Hypothyreose - DeutschesArztPortal

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Hypothyreose –
im Kindesund Jugendalter
3 CME-PUNKTE
Zertifiziert von der
Ärztekammer
Nordrhein
1 Einleitung
Die Hypothyreose ist definiert als ein Zustand der Unterversorgung mit Schilddrüsenhormonen [1]. Weltweit tritt sie,
je nach Definition und in Abhängigkeit vom Jodangebot und der Ernährungsform, mit einer Häufigkeit von 1–5 % auf
[2]. Hinsichtlich der Laborparameter ist die Hypothyreose durch reduzierte Schilddrüsenhormonkonzentrationen
im Serum definiert. Hierbei weist eine Erhöhung des TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin) auf eine
primäre Hypothyreose mit eingeschränkter Syntheseleistung der Schilddrüse hin und ein niedriges bzw. normales TSH
auf eine sekundäre Hypothyreose bei eingeschränkter zentraler Stimulation der Schilddrüse [3]. Isoliert auftretende,
erhöhte TSH-Werte werden als Hyperthyreotropinämie bezeichnet [4].
Bei Kindern kann der Mangel an Schilddrüsenhormonen irreversible Schäden hervorrufen und im klinischen Bild des
Kretinismus resultieren, das durch eine schwere somatische und mentale Retardierung gekennzeichnet ist. Diese
Symptomatik ist auf die tragende Rolle der Schilddrüsenhormone in der fetalen und frühkindlichen Entwicklung, vor
allem in den ersten zwei Lebensjahren, zurückzuführen [5].
In der frühen pränatalen Entwicklung, zum Zeitpunkt vor der eigenen Schilddrüsenfunktion, ist der Embryo bzw.
Fetus vollständig auf maternale Schilddrüsenhormone angewiesen. Maternales Thyroxin (T4) kann – im Gegensatz
zum TSH – die Plazentaschranke in eingeschränktem Maße passieren und auf die kindliche Hirnentwicklung Einfluss
nehmen (Abb.1). Studien an Mäusen belegen, dass eine maternale Hypothyreose die neuronale Differenzierung
empfindlich stört, wodurch insbesondere die Zahl der kortikalen Interneurone reduziert wird [6–7]. Entsprechend
erhöht eine Hypothyreose in der Schwangerschaft das Risiko für einen Abort und stört die kognitive Entwicklung des
Kindes [8–10].
Abb. 1: Physiologie des Plazentatransfers, modifiziert nach [10]
Mutter
Plazenta
Fetus
Jodid
TSH
TSH
T3,T4
Schilddrüsenantikörper
nach 10
Abb. 1: Physiologie des
Plazentatransfers, modifiziert
Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse entwickelt sich parallel zur Reifung der übrigen Organsysteme im
1. Trimester; ab der 12.–14. Schwangerschaftswoche ist die Schilddrüse im vorderen Halsbereich angelegt und es
beginnt die Synthese der fetalen Schilddrüsenhormone [9–10]. Bis etwa zum dritten Lebensjahr ist die kindliche
Hirnentwicklung in besonderem Maße von Schilddrüsenhormonen abhängig [11]. Darüber hinaus sind Schilddrüsenhormone zentrale Regulatoren von Wachstumsprozessen und der Pubertät [5].
1
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im Kindes- und Jugendalter
2 Schilddrüsenhormone: Synthese und Wirkung
2.1 Schilddrüsenhistologie
Histologisch betrachtet besteht die Schilddrüse aus zahlreichen Follikeln, deren einschichtiges Epithel aus der schilddrüsenspezifischen Zellpopulation, den Thyreozyten, gebildet wird (Abb. 2). Diese produzieren das sehr große
Glykoprotein Thyreoglobulin, das Tyrosinreste zur Schilddrüsenhormonsynthese enthält und im Follikellumen gespeichert wird [12].
Abb. 2: Schematische Darstellung der Schilddrüsenfollikel
(1: Thyreozyten, 2: Follikellumen (Kolloid))
1
2
2
1
2.2 Schilddrüsenhormonsynthese
Die Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) bestehen aus jeweils zwei Tyrosinringen, die mit vier
(T4) bzw. drei (T3) Jodatomen gekoppelt sind. Das zur Schilddrüsenhormonsynthese essentielle Jod wird vom Blut
über den Natrium-Jodid-Symporter, der durch TSH reguliert wird, in die Thyreozyten aufgenommen. Nach dem
anschließenden Transport durch die Membran der Thyreozyten – durch den Pendrin-Transporter – wird im
Follikellumen die enzymatische Kopplung von Jod an Tyrosinreste des Thyreoglobulins (Jodisation) durch die membranständige Thyreoperoxidase (TPO) katalysiert. In Abhängigkeit von der Zahl der gebundenen Jodionen entsteht
Monojodtyrosin (MIT) oder Dijodtyrosin (DIT) [13–14].
Die Kopplung von MIT und DIT führt zur Bildung von T3 und aus zwei DIT geht T4 hervor. Dabei entsteht deutlich
mehr T4 als T3 (Verhältnis 20:1). T3 und T4 liegen zunächst noch an Thyreoglobulin gebunden vor und stellen so als
Kolloid im Follikellumen eine Speicherform des Schilddrüsenhormons dar.
Bei Bedarf wird das T4- und T3-enthaltende Thyreoglobulin durch Endozytose in die Thyreozyten aufgenommen und
gespalten, sodass T3 und T4 in die Blutbahn abgegeben werden können (Abb. 3). Im Blut liegen die Schilddrüsenhormone vorwiegend gebunden an die Transportproteine Thyroxin-bindendes Globulin (TBG), Thyroxin-bindendes
Präalbumin (TBPA) und Thyroxin-bindendes Albumin (TBA) vor. Physiologisch relevant ist jedoch ausschließlich der
geringe Anteil des freien T3 und T4. Da nur T3 rezeptorbindungsfähig ist, stellt T4 ein Prohormon dar, das durch die
Abspaltung eines Jodatoms durch die Dejodasen zu dem aktiven Hormon T3 umgewandelt werden muss [13–14].
2
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Abb. 3: Schilddrüsenhormonsynthese in den Thyreozyten,
modifiziert nach [15]
MIT
|
T3 - Thyreoglobulin - T4
Kolloid
|
DIT
Exozytose
MIT
Peroxidase
|
T3 - TG - T4
|
Endozytose
I-
Thyreoglobulin
I
Thyreozyt
-
Dejodasen
MIT
DIT
Tyrosin
Proteinsynthese
I-
Stimulation
DIT
Proteolyse
T3
T4
T3
T4
Na+
TSH
I-
TSH
Blutkapillare
Abb. 4: Regelkreis der Schilddrüsenhormone,
modifiziert nach [16]
Hypothalamus
TRH
Hypophyse
TSH
T3
Zielgewebe
Schilddrüse
T3
fT3
Proteinbindung
im Blut
freie
Hormone
T4
Rückkopplung
fT4
in der Peripherie
3
T4
Transportproteine
Gesteuert wird die Schilddrüsenhormonsynthese vor
allem durch hypophysäres TSH, dessen Ausschüttung
wiederum durch TRH (Thyreoliberin, Thyreotropin Releasing Hormon) aus dem Hypothalamus stimuliert wird. TSH
reguliert die Schilddrüsenfunktion über verschiedene
Mechanismen: Es fördert die Jodaufnahme in die Thyreozyten, die Synthese der Schilddrüsenhormone, die
Endozytose des Thyreoglobulins aus dem Kolloid sowie
Wachstum und Durchblutung der Schilddrüse. Über
negative Rückkopplungsmechanismen wird die TRH- und
TSH-Freisetzung durch T3 inhibiert; hierbei wird das im
Serum verfügbare fT4 in die hypothalamischen Neurone
bzw. in die TSH-produzierenden Zellen der Hypophyse
aufgenommen und vor Ort zum aktiven T3 dejodiert.
Insgesamt ergibt sich so eine negative Rückkopplungsschleife, die zu einem Gleichgewichtszustand des Serum-TSH und Serum-T4 führt. Auslenkungen der Schilddrüsenfunktion mit Rückgang bzw. Anstieg des T4 führen
zu einer reziproken Erhöhung bzw. Suppression des TSH
(Abb. 4). Daher kann der Funktionszustand der Schilddrüse durch die Messung des Serum-TSH sehr genau abgeleitet werden [13–14].
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2.3 Schilddrüsenhormonwirkung
In der Peripherie wird T4 durch selenabhängige, mikrosomale Dejodasen zum aktiven T3 dejodiert [17]. Dies geschieht
insbesondere in Leber und Niere sowie in der Zielzelle. Der Transport von T3 und T4 in die Zielzellen erfolgt aktiv,
wobei folgende Transportproteine in den letzten Jahren identifiziert wurden: MCT8 und MCT10 (monocarboxylate
transporter 8/10), LAT1 und LAT2 (large neutral amino acid transporters 1/2) sowie OATP1C1, OATP1A2 und OATP1A4 (organic anion transporting polypeptides C1/A2/A4) [18]. Das intrazelluläre T3 bindet an die nukleären Rezeptoren TR-alpha und TR-beta. Diese Rezeptoren binden als Homo- oder Heterodimere bestimmte Sequenzen in der
regulatorischen Region der Zielgene (TRE = thyroid hormone response elements) und regulieren die Expression einer
großen Anzahl von Genen (Abb. 5) [19].
Abb. 5: Aufnahme und Wirkmechanismus der Schilddrüsenhormone in der Zielzelle, modifiziert nach [19]
ZIELZELLE
T4
J
HO
T3
J
O
J
J
J
J
HO
beta
T3
alpha
T3
beta
T3
alpha
NH2
COOH
NH2
O
J
T3
T4
T3
SCHILDDRÜSE
TSH
COOH
Aktivierung der Zielgene
Insgesamt führt die Funktion der Schilddrüsenhormone zur globalen Steigerung einer Vielzahl physiologischer Funktionen; zum Beispiel zur Steigerung des Längenwachstums und der neuronalen Differenzierung, zur Steigerung der
Herzaktion und -frequenz, der Knochenreifung, der Darmfunktion und der Reproduktion. Entsprechend der vielfältigen
Wirkung kann aus einer Über- oder Unterfunktion der Schilddrüse ein sehr breites Spektrum an klinischen Symptomen
resultieren [13].
4
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3 Klassifikation und Epidemiologie
Die Klassifikation der Hypothyreose erfolgt nach Ursache und Lokalisation der Störung (Abb. 6).
Abb. 6: Klassifikation der Hypothyreose nach Lokalisation und Ursache
EINTEILUNG DER HYPOTHYREOSE
Primär
(Schilddrüse)
Lokalisation
Ursache
Kongenital
Erworben
Sekundär
(Hypophyse/Hypothalamus)
Kongenital
Erworben
Hinsichtlich der Lokalisation wird zwischen der primären und der sekundären Hypothyreose unterschieden. Während
bei der primären Hypothyreose die Störung in der Schilddrüsenfunktion selbst liegt, ist die sekundäre Hypothyreose
in einer gestörten zentralen Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese begründet. Anhand der Ursache wird die
Hypothyreose in die angeborene/kongenitale und die erworbene Hypothyreose unterteilt [11, 20].
3.1 Primäre Hypothyreose
Primäre kongenitale Hypothyreose:
Die primäre kongenitale Hypothyreose ist die am häufigsten auftretende angeborene endokrine Erkrankung und
stellte historisch – vor Einführung einer effizienten Behandlung – eine der häufigsten Ursachen einer mentalen
Retardierung dar. Heute wird sie üblicherweise im Rahmen des Neugeborenenscreenings frühzeitig erkannt und tritt
dabei mit einer Häufigkeit von 1:2.000–3.000 auf. Die angeborene Hypothyreose kann bezüglich des Verlaufs (permanent versus transient) oder nach der Schilddrüsenstörung (Fehlbildung versus Synthesestörung) unterschieden
werden [11, 20].
Bei der "transienten" primären kongenitalen Hypothyreose ist die Schilddrüsenfunktion des Kindes vorübergehend
beeinträchtigt. Diese Funktionsstörung kann beispielsweise durch maternale Antikörper oder eine pränatale oder
perinatale Jodkontamination, etwa durch die Desinfektion mit Povidon-Jod, hervorgerufen sein. Eine Normalisierung
der Schilddrüsenfunktion tritt oft erst am Ende des ersten Lebensjahres auf, sodass bis dahin ebenfalls eine Substitution der Schilddrüsenhormone erfolgen muss [20–21].
Bei der "permanenten" primären kongenitalen Hypothyreose findet sich in 80–90 % der Fälle eine Fehlbildung der
Schilddrüse (Schilddrüsendysgenesie), die als Schilddrüsenhypoplasie, Athyreose oder Schilddrüsenektopie, z. B. im
Bereich des Zungengrunds, auftreten kann. Die Ursache der Schilddrüsendysgenesie ist in den meisten Fällen noch
nicht geklärt. Bei den selteneren Fällen einer Störung der Schilddrüsenhormonsynthese finden sich oft genetische
Defekte der an der Synthese beteiligten Enzyme, z. B. der Thyreoperoxidase, oder des Thyreoglobulins [21].
5
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Primäre erworbene Hypothyreose:
Als wichtigstes Beispiel für die primäre erworbene Hypothyreose ist die Hashimoto-Thyreoiditis zu nennen. Hierbei
kann es durch einen Autoimmunprozess mit Entwicklung von Autoantikörpern gegen die thyreoidale Peroxidase oder
Thyreoglobulin in einigen Fällen zu einer schweren Funktionsstörung der Schilddrüse kommen [22]. Im Jugendalter
kann aus dem autoimmunen Zerfall der Follikelstruktur eine temporäre Hyperthyreose resultieren; langfristig stellt sich
eine Hypothyreose ein. Die Diagnose Hashimoto-Thyreoiditis wird gestellt, wenn neben einem positiven Antikörpertiter eine typische inhomogene Struktur in der Sonografie der Schilddrüse gesehen wird; ein Antikörpernachweis allein
reicht zur Diagnosestellung nicht aus. Bei Kindern und Jugendlichen ist die Prävalenz der Thyreoperoxidase- und
Thyreoglobulin-Antikörper mit 3 % sehr hoch; eine funktionseinschränkende und behandlungsbedürftige Hashimoto-Thyreoiditis tritt viel seltener auf [22].
3.2 Sekundäre Hypothyreose
Im Vergleich zur primären Hypothyreose ist die sekundäre Hypothyreose relativ selten, sie tritt bei Neugeborenen mit
einer Häufigkeit von 1:20.000 auf. Dabei führt eine reduzierte TSH-Freisetzung aus der Hypophyse oder, in selteneren
Fällen, eine verminderte hypothalamische TRH-Sekretion zu einer Unterversorgung des Körpers mit T4 [23–24].
Die sekundäre kongenitale Hypothyreose kann beispielsweise durch Mutationen im TRH-Rezeptor, der TSH-β-Untereinheit oder des IGSF1 (immunoglobulin superfamily member 1 gene) bedingt sein (Abb. 7) [23–24].
Abb. 7: Mutationen im TRH-Rezeptor, der TSH-β-Untereinheit oder des IGSF1 können eine
sekundäre Hypothyreose hervorrufen, modifiziert nach [24]
IGSF1
HYPOTHALAMUS
TRH
TRH-R
HYPOPHYSE
TSHβ
IGSF1
TSH
Die Ursache einer sekundären erworbenen Hypothyreose kann beispielsweise in einer Autoimmunhypophysitis oder
einem Kraniopharyngeom liegen.
6
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4 Rolle der Jodversorgung für die Schilddrüsenhormonsynthese
4.1 Folgen eines Jodmangels
Da Jod ein essentieller Bestandteil der Schilddrüsenhormone ist, wird die Schilddrüsenhormonsynthese durch eine
begrenzte Verfügbarkeit von Jod limitiert. Im Zuge eines Jodmangels greifen verschiedene Kompensationsmechanismen: Zunächst führt der Jodmangel zum Anstieg des T3/T4-Quotienten im Serum, gefolgt von einer Zunahme der
TSH-Serumwerte. Erst später wird ein Absinken der Schilddrüsenhormonspiegel im Blut messbar und es kommt zur
Proliferation des Schilddrüsengewebes. Bei höhergradigem Jodmangel und nachfolgendem Mangel an T4 zeigen sich
während der Fetalzeit oder in den ersten Lebensjahren die gleichen Entwicklungsstörungen des Zentralnervensystems
und des Skeletts wie bei einer angeborenen Hypothyreose. Darüber hinaus führt eine maternale Hypothyreose durch
schweren Jodmangel während des ersten Trimenons, wenn die Gehirnentwicklung des Embryos ausschließlich von der
maternalen T4-Versorgung abhängt, zu einer schweren Entwicklungsstörung des Zentralnervensystems [17].
4.2 Aktuelle Jodversorgung in Deutschland
Während Deutschland noch vor 10 Jahren ein Jodmangelgebiet war, konnte durch die Jod-Anreicherung in Speisesalz (5–40 mg Jod/kg NaCl) mittlerweile eine Jodversorgung im unteren Zielbereich erreicht werden [17, 25–26].
Dies zeigte unter anderem die Untersuchung der Jodversorgung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0–17
Jahren im Rahmen des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS), der von Mai 2003 bis Mai 2006 bundesweit
durch das Robert Koch-Institut durchgeführt wurde (Abb. 8). Aufgrund der aktuell ausreichenden Jodversorgung von
Kindern in Deutschland finden sich heutzutage nur in extremen Ausnahmen – beispielsweise bei sehr jodarmen
veganen Ernährungsformen ohne zusätzliche Jodsupplementation – Fälle einer durch Jodmangel verursachten
Hypothyreose.
Abb. 8: Jodausscheidung im Urin (Jodurie) in Abhängigkeit von den Altersgruppen
(Ergebnisse des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS)), modifiziert nach [26]
35
30
25
% 20
15
10
5
0
< 25
7
schwerer Jodmangel
0 bis 2
25 bis < 50
3 bis 6
50 bis < 100
7 bis 10
11 bis 13
Alter in Jahren
100 bis < 150
14 bis 17
150 bis < 300
Gesamt
moderater Jodmangel
milder Jodmangel
optimale Versorgung
≥ 300
[�g/l]
hochnormale Versorgung
Jodüberschuss
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4.3 Jod-Zufuhrempfehlungen
Die Daten des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS) zeigen zwar eine Verbesserung der Jodversorgung,
jedoch liegt diese durchschnittlich im unteren wünschenswerten Bereich. Für eine optimale Versorgung mit Jod kann
es daher in einigen Regionen mit deutlicherem Jodmangel notwendig sein, über die Jod-angereicherte Nahrungskette hinaus jodiertes Speisesalz oder auch Jodtabletten (100 µg) zu verwenden [27]. Ein klinisch relevanter Jodmangel
ist an einer Erhöhung des TSH bei Vergrößerung der Schilddrüse und gleichzeitiger Veränderung der T3/T4 Ratio zu
erkennen. Bei normalen TSH- und T4-Werten ohne Struma ist eine zusätzliche Jodgabe nicht notwendig. Bei der
Frage einer zusätzlichen Jodgabe sollte berücksichtigt werden, dass bei einer hohen Jodzufuhr die Wahrscheinlichkeit einer Autoimmunthyreoiditis steigt.
5 Symptomatik und Diagnostik der Hypothyreose
5.1Symptome
Schilddrüsenhormone sind an der Regulation vieler physiologischer Prozesse beteiligt. Hierbei wird durch T3 eine
Vielzahl an Genen reguliert, die in der Summe eine Aktivierung der Zielzellen bedingen. Dazu zählen insbesondere
die körperliche Entwicklung, die Hirnfunktion, die Herzfunktion, die Verdauung, die Reproduktion und die Wärmeproduktion. Entsprechend führt der Mangel an Schilddrüsenhormonen zu einer Vielzahl von Symptomen.
Bei Säuglingen können dies übermäßige Schläfrigkeit, Lethargie, Hypotonie, kalte Akren, eine offene kleine Fontanelle (Knochenreifung), Makroglossie, aufgedunsenes Gesicht, trockene Haut, heiseres Schreien und verlängerter Ikterus
sein [4, 28]. Bei Kindern äußert sich die Hypothyreose insbesondere durch Wachstumsretardierung, Obstipation,
verzögerte Sprachentwicklung, Hypothermie und Antriebslosigkeit. Betroffene Jugendliche können eine verzögerte
Pubertätsentwicklung, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Gewichtszunahme, periorbitale Ödeme, Depressionen, trockene Haut und trockene Haare, rauhe Stimme und Hypothermie aufweisen [28].
5.2 Neugeborenenscreening und angeborene Hypothyreose
Um eine Hypothyreose frühzeitig zu diagnostizieren, wird im Rahmen des Neugeborenenscreenings die TSH-Konzentration im Blut 36 Stunden nach der Geburt ermittelt. Dazu wird Kapillarblut aus der Ferse entnommen und auf einer
Screeningkarte in getrockneter Form der TSH-Bestimmung zugeführt [29]. Entsprechend der Deutschen Leitlinie
„Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien“ wird über einem TSHCut-off-Wert von 15 mU/l eine weitere Screeningkarte abgenommen und bei erneut erhöhtem TSH-Wert eine weitergehende Diagnostik eingeleitet [20, 29]. Bei Screening-TSH-Werten > 50 mU/l erfolgt direkt eine weitergehende
Bestätigungsdiagnostik durch Analyse der TSH-, T4- und T3-Serumwerte [4]. Dabei kann sowohl das freie T4 (fT4) als
auch das Gesamt-Thyroxin (tT4) zur Diagnostik herangezogen werden [11, 20].
Im TSH-Neugeborenenscreening wird nur ein erhöhter TSH-Serumwert erkannt und somit die primäre Hypothyreose
diagnostiziert. Die zentrale Hypothyreose, die alleine durch niedrige T4-Werte und normale oder erniedrigte
TSH-Werte gekennzeichnet ist, wird dagegen nicht erkannt.
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In Abbildung 9 sind die empfohlenen Maßnahmen zur Diagnostik der primären kongenitalen Hypothyreose der
AWMF-Leitlinie zusammengefasst:
Abb.9: Diagnoseverfahren der primären kongenitalen Hypothyreose, modifiziert nach [20]
Verdacht auf Hypothyreose
(Screening-TSH / klinischer Verdacht)
Serum TSH, TT4/fT4
TSH normal, T4 normal
TSH erhöht, T4 normal
Keine weiteren
Maßnahmen
Kontrolle nach 1 Woche
TSH normal
T4 normal
Transiente CH
positiv
Synthesedefekt
negativ
TSH erhöht
T4 normal
TSH erhöht, T4 erniedrigt
Sonografie
TSH erhöht
T4 erniedrigt
Antikörper,
Jodanamnese
SD normal /
Struma
Hypoplasie
Ektopie
positiv
Athyreose
negativ
Thyreoglobulin
Kein SDGewebe
Behandlung
CH = kongenitale Hypothyreose
9
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5.3Laborparameter
Zur Einschätzung der TSH-,
T4- und T3-Serumwerte
sollten altersentsprechende – insbesondere für das
Neugeborenenalter
angepasste – Referenzwerte herangezogen werden.
Diese sind jeweils von den
verwendeten Assays in den
Laboren vorzuhalten. Ein
Beispiel ist in Tabelle 1 für
einen häufig verwendeten
Assay aufgeführt.
Tab. 1: Altersabhängige Referenzintervalle der TSH-, T4- und T3-Serumwerte [30]
Alter
TSH (μlU/ml)
Perzentil
1–7 Tage
8–15 Tage
1 Monat–3 Jahre
4–6 Jahre
7–8 Jahre
9–10 Jahre
11 Jahre
12 Jahre
13 Jahre
14 Jahre
15 Jahre
16 Jahre
17 Jahre
18–19 Jahre
1 Tag–19 Jahre
2,5
1,79
1,80
0,63
0,53
0,80
0,85
0,85
0,86
0,80
0,76
0,70
0,64
0,62
0,52
0,71
Alter
Perzentil
1–7 Tage
8–15 Tage
1 Monat–3 Jahre
4–6 Jahre
7–8 Jahre
9–10 Jahre
11 Jahre
12 Jahre
13 Jahre
14 Jahre
15 Jahre
16 Jahre
17 Jahre
18–19 Jahre
1 Tag–19 Jahre
Alter
Perzentil
1–7 Tage
8–15 Tage
1 Monat–3 Jahre
4–6 Jahre
7–8 Jahre
9–10 Jahre
11 Jahre
12 Jahre
13 Jahre
14 Jahre
15 Jahre
16 Jahre
17 Jahre
18–19 Jahre
1 Tag–19 Jahre
10
50
4,63
3,71
2,04
1,60
1,86
2,00
1,90
1,90
1,81
1,70
1,56
1,54
1,51
1,36
1,73
97,5
9,69
7,97
4,12
2,94
3,48
3,50
3,33
3,21
3,08
2,83
2,55
2,51
2,42
2,36
3,03
50
207,9
319,2
126,8
100,8
113,9
112,0
110,0
101,7
100,0
97,0
92,7
91,4
89,4
78,1
101,7
97,5
399,0
534,1
155,5
140,3
150,6
133,8
127,5
125,0
118,4
118,7
113,3
108,4
105,8
93,2
113,3
50
6,0
4,7
3,0
2,6
2,9
2,9
2,7
2,6
2,4
2,3
2,2
2,2
2,1
2,1
2,5
97,5
8,0
5,1
3,4
3,2
3,5
3,1
2,9
2,8
2,7
2,6
2,6
2,6
2,7
2,9
2,9
T4 (nmol/l)
2,5
114,5
178,5
75,4
78,0
82,6
80,3
77,2
71,8
71,8
71,8
70,0
68,6
64,5
60,2
73,47
Freies T4 (nmol/l)
T3 (nmol/l)
2,5
2,7
2,4
1,9
1,8
1,9
2,0
2,0
2,0
1,9
1,8
1,6
1,5
1,3
1,0
1,6
2,5
29,6
18,0
11,1
12,9
12,9
10,3
11,8
10,4
8,5
12,2
9,1
12,9
11,8
9,3
11,1
50
62,4
42,3
19,7
17,3
19,3
17,0
16,7
16,2
16,5
16,5
17,0
16,7
17,4
14,5
17,1
97,5
79,2
63,6
27,3
23,9
24,5
23,8
22,65
22,91
22,52
23,3
23,4
23,3
22,5
20,5
23,4
50
6,91
5,53
6,08
6,57
6,71
6,44
6,13
5,88
5,64
5,45
5,16
4,98
4,76
4,65
5,70
97,5
11,67
11,86
11,06
10,97
10,75
10,87
9,98
8,86
8,03
7,28
6,87
6,88
6,60
6,30
8,71
Freies T3 (nmol/l)
2,5
2,76
2,84
3,28
3,43
3,58
3,72
3,76
3,76
3,84
3,81
3,69
3,61
3,54
3,52
3,62
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Hypothyreose –
im Kindes- und Jugendalter
5.4Bildgebung
In der Diagnostik der Hypothyreose hat die Sonografie eine zentrale Rolle. Die Sonografie erlaubt eine klare Abgrenzung von einer normalen Struktur und Größe und ist somit hilfreich in der Differentialdiagnose der primären Hypothyreose, insbesondere bei der Darstellung der typischen inhomogenen Struktur bei der Hashimoto-Thyreoiditis. Die
Sonografie kommt ebenfalls bei der weitergehenden Diagnostik bei angeborener Hypothyreose zum Einsatz. Dabei
dient sie zur Unterscheidung einer normalen bzw. vergrößerten Schilddrüse von einer Schilddrüsenfehlbildung. Bei
Neugeborenen liegt bei einem Volumen von weniger als 0,2 ml eine Hypoplasie und bei einem Volumen von mehr
als 2,6 ml eine Struma vor. Die Szintigrafie wird in der Routinediagnostik der Hypothyreose nicht mehr eingesetzt und
nur bei sehr speziellen Fragestellungen im Kindesalter durchgeführt [20].
5.5Antikörperbestimmung
In der eher seltenen Situation einer unauffälligen Schilddrüsenmorphologie bei angeborener Hypothyreose kann eine
transiente Hypothyreose bei transplazentar übertragenen Antikörpern der Mutter vorliegen. Aus diesem Grund findet
zur weiteren Diagnostik bei Mutter und Kind eine Untersuchung auf Antikörper gegen den TSH-Rezeptor, Thyreoperoxidase und Thyreoglobulin statt [20]. Lassen sich Antikörper nachweisen, kann nach ca. einem Jahr Behandlung ein Auslassversuch durchgeführt werden.
Eine ganz wesentliche Bedeutung hat die Bestimmung der Antikörper bei der Differentialdiagnose der erworbenen
Hypothyreose. Bei der häufigsten Ursache der erworbenen Hypothyreose, der Hashimoto-Thyreoiditis, sind grundsätzlich Autoantikörper gegen Thyreoperoxidase und/oder Thyreoglobulin nachweisbar [22].
6 Behandlung der Hypothyreose
6.1 Therapie mit Levothyroxin
Zur Behandlung der Hypothyreose wird Levothyroxin eingesetzt. Es liegt keine Evidenz vor, die die Notwendigkeit
einer zusätzlichen Behandlung mit T3 belegt. Die Einnahme des Levothyroxins sollte regelmäßig und zum gleichen
Zeitpunkt erfolgen. Zudem sollte berücksichtigt werden, dass Sojamilch die Resorption reduzieren kann [11, 20].
Tabelle 2 gibt einen Überblick über die Levothyroxindosierung in Abhängigkeit vom Lebensalter. Die individuelle
Einstellung erfolgt anhand der TSH-Werte [21].
Tab. 2: Levothyroxindosierung bei Neugeborenen, Kindern mit Athyreose und Erwachsenen mit
primärer Hypothyreose, modifiziert nach [31]
11
Alter
Levothyroxin (�g/kg KG)
Neugeborene 0–3 Monate
10–15
Kinder 8–12 Monate
8–10
Kinder 2–10 Jahre
4–6
> 16 Jahre
2–3
Erwachsene
1,5
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Hypothyreose –
im Kindes- und Jugendalter
Die Behandlung der angeborenen Hypothyreose sollte unmittelbar nach der Diagnose mit einer Dosis von 10–13 μg
Levothyroxin pro kg Körpergewicht beginnen, um Entwicklungsverzögerungen zu vermeiden [11]. Es wird empfohlen,
innerhalb der ersten 14 Lebenstage mit der Substitutionstherapie einzusetzen, wobei eine rasche Normalisierung des
TSH-Wertes angestrebt werden sollte [11, 20]. Studien zufolge führt ein Behandlungsbeginn innerhalb der ersten 14
Lebenstage dazu, dass die meisten Patienten einen normalen Intelligenzquotienten erreichen [32]. Ist eine intravenöse Behandlung notwendig, wird der Einsatz von 80 % der oralen Dosis empfohlen [11]. Für Säuglinge und Kleinkinder
bietet sich aufgrund der einfachen Verabreichung und genauen Dosierbarkeit zudem die Verwendung einer Levothyroxinlösung an.
Die Hashimoto-Thyreoiditis ist nicht zwangsläufig mit einer Hypothyreose assoziiert. Liegt eine manifeste Hypothyreose vor, wird in Abhängigkeit vom Schweregrad die Behandlung mit 1–2 µg Levothyroxin pro kg Körpergewicht
empfohlen. Eine euthyreote Hashimoto-Thyreoiditis sollte nicht mit Levothyroxin behandelt werden, da keine Evidenz
vorliegt, dass eine Behandlung den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst. Auch bei erhöhten TSH-Werten und T4-Werten im Referenzbereich sollte eine Substitutionstherapie nur veranlasst werden, wenn im Zeitverlauf von mehreren
Wochen oder Monaten ein Anstieg des TSH-Wertes zu verzeichnen ist. Ist die Hashimoto-Thyreoiditis mit einer
großen Struma assoziiert, sollte auch bei normalen TSH- und T4-Werten eine Behandlung erfolgen, da dadurch die
Größenzunahme reduziert werden kann [4, 22].
Eine sekundäre Hypothyreose muss ebenfalls mit Levothyroxin behandelt werden. Dabei kann TSH jedoch nicht als
Biomarker für eine euthyreote Stoffwechsellage dienen. Es wird empfohlen, einen T4-Wert im oberen Normalbereich
anzustreben. T3-Serumwerte können zum Nachweis einer Überdosierung herangezogen werden [23].
Wie bereits in Abschnitt 5.2 erwähnt, differieren die Empfehlungen zur Behandlung von isoliert erhöhten TSH-Werten
(Hyperthyreotropinämie). Dies ist in der begrenzten Studienlage zu den Effekten einer Levothyroxinbehandlung der
Hyperthyreotropinämie begründet [21]. Bei Kindern jenseits des Neugeborenenalters kann die Indikation einer
Behandlung bei einer Hyperthyreotropinämie sehr zurückhaltend gestellt werden, da sich isoliert auftretende, erhöhte
TSH-Werte häufig spontan normalisieren [33]. Dies gilt insbesondere bei der häufigen Konstellation einer isolierten
TSH-Erhöhung bei adipösen Jugendlichen, da sich die Werte bei Gewichtsabnahme normalisieren [33]. Im Neugeborenenalter muss das Risiko einer gestörten kognitiven Entwicklung und die Möglichkeit einer Übertherapie für jeden
betroffenen Fall individuell entschieden werden [20].
6.2 Durchführung von Kontrolluntersuchungen
Der Therapieerfolg wird durch regelmäßige Kontrollen der Laborparameter TSH und T4 überwacht. Diese sollten bei
der angeborenen Hypothyreose bis zum Erreichen der TSH- und T4-Referenzwerte zunächst wöchentlich durchgeführt werden. Bei älteren Kindern können längere Intervalle (4–6 Wochen) in der Einstellungsphase gewählt werden.
Je nach Lebensalter, Compliance und Schwere der Hypothyreose sind im langfristigen Behandlungsverlauf dreimonatige bis einjährige Intervalle sinnvoll [4, 20].
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im Kindes- und Jugendalter
7 Zusammenfassung
Die Hypothyreose ist eine der häufigsten endokrinen Verdachtsdiagnosen im Kindesalter, wobei die manifeste,
behandlungsbedürftige Hypothyreose selten ist. Die unbehandelte angeborene Hypothyreose führt zu schwerer
mentaler und physischer Retardierung. Aufgrund des Neugeborenenscreenings und des frühen Behandlungsbeginns
können die schweren Folgen der unbehandelten Hypothyreose in Deutschland verhindert werden.
Hinsichtlich der Laborparameter ist eine Hypothyreose durch reduzierte T4-Werte charakterisiert. Zudem ist die
primäre Hypothyreose durch erhöhte TSH-Werte gekennzeichnet, während die TSH-Werte bei der sekundären
Hypothyreose reduziert sind oder im Normalbereich liegen. Die primäre Hypothyreose tritt im Vergleich zur
sekundären Hypothyreose weitaus häufiger auf.
Bei Säuglingen und Kindern ist ein zeitnaher Behandlungsbeginn nach der gesicherten Diagnose der Hypothyreose
essentiell, um Entwicklungsverzögerungen zu vermeiden. Die Behandlung erfolgt einmal täglich mit Levothyroxin und
der Therapieerfolg sollte in regelmäßigen Kontrolluntersuchungen überprüft werden.
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im Kindes- und Jugendalter
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Hypothyreose –
im Kindes- und Jugendalter
Impressum
Autor: Prof. Dr. med. Heiko Krude, Institut für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie, Charité Berlin
Der Autor dieser CME-Maßnahme wurde für die Autorenschaft mit 1.000 Euro durch den Sponsor honoriert.
Redaktion und Veranstalter: Rp. Institut, Köln
Mit freundlicher Unterstützung der Aristo Pharma GmbH, Berlin.
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