Maul- und Klauenseuche (MKS) - Deutsche Veterinärmedizinische

Maul- und Klauenseuche (MKS) - Wissenschaftliche Grundlagen
Hermann Müller
Was sind Viren?
• Viren sind eine besondere Form infektiöser (ansteckungsfähiger) Strukturen, deren
genetisches Material (Erbgut, Genom) entweder aus Desoxyribonukleinsäure (DNA) oder
aus Ribonukleinsäure (RNA) besteht. Dieses ist von regelmäßig angeordneten
Eiweißmolekülen (den Strukturproteinen), manchmal auch von einer weiteren, Fette
(Lipide) enthaltenden Hüllmembran (envelope) umgeben.
• Viren sind sehr klein (ca. 20 bis 300 nm). Sie passieren daher Bakterien-dichte Filter und
können nur mit dem Elektronenmikroskop sichtbar gemacht werden.
• Im Gegensatz zu anderen Mikroorganismen (Bakterien, Pilze, Protozoen) verfügen sie
nicht über Stoffwechselenzyme für biologische Synthesen und sind deshalb auf die Enzyme
einer Wirtszelle angewiesen. Sie werden nicht durch Teilung vermehrt, sondern
ausschließlich von ihrer Nukleinsäure in der infizierten Zelle reproduziert.
• Außerhalb einer Zelle exisitistiert zumeist nur das infektiöse Viruspartikel (Virion).
• Nur wenige Virostatika (chemische Substanzen, die durch Hemmung der
Virusreproduktion eine Therapie virusbedingter Infektionskrankheiten ermöglichen) sind
bekannt (z.B. gegen Herpes-simplex-Virus, Vaccinia-Virus, HIV).
• Viren kommen bei Mensch und Tier (animale Viren), Pflanzen (Phytoviren) und Bakterien
(Bakteriophagen) vor.
Das Virus der Maul- und Klauenseuche (MKS-Virus) [engl.: Foot and Mouth Disease
(FMD) virus]
Das Virus der Maul- und Klauenseuche (MKS-Virus) wurde im Jahre 1897 in Greifswald von
Friedrich Löffler und Paul Frosch als erstes animales Virus entdeckt. Es ist ein Angehöriger
des Genus Aphthovirus in der Familie der Picornaviridae. Diese Familie besteht aus der
Gruppe der Säure-stabilen Genera Enterovirus, Hepatovirus, Cardiovirus, und der Gruppe der
Säure-labilen Genera Rhinovirus und Aphthovirus. Ein weiteres Aphthovirus ist das equine
rhinovirus type 1 (ERV-1).
Picornaviren sind klein (pico - klein; Durchmesser ca. 27 nm) mit einer RNA als Genom.
Dieses besteht aus einem einzigen RNA - Molekül (ca. 7000 Bausteine - Nukleotide), das die
infizierte Zelle sehr schnell zur Bildung einer großen Zahl neuer Viren veranlasst: in ca. drei
Stunden werden von einer infizierten Zelle bis zu 1 Million neue Viren produziert. Dabei
enstehen die 4 Strukturproteine VP1, VP2, VP3 und VP4, die das Viruspartikel bilden sowie 7
bis 8 der so genannten Nicht-Strukturproteine, die für die Virusvermehrung wichtig sind.
NB.: Viren mit einer RNA als Genom sind durch eine hohe genetische Variabilität
ausgezeichnet. Diese bewirkt oftmals, so auch beim MKS-Virus, eine große Vielfalt von
Stämmen (Pluralität).
NB.: Ein Impfstoff aus inaktivierten MKS-Virus-Partikeln enthält die Strukturproteine. Von
diesen ist VP1 das wichtigste, da es die Bildung der schützenden (neutralisierenden)
Antikörper bewirkt.
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Biologische Eigenschaften des MKS-Virus
• Die herausragende biologische Eigenschaft ist seine außerordentlich hohe Infektiosität:
man schätzt, dass bereits 1 bis 10 MKS-Virus-Partikel für die Infektion eines Rindes
ausreichend sind!
• Seine Tenazität (Widerstandsfähigkeit) ist relativ hoch. Die Infektiosität bleibt erhalten: in
Erde (Sommer) bis 3 Tage, in getrocknetem Kot bis 14 Tage, in Gülle (Winter) bis 6
Monate, in Milch bei 4°C bis 6 Tage. Es ist Säure-labil und wird bei pH-Werten < 6 sowie
bei pH-Werten > 9 inaktiviert; Fleischreifung bewirkt Inaktivierung, jedoch bleiben
Knochenmark, Lymphknoten, Sehnen u.ä. infektiös.
Antigene Eigenschaften des MKS-Virus
• Das MKS-Virus kommt in 7 Serotypen vor: O, A, C, SAT 1, SAT 2, SAT 3, Asia 1.
• Daneben existieren zahlreiche (> 60) Subtypen und Varianten („Stämme“), vor allem beim
Serotyp O.
NB.: Ein Tier bleibt nach der Infektion oder einer Immunisierung mit einem Serotyp voll
empfänglich für die Infektion mit einem anderen!
NB.: Die serologische Verwandtschaft zwischen verschiedenen Stämmen muss nicht reziprok
sein, d. h., selbst eng verwandte Viren können eine breite „kreuzreaktive“, oder aber eine
enge „spezifische“ Immunantwort auslösen.
Geographische Verbreitung des MKS-Virus
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Europa:
Südamerika:
Afrika:
Asien:
O, A, C („europäische Serotypen“; derzeit: OPanAsia)
O, A, C
O, A, C, SAT 1, SAT 2, SAT 3 (SAT – South African Territories)
O, A, C, Asia 1
N.B.: Nord- und Mittelamerika, die Karibik, Australien, Neuseeland, Japan und Ozeanien
sind seit vielen Jahren frei von MKS-Virus!
Virusquellen, Übertragungs- und Einschleppungswege
NB.: Die MKS ist eine Virusinfektionskrankheit
Ansteckungsfähigkeit (Kontagiosität)!
mit
außerordentlich
hoher
Virusquellen:
• Kranke Tiere und Tiere in der Inkubationsphase (zwischen Ansteckung und dem Auftreten
von Krankheitserscheinungen)
• Speichel, Kot, Urin, Milch, Sperma infizierter Tiere
• Fleisch und Fleischprodukte (pH > 6, frisch, gefroren, roh, etc.)
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NB.: Infizierte Tiere können bereits 2 Tage vor dem Auftreten von Krankheitserscheinungen
MKS-Virus ausscheiden!
NB.: Das MKS-Virus kann beim Rind 2 bis 3 Jahre, bei Schaf und Ziege mehrere Monate,
jedoch nicht beim Schwein, im Oesophagus (Speiseröhre, Schlund) in infektiöser Form
persistieren und auf empfängliche Tiere übertragen werden. Ein ähnlicher Zustand kann auch
nach der Infektion geimpfter („teil-immuner“) Rinder eintreten [„Carrier“, Virusträger].
Übertragungswege:
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Tiere, tierische Produkte (direkt, indirekt - vor allem Tiertransporte)
Mensch (indirekt; u. a. Tierhalter, Händler, Tierarzt, Besucher)
Gerätschaften und Gegenstände aller Art
Wind (Virus-Aerosole, abhängig von Luftfeuchtigkeit, Temperatur, Windstärke und
-richtung)
NB.: Infizierte Schweine scheiden durch Atemluft 1000 bis 3000 mal mehr MKS-Virus aus als
ein infiziertes Rind. Große Haltungs- und Bestandsdichte empfänglicher Tiere fördern die
Übertragung.
Mögliche Einschleppungswege:
• Illegale Einfuhr von Klauentieren, insbesondere exotischer Schaf- und Ziegenrassen für die
Hobbyhaltung
• Verfütterung nicht ausreichend erhitzter Lebensmittelreste (Proviant) bzw. von
Küchenabfällen („swill“) an Schweine bei Herkunft aus Ländern mit MKS-Geschehen
• Kontakte zu Klauentieren, einschließlich Wildtieren sowie durch Personen, die aus MKSRegionen einreisen
Empfängliche Tierarten
Das Wirtsspektrum ist breit: natürlicherweise Klauentiere (Rind, Schaf, Ziege, Büffel,
Wildwiederkäuer, Schwein), u. U. Giraffen, Elefanten und Kamele, selten andere Spezies (die
Bedeutung von Gnu, Hirsch und Wildschwein in der Epidemiologie der MKS ist unklar).
Experimentell können Meerschweinchen und Mäuse infiziert werden.
Empfänglichkeit des Menschen
Einige wenige Fälle nach starker Exposition (Tierhalter, Schlachter) sind bekannt. Fieberhafte
Allgemeinstörungen mit Aphthenbildung (Aphthe – flüssigkeitsgefüllte Blase) an den Händen
oder der Mund- bzw. der Rachenschleimhaut wurden beschrieben; sie haben eine gute
Prognose (Heilungsaussicht). Das MKS-Virus dringt vermutlich durch kleine Verletzungen in
den Körper ein. Unter mitteleuropäischen Bedingungen besteht auch im Falle eines
Seuchenzuges keine Gefahr für den Verbraucher.
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Klinische Symptomatik
Die MKS ist eine schwere, fieberhafte Allgemeinerkrankung der Klauentiere, die zur Bildung
von stecknadelkopf- bis erbsengroßen Bläschen (Aphthen) und Erosionen an kutanen
Schleimhäuten und unbehaarten Teilen der Haut führt, insbesondere im Bereich des Maules
(Zahnfleischrand, Zunge, Gaumen), der Rüsselscheibe, der Klauen (Klauenspalt,
Kronsaumrand) und des Euters. Innerhalb eines Bestandes erkranken alle Klauentiere
(Morbidität 100 %). Sie führt bei erwachsenen Tieren im allgemeinen nicht zum Tode
(Mortalität < 2 %), lediglich bei Jungtieren kann eine höhere Mortalität (bis zu 50 %)
beobachtet werden. Die MKS verursacht jedoch durch drastische Einbußen an Fleisch- und
Milchleistung, schwere Lahmheiten und verringerte Reproduktionsraten große wirtschaftliche
Schäden.
NB.: Bei einer Infektion werden Ausmaß und Verlauf der Erkrankung von der Tierart, dem
Alter, der Virulenz des Stammes (Grad seiner krankmachenden Eigenschaften - Pathogenität)
und vom Immunstatus beeinflusst.
Rind: Inkubationszeit 2-7 Tage. Hohes, 1-3 Tage anhaltendes Fieber (über 41,5°C) mit
Appetitlosigkeit, Abgeschlagenheit und Abfall der Milchleistung. Rötung der Schleimhaut im
Maulbereich,
Speichelfluss
(zähflüssig!),
Aphthenbildung,
Erosionen,
Lahmheitserscheinungen. Bei günstigem Verlauf Abheilung nach 8-14 Tagen. Bei Kälbern
kann eine Herzmuskelentzündung zum Tode führen. Differentialdiagnosen: Infektionen des
Mucosal-Disease-Komplexes, Rinderpest, Bösartiges Katarrhalfieber, Krankheiten des
Pocken-Herpes-Komplexes.
Schwein: Inkubationszeit 1-3 (max. 12) Tage. Weniger dramatischer Krankheitsverlauf als
beim Rind, aber 3-4 Tage Fieber zwischen 40-41°C. Vor allem Lahmheitserscheinungen
durch Aphthenbildung an den Sohlenballen, im Zwischenklauenspalt und am Kronsaum.
Mitunter sind zunächst nur einige Tiere des Bestandes betroffen; daher ist die eingehende
Untersuchung aller Tiere erforderlich. Sekundärinfektionen führen zu Ausschuhen. Aphthen
am Gesäuge. Ferkelverluste durch Herzmuskelschädigung. Differentialdiagnosen: Infektionen
des Vesikulärkrankheitenkomplexes (Stomatitis vesicularis, Vesikuläre Schweinekrankheit),
Aujeszkysche Krankheit.
Schaf: Inkubationszeit 2-14 Tage. Durchseuchung einer Herde langsam und unvollständig.
Vor allem Lahmheitserscheinungen aufgrund von Klauenaphthen. Die Veränderungen an der
Mundschleimhaut sind uncharakteristisch. Differentialdiagnosen: Moderhinke, Lippengrind,
Traberkrankheit (Scrapie).
Ziege: Meist gutartiger Verlauf ohne Allgemeinstörungen. Läsionen in der Mundschleimhaut
sind wenig ausgeprägt. Oft Rhinitis.
Pathogenese (Krankheitsentstehung)
Die MKS ist eine „zyklische Infektionskrankeit mit normiertem Verlauf“ (Zyklus: Kreislauf
regelmäßig wiederkehrender Dinge oder Ereignisse - hier: der Virusvermehrung). Das MKSVirus ist epitheliotrop (Vermehrung in Haut- und Schleimhautzellen) und myotrop
(Vermehrung in Muskelzellen), manche Stämme sind auch neurotrop (Vermehrung in
Nervenzellen).
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1. Nach der Infektion im Nasen- oder Rachenbereich (oft als „Tröpfcheninfektion“) kommt es
dort als dem „primären Vermehrungsort“ zu einer ersten Virusvermehrung unter der
Ausbildung von „Primäraphthen“ (werden oft übersehen!).
2. Nach dem Transport des Virus über den Lymphweg erreicht es die Blutbahn und es kommt
zur „Primären Virämie“.
3. Mit dieser erreicht das Virus die „Primär affinen Organe“ - das lymphoretikuläre System;
dort findet eine massive Virusvermehrung statt, vor allem in Leber und Milz.
4. Danach schließt sich die zweite Virämie an.
5. Mit dieser werden Schleimhäute, Haut, Muskulatur und gelegentlich auch das
Zentralnervensystem erreicht. Die Virusvermehrung in den Epithelien führt zur Bildung
der „Sekundäraphthen“ (vor allem im Maulbereich, an Klauen, Pansenpfeilern, Euter).
6. Abheilung nach 8-14 Tagen mit langdauernder Genesung (Rekonvaleszenz) oder Exitus
(selten!).
Immunantwort des MKS-Virus-infizierten Organismus
Die Infektion löst die Bildung Virus-spezifischer Abwehrstoffe aus, die in Blut, Lymphe und
anderen Körperflüssigkeiten nachweisbar sind (humorale Antikörper). Einige Tage (ca. 5-7)
nach der Infektion sind sie in einer Konzentration vorhanden, die die Virusvermehrung
eingrenzt und die Genesung einleitet. Die zuerst gebildeten Antikörper der Klasse IgM haben
auch eine (begrenzte) Wirkung gegen andere Serotypen als den Serotyp, der die Infektion
auslöste (Kreuzneutralisation), während die etwas später gebildeten Antikörper der Klasse IgG
Serotyp- oder sogar Subtyp-spezifisch sind. Über die Bedeutung der Zell-vermittelten
Immunantwort ist noch wenig bekannt; sie ist vermutlich gering.
NB.: Ein belastbarer Schutz durch Impfung mit „inaktivierten Vakzinen“ (Impfstoffe, die nicht
vermehrungsfähige Viren enthalten) erfordert mehrmalige Immunisierung. Von der
Entwicklung von Impfstoffen aus vermehrungsfähigen, attenuierten (abgeschwächten)
Impfstämmen wurde abgesehen, wegen der großen Vielfalt von Stämmen, vor allem aber
wegen der Gefahr einer Umwandlung des Impfvirus in ein krankmachendes.
NB.: Trotz der Anwesenheit neutralisierender Antikörper im Organismus kann das MKSVirus noch nach Wochen oder Monaten in Blut und Urin nachgewiesen werden, in den
Epithelien der Speiseröhre sogar noch nach Monaten oder Jahren (s.o.).
NB.: Nach einer Infektion werden Antikörper gebildet, die gegen die oben genannten
Strukturproteine gerichtet sind und solche gegen die Nicht-Strukturproteine. Da bei einer
Schutzimpfung mit einem MKS-Impfstoff aus nicht vermehrungsfähigen Viren keine
Antikörperbildung gegen die Nicht-Strukturproteine erfolgen kann, ist eine Unterscheidung
zwischen infizierten und geimpften Tieren möglich. Auf dieser Grundlage können hierzu
geeignete diagnostische Testverfahren entwickelt werden.
Diagnose der MKS
• Erster Untersuchungsschritt ist ein Antigen-ELISA, dessen Ergebnis in der Regel schon
nach 5-8 Stunden vorliegt.
• Er wird in Verdachtsfällen stets mit der Virusanzüchtung kombiniert (Zeitbedarf 1-3 Tage).
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• Der Nachweis Virus-spezifischer Nukleinsäure mittels PCR (Zeitbedarf 1-3 Tage) ist ein
Bestätigungstest, der epidemiologische Aussagen auf molekularer Grundlage ermöglicht.
• Der Antikörpernachweis, z. B. im Rahmen von „Aufhebungsuntersuchungen“ (das sind
Untersuchungen im Anschluss an ein Seuchengeschehen) erfolgt im ELISA. Positive
Einzeltierproben in ansonsten unverdächtigen Betrieben werden im VirusNeutralisationstest untersucht.
NB.: Die zuständige Untersuchungseinrichtung ist die Bundesforschungsanstalt für
Virukrankheiten der Tiere, Anstaltsteil Tübingen, Paul-Ehrlich-Straße 28, 72076 Tübingen.
Bekämpfung der MKS
Die MKS ist eine anzeigepflichtige Tierseuche. In der Europäischen Union (EU) wird ihre
Bekämpfung durch die „Richtlinie 85/511/EWG vom 18. November 1985 zur Einführung von
Maßnahmen der Gemeinschaft zur Bekämpfung der Maul- und Klauenseuche (Abl. EG Nr. L
135 S. 11)“ in der jeweils geltenden Fassung geregelt, in der Bundesrepublik Deutschland
durch die „MKS-Verordnung in der Fassung der Bekanntmachung vom 1. Februar 1994
(BGBl. I S 187)“ in der jeweils geltenden Fassung.
Schutzimpfung gegen die MKS.
Seit dem 1.1.1992 sind in der EU Schutzimpfungen gegen die MKS sowie Heilversuche an
seuchenkranken und verdächtigen Tieren verboten.
In Anbetracht des großen öffentlichen Interesses am aktuellen MKS-Geschehen, insbesondere
im Hinblick auf eine Impfung, hat die Fachgruppe Virologie und Viruskrankheiten in der
Deutschen Veterinärmedizinischen Gesellschaft e.V. die nachfolgende Stellungnahme
erarbeitet:
Stellungnahme der Fachgruppe „Virologie und Viruskrankheiten“ in der Deutschen
Veterinärmedizinischen Gesellschaft e.V. zum aktuellen MKS – Geschehen.
1. Die sozio - ökonomische Entwicklung unserer Gesellschaft hat einen großen Austausch
von Menschen, Waren und Dienstleistungen mit sich gebracht.
2. Dieser Austausch erhöht das Risiko der Einschleppung von Seuchenerregern in seit
langer Zeit erregerfreie Gebiete, wozu nicht nur der globale, sondern auch der
überregionale Tierhandel beiträgt. Dies gilt auch für die MKS.
3. Die seit 1992 in der EU praktizierte Nicht - Impfpolitik gegen die MKS hat den freien
Handel zweifellos gefördert.
4. Der MKS - Krisenplan, veterinärbehördliche und andere Maßnahmen haben sich bislang
gegen eine Einschleppung der MKS in die Bundesrepublik Deutschland bewährt.
5. Die rasche und sichere Diagnosestellung der MKS ist gewährleistet und
Verdachtsdiagnosen können zuverlässig abgeklärt werden. Dies ist eine Voraussetzung
dafür, dass Folgemaßnahmen schnell ergriffen werden können.
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6. Im Containment eines Primärherdes sind die Tötung aller empfänglichen Tiere, ihre
unschädliche Beseitigung und wirksame Desinfektionsmaßnahmen unerlässlich.
7. Wirksame Impfstoffe aus inaktivierten Viren gegen eine Vielzahl von MKS - Sero- und Subtypen stehen zur Verfügung.
8. Schutzimpfungen haben sich als weitere wichtige Maßnahme zur Eingrenzung eines MKS
- Ausbruchs bewährt. In Abhängigkeit von der Seuchenlage müssen Ring- oder
gegebenenfalls großflächige Präventivimpfungen („Notimpfungen“) in Erwägung
gezogen werden.
9. Die dann mögliche weitere und bestimmungsgemäße Nutzung geimpfter, MKS - Virus freier Rinder trägt dem Tierschutz und ethischen Aspekten Rechnung.
10. Die Schutzimpfung von Zoo- und Zirkustieren sowie von Tieren seltener Arten und Rassen
ist uneingeschränkt zu befürworten.
11. Die Einstellung der allgemeinen Schutzimpfung gegen die MKS erfolgte aus
wirtschaftlichen Erwägungen und nicht wegen mangelnder Wirksamkeit oder möglicher
Impfschäden.
12. Dringender Forschungsbedarf besteht hinsichtlich der Entwicklung und der Validierung
zuverlässiger und standardisierter Testsysteme zur Unterscheidung geimpfter Tiere von
infizierten.
Bad Nauheim, 4. bis 7. April 2001
Leiter der Fachgruppe: Prof. Dr. Hermann Müller
Bei der Erstellung dieser Übersicht wurden neben anderem verwendet:
Maul- und Klauenseuche – Risiko und tierärztliche Aufgabe – Eine Informationsschrift,
herausgegeben vom Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Forsten
(November 1996).
Arbeitsanleitung zur Labordiagnostik von anzeigepflichtigen Tierseuchen nach der
Verordnung über anzeigepflichtige Tierseuchen vom 23. Mai 1991 (BGBl I S. 1178) in der
jeweils geltenden Fassung, herausgegeben vom Bundesministerium für Ernährung,
Landwirtschaft und Forsten (Stand September 1999).
Verfasser:
Prof. Dr. med. vet. Hermann Müller, Fachtierarzt für Mikrobiologie
Universität Leipzig, Veterinärmedizinische Fakultät
Institut für Virologie
An den Tierkliniken 29
D-04103 Leipzig
Tel.: +49(0)341-9738200
Fax: +49(0)341-9738219
e-mail: [email protected]
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