaxe gezielt einsetzen zu können • Muß leicht veränderbar sein, um einzelne Variablen für unterschiedliche Länder adaptieren zu können • Soll passend für verschiedenster Formate (Internet, Handheld, etc.) sein Problematik Viele dieser Parameter nicht routinemäßig von Patienten erhoben Beitrag einzelner Faktoren zu Gesamtvorhersagewert? Ziel Anzahl an Einzelfaktoren reduzieren, ohne Power des System zu verschlechtern Stufenweise Reduktion auf 4-5 Faktoren Mathematisches Modell Methoden Z.B. „Number of houshold contacts“ ausgetauscht durch „Number of siblings“ – Vorhersagewert erhöht (65% auf 69%) Z.B. Relation der Geburt zu RSV Saison ersetzt durch Geburt 10 Wochen vor oder unter RSV Saison – Vorhersagewert erhöht (76% auf 83%) – auch 9 und 11 Wochen ausprobiert – 10 Wochen am besten Variable Reduction Refined 15 variable model Birth between 10 weeks before and 10 weeks after start of RSV season Gestational age at birth* Birth weight Gender* Number of births (if multiple)* Whether breast fed for 2 months or not Number of siblings Number of carers Animals in house Number of smokers in house* Whether mother smokes* Educational status of family* Number of close relatives with atopic disorder Number of close relatives with wheeze Number of close relatives with asthma Variable Reduction Refined 9 variable model Birth between 10 weeks before and 10 weeks after start of RSV season Birth weight Whether breast fed for 2 months or not Number of siblings Number of carers* Animals in house Number of close relatives with atopic disorder Number of close relatives with wheeze Number of close relatives with asthma Variable Reduction Refined 8 variable model Birth between 10 weeks before and 10 weeks after start of RSV season Birth weight Whether breast fed for 2 months or not Number of siblings Animals in house Number of close relatives with atopic disorder Number of close relatives with wheeze Number of close relatives with asthma* Variable Reduction Refined 7 variable model Birth between 10 weeks before and 10 weeks after start of RSV season Birth weight Whether breast fed for 2 months or not Number of siblings Animals in house* Number of close relatives with atopic disorder Number of close relatives with wheeze Variable Reduction Refined 6 variable model Birth between 10 weeks before and 10 weeks after start of RSV season Birth weight Whether breast fed for 2 months or not Number of siblings Number of close relatives with atopic disorder Number of close relatives with wheeze* Variable Reduction Refined 5 variable model Birth between 10 weeks before and 10 weeks after start of RSV season Birth weight* Whether breast fed for 2 months or not Number of siblings Number of close relatives with atopic disorder Variable Reduction Refined 4 variable model Birth between 10 weeks before and 10 weeks after start of RSV season Whether breast fed for 2 months or not Number of siblings* Number of close relatives with atopic disorder Variable Reduction Refined 3 variable model Birth between 10 weeks before and 10 weeks after start of RSV season Whether breast fed for 2 months or not Number of close relatives with atopic disorder Variable Reduction - Summary Number of variables Fifteen Nine Eight Seven Six Five Four Three % correct classification 71.8 71.3 72.4 72.6 72.4 71.5 71.6 70.9 Area under ROC curve 0.795 0.780 0.778 0.778 0.778 0.775 0.766 0.738 Intervention Levels ROC curve Intervention Levels True Positive Fraction Intervention Levels True Negative Fraction Intervention Levels False Positive Fraction Intervention Levels False Negative Fraction Intervention Levels 95% threshold Intervention Levels 80% threshold Intervention Levels 90% threshold Intervention Levels 70% threshold Offene Fragen • Sind diese Faktoren wirklich die einzigen relevanten Faktoren? • Welchen Grenzwert für einen Risikoscore soll man wählen? • Wieviel wollen/können wir für diese Patientengruppe ausgeben? • Validierung eventueller Risikoscores? Reduktion auf 5 Faktoren Geburt innerhalb 10 Wochen vor oder während RSV Saison Gestationsalter bei Geburt Geburtsgewicht Gestillt für mind. 2 Monate (bzw. Absicht, mindestens solange zu stillen) Anzahl an Geschwistern im Haushalt Vergleich mit FLIP Studie • • • • • Carbonell et al., 2004 Geburt 10 Wochen vor bis 10 Wochen nach Start der RSV Saison Geschwister in Kindergarten- oder Schulalter >3 weitere Menschen in Haushalt außer Patient und Geschwister Muttermilch mind. 2 Monate Allergieanamnese (history of wheeze) eines Familienangehörigen (Eltern, Geschwister, Großeltern)