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n Immunologie n Innere Medizin n Intensivmedizin n Neurologie n Onkologie n Psychiatrie n UroGyn Kundeninformation Mit dem ArzneimittelPROFIL informieren Sie aktuell, objektiv und gut verständlich. Mit dem ArzneimittelPROFIL informieren Sie wissenschaftlich und verständlich. Sie haben Daten in großer Menge Der Wissenszuwachs in der Medizin ist enorm. Die Datenlage bei der Einführung einer neuen Substanz ist oft kaum überschaubar, der Erklärungsbedarf aufgrund innovativer Wirkmechanismen und des Einsatzes bei seltenen Erkrankungen hoch. Das Gleiche gilt für die Zulassung bei einer neuen Indikation bereits bekannter Substanzen. Und erst das Wissen schafft die Grundlage für die Anwendung. Die Verlagsprofis verarbeiten sie ... Die Medizin Medien Austria sammeln seit Jahren Erfahrungen und knüpfen Kontakte in den verschiedenen Fachgebieten der Medizin. Mit diesem Erfahrungsschatz im Rücken haben wir das ArzneimittelPROFIL entwickelt. Das Wesen ist: Studien zusammenzufassen, ohne etwas auszulassen, Sachverhalte einfach darzustellen, ohne zu vereinfachen, und Orientierung in einer unüberschaubaren Datenfülle zu bieten. ... zu einem ArzneimittelPROFIL Experten des jeweiligen Fachs erarbeiten aus den Studien nach einer vorgegebenen Struktur die wichtigen Charakteristika. Dadurch münden die Erkenntnisse aus vielen präklinischen Untersuchungen in eine anschauliche Grafik, und zwölf klinische Studien lassen sich über eine Tabelle erfassen. Der Review-Prozess, die Umsetzung im Layout und der laufende Austausch mit dem Editorial Board sorgen für die hohe Qualität. Abatacept, Abatacept, AprilApril 20102010 Editorial Board Immunologie-Allergologie Editorial Board Immunologie-Allergologie Scientific Editor Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Rudolf Valenta, Univ.-Prof. Dr. Rudolf Valenta, WienWien Managing Scientific Editor Managing Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Verena Niederberger, Univ.-Prof. Dr. Verena Niederberger, WienWien Editorial Board Editorial Board Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Graz Graz Dr. Aigner, Kurt Aigner, Dr. Kurt Linz Linz Univ.-Prof. Dr. Henning Lutz Henning Univ.-Prof. Dr. Lutz Block,Block, WienWien Univ.-Doz. Dipl.-Ing. Dr. Barbara Bohle, Univ.-Doz. Dipl.-Ing. Dr. Barbara Bohle, WienWien Univ.-Prof. Dr. Mischa Freissmuth, Wien Univ.-Prof. Dr. Thomas Frischer, Wien Univ.-Prof. Dr. Beatrix Grubeck-Loebenstein, Innsbruck Dr. Thomas Hawranek, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Friedrich Horak, Wien Dr. Isidor Huttegger, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim, Wien Univ.-Prof. Dr. Georg Klein, Linz ZielPublikation der Publikation Ziel der Die Publikationsreihe die aktuell verfügbare, wissenschaftliche Evidenz Die Publikationsreihe fasst fasst die aktuell verfügbare, wissenschaftliche Evidenz zu zu neuen Substanz Substanz, die aufgrund aktueller Evidenz einereiner neuen Substanz bzw. bzw. einereiner Substanz, die aufgrund aktueller Evidenz neu neu zu bewerten ist,Anwender für Anwender im medizinischen Bereich zusammen. Der Fokus zu bewerten ist, für im medizinischen Bereich zusammen. Der Fokus auf pharmakologischen Aspekten, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil. liegt liegt auf pharmakologischen Aspekten, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil. Der Inhalt wird objektiv, komprimiert, aber nicht selektiv, übersichtlich und leicht Der Inhalt wird objektiv, komprimiert, aber nicht selektiv, übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. verständlich dargestellt. Der wissenschaftliche Charakter der Publikationsreihe wird durch Scientific Der wissenschaftliche Charakter der Publikationsreihe wird durch eineneinen Scientific Editor, Managing Scientific Editor ein Editorial gewährleistet, Editor, eineneinen Managing Scientific Editor sowiesowie ein Editorial BoardBoard gewährleistet, dasder beiAuswahl der Auswahl der Substanzen, der Autoren undReviewer der Reviewer beratende das bei der Substanzen, der Autoren und der beratende Funktion hat.Beiträge Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete Funktion hat. Die werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete ver- verPotenzielle Interessenkonflikte werden gelegt. Die Objektivität fasst.fasst. Potenzielle Interessenkonflikte werden offenoffen gelegt. Die Objektivität und und Korrektheit der Beiträge unabhängige Reviewer gewährleistet. Korrektheit der Beiträge wird wird durchdurch unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Die Meinung der Autoren der Reviewer immer mitdes derEditorial des Editorial Meinung der Autoren bzw. bzw. der Reviewer mussmuss nichtnicht immer mit der undVerlags des Verlags übereinstimmen. BoardBoard und des übereinstimmen. Grundlage fürInhalt den Inhalt die möglichst umfassende Sichtung der wissenschaftGrundlage für den ist dieistmöglichst umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei auf unterstützendes Datenmaterial der Herstellichen Fachliteratur. Hierbei kannkann auf unterstützendes Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz ler zurückgegriffen werden. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und und klinischer Wertigkeit reflektiert allerdings die Einschätzung der unabderenderen klinischer Wertigkeit reflektiert allerdings alleinallein die Einschätzung der unabhängigen ExpertInnen. hängigen ExpertInnen. Autoren dieser Ausgabe Autoren dieser Ausgabe Univ.-Prof. Dr. Winfried Graninger (Klinik), Klinische Abteilung für Rheumatologie Univ.-Prof. Dr. Winfried Graninger (Klinik), Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz Graz Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Emminger (Juvenile idiopathische Arthritis), RheumatoUniv.-Prof. Dr. Wolfgang Emminger (Juvenile idiopathische Arthritis), Rheumatologische Ambulanz, Universitätsklinik für Kinderund Jugendheilkunde, logische Ambulanz, Universitätsklinik für Kinderund Jugendheilkunde, WienWien Univ.-Prof. Dr. Clemens Scheinecker (Präklinik), Universitätsklinik für Innere Univ.-Prof. Dr. Clemens Scheinecker (Präklinik), Universitätsklinik für Innere Medizin III, Wien Medizin III, Wien Univ.-Prof. Dr. Michael Kundi, Wien Univ.-Prof. Dr. Hans Lassmann, Wien Das Review Ausgabe erfolgte unabhängige Reviewer. Das Review dieserdieser Ausgabe erfolgte durchdurch zwei zwei unabhängige Reviewer. Univ.-Prof. Dr. Winfried Pickl, Wien Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 1042475, Verlagsanschrift: Wiedner Hauptstraße 120-124, GmbH, DVR-Nr: 1042475, Verlagsanschrift: Wiedner Hauptstraße 120-124, 1050 1050 Tel.: 01/546 Fax-DW: Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Wien,Wien, Tel.: 01/546 00-0,00-0, Fax-DW: -730,-730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, [email protected], Chefredaktion: Dr. Birgit Beermann, beermann@ [email protected], Chefredaktion: Dr. Birgit Beermann, beermann@ clinicum.at, Koordination: Dr. Susanne Schneider-Voss, schneider-voss@arznei clinicum.at, Koordination: Dr. Susanne Schneider-Voss, schneider-voss@arznei mittelprofil.at, Objektleitung: Martina Osterbauer, [email protected], mittelprofil.at, Objektleitung: Martina Osterbauer, [email protected], Art Director: J. Kuba, Layout und DTP: Farnholz, Lektorat: Art Director: Karl J.Karl Kuba, Layout und DTP: Mag.Mag. Nelli Nelli Farnholz, Lektorat: HeinzHeinz Javorsky, Druck: Friedrich Auflage: Exemplare Javorsky, Druck: Friedrich VDV, VDV, 4020 4020 Linz,Linz, Auflage: 1.5001.500 Exemplare www.arzneimittelprofil.at www.arzneimittelprofil.at Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Pohl, Grimmenstein-Hochegg Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Popp, Wien Univ.-Prof. Dr. Norbert Reider, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Ursula Schmid-Erfurth, Wien Univ.-Prof. Dr. Josef Smolen, Wien Univ.-Prof. Dr. Susanne Spitzauer, Wien Univ.-Prof. Dr. Thomas Szekeres, Wien Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb, Österreich. Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb, Österreich. Univ.-Prof. Dr. Zsolt Szépfalusi, Wien Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Wien Univ.-Prof. Dr. Peter Valent, Wien Univ.-Prof. Dr. Eva-Maria Varga, Graz Univ.-Prof. Dr. Norbert Vetter, Wien Univ.-Prof. Dr. Harald Vogelsang, Wien Univ.-Doz. Dr. Felix Wantke, Wien Univ.-Prof. Dr. Thomas Wekerle, Wien Priv.-Doz. Mag. Dr. Stefan Wöhrl, Wien Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und VerbreiCopyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehaltung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten. Kein TeilWerks des Werks darf in irgendeiner schriftliche Genehmigung ten. Kein Teil des darf in irgendeiner FormForm ohneohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert Verwendung elektronischer Systeme gespeides Verlags reproduziert oder oder unterunter Verwendung elektronischer Systeme gespeiverarbeitet, vervielfältigt, verwertet verbreitet werden. chert,chert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder oder verbreitet werden. Abatacept Winfried Graninger, Wolfgang Emminger, Clemens Scheinecker Abstract Abstract Inhalt 1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abatacept der verbreiteten Anwendung der ZyAbatacept stellt stellt nachnach der verbreiteten Anwendung der Zy2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . tokinantagonisten ein zusätzliches Behandlungsprinzip tokinantagonisten ein zusätzliches Behandlungsprinzip der der 2.1. Pathogenetische Grundlagen und Angriffsziel . . . . . rheumatoiden Arthritis dar. Es handelt sich dabei um ein rheumatoiden Arthritis (RA) (RA) dar. Es handelt sich dabei um ein 2.2. Durch Abatacept vermittelte Effekte. . . . . . . . . . . . rekombinantes Fusionsprotein aus dem humanen CTLA4-Morekombinantes Fusionsprotein aus dem humanen CTLA4-Mo. Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . und dem Fc-Rezeptorteil des Immunglobulins G11(IgG lekül lekül und dem Fc-Rezeptorteil des Immunglobulins G1 (IgG ). 1). 4. Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abatacept der erste Vertreter neuen Klasse von immunAbatacept ist deristerste Vertreter einereiner neuen Klasse von immun5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . modulatorischen Therapeutika, die selektiv sehr selektiv das zwischen modulatorischen Therapeutika, die sehr das zwischen 5.1. Phase-II-Studien bei Erwachsenen . . . . . . . . . . . . . den Oberflächenmolekülen CD80/CD86 und CD28 erfolgende, den Oberflächenmolekülen CD80/CD86 und CD28 erfolgende, 5.2. Phase-III-Studien bei Erwachsenen . . . . . . . . . . . . . fürvolle die volle Aktivierung von T-Lymphozyten notwendige für die Aktivierung von T-Lymphozyten notwendige SignalSignal 5.. Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) . . . . . . . . . . . . beeinflussen. beeinflussen. 5.4. Lebensqualität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abatacept wurde in großen klinischen Studien und MetaAbatacept wurde in großen klinischen Studien und Meta5.5. Langzeitwirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . analysen für wirksam befunden. gilt insbesondere für die analysen für wirksam befunden. Dies Dies gilt insbesondere für die 5.6. Biologika im Vergleich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kombination mit klassischen niedermolekularen BasistheraKombination mit klassischen niedermolekularen Basisthera6. Verträglichkeit und Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . peutika. Die therapeutischen Effekte betreffen die Symptome peutika. Die therapeutischen Effekte betreffen die Symptome 7. Dosierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . und Krankheitszeichen, die klinische Aktivität, die Verlangsaund Krankheitszeichen, die klinische Aktivität, die Verlangsa8. Zulassung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . der nativ radiologisch bestimmten Gewebsdestruktion mungmung der nativ radiologisch bestimmten Gewebsdestruktion 9. Bewertung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . undLebensqualität. die Lebensqualität. in klinischen Studien beobachtete und die Die inDie klinischen Studien beobachtete 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vermehrung von Infektionen wirddem bei Mechanismus dem Mechanismus Vermehrung von Infektionen wird bei einereiner 11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Suppression des spezifischen Immunsystems erwartet und entSuppression des spezifischen Immunsystems erwartet und entspricht inGrößenordnung der Größenordnung anderen konventionellen spricht in der anderen konventionellen und und biologisch hergestellten Basistherapeutika beiRA. der RA. biologisch hergestellten Basistherapeutika bei der Bei Kindern und Jugendlichen die T-Zell-Modulation Bei Kindern und Jugendlichen kannkann die T-Zell-Modulation mit Abatacept die vorhandenen therapeutischen Möglichkeimit Abatacept die vorhandenen therapeutischen Möglichkeiten, zu denen Methotrexat (MTX), Inhibitoren von oder ten, zu denen Methotrexat (MTX), Inhibitoren von oder Anti-Antikörper Tumornekrosefaktor-α (TNFα) zählen, maßgeb- Eigenschaften Eigenschaften von Abatacept körper gegengegen Tumornekrosefaktor-α (TNFα) zählen, maßgebvon Abatacept lich erweitern. lich erweitern. Abatacept bedeutet eine Bereicherung unserer Möglichkei- Dosierung Dosierung Abatacept bedeutet eine Bereicherung unserer Möglichkeitendie fürDauertherapie die Dauertherapie derund RAhilft unduns, hilft dem uns, dem Paradigma Abatacept Abatacept wirdErwachsenen bei Erwachsenen als 30-minütige ten für der RA Paradigma wird bei als 30-minütige i.v. In-i.v. Inremissionserhaltenden Behandlungsform für möglichst fusionfusion in einer vom Körpergewicht abhängigen Dosierung einereiner remissionserhaltenden Behandlungsform für möglichst in einer vom Körpergewicht abhängigen Dosierung alle Patienten mit chronischer Polyarthritis näherzukommen. verabreicht (500mg bei einem Körpergewicht [KG] <60kg, alle Patienten mit chronischer Polyarthritis näherzukommen. verabreicht (500mg bei einem Körpergewicht [KG] <60kg, 4 4 4 4 4 5 5 7 8 9 9 10 10 10 11 11 11 12 1 1. Einleitung 1. Einleitung Die Die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen ist für Aktivierung autoreaktiver T-Zellen ist die für Auslösung die Auslösung verschiedener Autoimmunerkankungen wie wie zumzum Beispiel der der verschiedener Autoimmunerkankungen Beispiel rheumatoiden Arthritis (RA)(RA) oderoder des des systemischen Lupus ery-eryrheumatoiden Arthritis systemischen Lupus thematodes (SLE) vonvon zentraler Bedeutung. Aktivierte T-Zellen thematodes (SLE) zentraler Bedeutung. Aktivierte T-Zellen sindsind in mehrerer Hinsicht in pathogenetische Mechanismen der der in mehrerer Hinsicht in pathogenetische Mechanismen Krankheitsentstehung aktivaktiv involviert. Dazu zähltzählt unter anderem Krankheitsentstehung involviert. Dazu unter anderem ihreihre Wirkung auf auf andere Immunzellen sowie ihreihre Funktion als als Wirkung andere Immunzellen sowie Funktion Produzenten einer Reihe vonvon proinflammatorischen Zytokinen Produzenten einer Reihe proinflammatorischen Zytokinen (Cohen 1999). Als Konsequenz daraus wurden verschiedene Kon(Cohen 1999). Als Konsequenz daraus wurden verschiedene Konzepte zur zur therapeutischen Blockierung vonvon T-Zellen entwickelt. zepte therapeutischen Blockierung T-Zellen entwickelt. Diese zielen darauf ab, T-Zellen entweder weitgehend aus aus demdem Diese zielen darauf ab, T-Zellen entweder weitgehend Krankheitsgeschehen zu eliminieren oderoder ihreihre Funktion soweit Krankheitsgeschehen zu eliminieren Funktion soweit zu beeinflussen, dassdass ihreihre pathogenen Effekte deutlich gebremst zu beeinflussen, pathogenen Effekte deutlich gebremst werden. Für Für die Aktivierung vonvon T-Zellen vonvon großer Bedeutung werden. die Aktivierung T-Zellen großer Bedeutung undund daher ein wichtiger therapeutischer Ansatzpunkt sindsind hier-hierdaher ein wichtiger therapeutischer Ansatzpunkt bei –bei neben denden antigenvermittelten Signalen – die– sogenannten – neben antigenvermittelten Signalen die sogenannten kostimulatorischen Signale. Abatacept ist der therapeutisch kostimulatorischen Signale. Abatacept ist erste der erste therapeutisch anwendbare Modulator der der T-Zell-Aktivität. Es handelt sichsich bei bei anwendbare Modulator T-Zell-Aktivität. Es handelt der der Substanz um um ein ein rekombinant hergestelltes, homodimeres Substanz rekombinant hergestelltes, homodimeres Fusionsprotein aus aus zweizwei identischen Untereinheiten, die durch Fusionsprotein identischen Untereinheiten, die durch eineeine Disulfidbrücke kovalent miteinander verbunden sindsind (siehe Disulfidbrücke kovalent miteinander verbunden (siehe Abbildung 1). Jede Untereinheit besteht aus aus denden modifizierten Abbildung 1). Jede Untereinheit besteht modifizierten Aminosäuresequenzen (1) der extrazellulären Domäne des des hu- huAminosäuresequenzen (1) der extrazellulären Domäne manen CTLA-4 Proteins undund (2) der Hinge-, CH2undund CH3-Remanen CTLA-4 Proteins (2) der Hinge-, CH2CH3-Regionen des des humanen IgG1IgG (Fc1-Region). Durch die Modifzierung gionen humanen (Fc-Region). Durch die Modifzierung des des Fc-Teils wirdwird eineeine ansonsten mögliche, aberaber unerwünschte Fc-Teils ansonsten mögliche, unerwünschte Induktion einer komplementabhängige oderoder antikörperabhängiInduktion einer komplementabhängige antikörperabhängige zelluläre Toxizität verhindert (Davis et al.et2007). Im Folgenden ge zelluläre Toxizität verhindert (Davis al. 2007). Im Folgenden werden die die Wirkungsweise sowie bisher durchgeführte präkliwerden Wirkungsweise sowie bisher durchgeführte präklinische undund klinische Studien zur zur Effektivität undund Sicherheit vonvon nische klinische Studien Effektivität Sicherheit Abatacept zur Behandlung der der RA besprochen undund bewertet. Abatacept zur Behandlung RA besprochen bewertet. 750mg bei 60–100kg und 1.000mg bei >100kg). 750mg bei 60–100kg und 1.000mg bei >100kg). NachNach der der Anwendung Abatacept zweivier und vier erstenersten Anwendung solltesollte Abatacept nach nach zwei und Wochen und anschließend alleWochen vier Wochen angewendet Wochen und anschließend alle vier angewendet werden. werden. Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, Da- Da- 2.2.2.2. Durch Abatacept vermittelte Effekte Durch Abatacept vermittelte Effekte Die Die Wirkung vonvon Abatacept ist inistAbbildung 2 schematisch Wirkung Abatacept in Abbildung 2 schematisch dargestellt. Abatacept bindet an die kostimulatorischen Moledargestellt. Abatacept bindet an die kostimulatorischen Moleküleküle CD80 undund CD86. Durch seine höhere Bindungsaktivität CD80 CD86. Durch seine höhere Bindungsaktivität verdrängt Abatacept CD28 aus aus der der Bindung mit mit CD80/CD86 verdrängt Abatacept CD28 Bindung CD80/CD86 undund blockiert damit die T-Zell-Aktivierung. Da andere kostimu2. Wirkmechanismus blockiert damit die T-Zell-Aktivierung. Da andere kostimu2. Wirkmechanismus latorische Signalwege davon nicht beeinflusst werden, ist die latorische Signalwege davon nicht beeinflusst werden, ist die 2.1.2.1. Pathogenetische Grundlagen undund Angriffsziel Funktion vonvon T-Zellen damit nicht vollständig blockiert, jedoch Pathogenetische Grundlagen Angriffsziel Funktion T-Zellen damit nicht vollständig blockiert, jedoch vermindert. Für Für die die vollständige Aktivierung vonvon T-Zellen werden zu- zu- deutlich deutlich vermindert. vollständige Aktivierung T-Zellen werden Abatacept führt einerseits zu einer selektiven Blockierung mindest zweizwei Signale benötigt: DasDas erste Signal besteht aus aus der der Abatacept führt einerseits zu einer selektiven Blockierung mindest Signale benötigt: erste Signal besteht T-Zell-Aktivierung, andererseits bewirkt die die Substanz eineeine antigenspezifischen Interaktion zwischen demdem T-Zell-RezepT-Zell-Aktivierung, andererseits bewirkt Substanz antigenspezifischen Interaktion zwischen T-Zell-Rezep- der der der der Aktivität vonvon Effektor-T-Zellen sowie die die Pro-Protor und einem durch MHC-Klasse-II-Moleküle präsentierten Hemmung Aktivität Effektor-T-Zellen sowie tor und einem durch MHC-Klasse-II-Moleküle präsentierten Hemmung vonvon Autoantikörpern undund damit in weiterer Folge eineeine Antigen. DasDas zweite Signal kann überüber verschiedene membranduktion Autoantikörpern damit in weiterer Folge Antigen. zweite Signal kann verschiedene membran- duktion der der Freisetzung vonvon proinflammatorischen Zytokigebundene kostimulatorische Moleküle erfolgen, die die in drei Hemmung Freisetzung proinflammatorischen Zytokigebundene kostimulatorische Moleküle erfolgen, in drei Hemmung undund Entzündungsmediatoren. Hauptgruppen – Immunoglobuline, TNFα-Rezeptoren undund Zy- Zy- nennen Entzündungsmediatoren. Hauptgruppen – Immunoglobuline, TNFα-Rezeptoren Aufnahme und Verteilung (multiple Dosen; Mittelwerte) Aufnahme und Verteilung (multiple Dosen; Mittelwerte) Cmax ...............................295μg/ml Cmax ...............................295μg/ml t1/2.................................13,1 t1/2.................................13,1 Tage Tage Verteilungsvolumen ........0,07l/kg Verteilungsvolumen ........0,07l/kg Steady-State...................25mg/ml Steady-State...................25mg/ml ten zu Laborwerten und Dosierungen Wissensstand bei Fertigstellung ten zu Laborwerten und Dosierungen dem dem Wissensstand bei Fertigstellung ent- entsprechend anzugeben. Der Verlag für etwaige Fehler jedoch Gewähr sprechend anzugeben. Der Verlag kannkann für etwaige Fehler jedoch keinekeine Gewähr übernehmen. Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation übernehmen. JederJeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu zu beachten. beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit verzichtet das Arzneimittelprofil aufVerdas VerZugunsten der besseren Lesbarkeit verzichtet das Arzneimittelprofil auf das wenden weiblicher Endungen, Geschlechter eingeschlossen wenden weiblicher Endungen, auchauch wennwenn beidebeide Geschlechter eingeschlossen und und gemeint gemeint sind. sind. tokinrezeptoren – eingeteilt werden können. Zu den verschietokinrezeptoren – eingeteilt werden können. Zu den verschiedenen Antigen-präsentierenden Zellen (APZ), die die kostimuladenen Antigen-präsentierenden Zellen (APZ), kostimulatorische Moleküle exprimieren können, zählen unter anderem torische Moleküle exprimieren können, zählen unter anderem Monozyten/Makrophagen, daneben B-Zellen, vor vor allem aberaber Monozyten/Makrophagen, daneben B-Zellen, allem dendritische Zellen (DZ). DZ DZ repräsentieren die die potenteste dendritische Zellen (DZ). repräsentieren potenteste APZ-Population aufgrund ihrer Fähigkeit zur zur Aktivierung vonvon APZ-Population aufgrund ihrer Fähigkeit Aktivierung naiven T-Zellen (Banchereau undund Steinman 1998). Aktivierte naiven T-Zellen (Banchereau Steinman 1998). Aktivierte DZ finden sichsich vermehrt im Synovialgewebe vonvon RA-Patienten DZ finden vermehrt im Synovialgewebe RA-Patienten zusammen mit mit einem signifikanten Anteil an CD28-positiven zusammen einem signifikanten Anteil an CD28-positiven aktivierten T-Zellen (Verwilghen et al.et1994; Lutzky et al.et2007). aktivierten T-Zellen (Verwilghen al. 1994; Lutzky al. 2007). Abatacept blockiert gezielt denden CD28-CD80/CD86-SignalAbatacept blockiert gezielt CD28-CD80/CD86-Signalweg.weg. CD28 ist eines der der prominentesten kostimulatorischen CD28 ist eines prominentesten kostimulatorischen Moleküle, das das vonvon ca. der Hälfte der der T-Zellen exprimiert wird. Moleküle, ca. der Hälfte T-Zellen exprimiert wird. CD28 hat hat mit mit CD80 (B7.1) undund CD86 (B7.2) zweizwei Liganden, die die CD28 CD80 (B7.1) CD86 (B7.2) Liganden, auf auf der der Oberfläche verschiedener APZAPZ aktivierungsabhängig Oberfläche verschiedener aktivierungsabhängig exprimiert werden. Daneben wirdwird auf auf T-Zellen auch „cytotoexprimiert werden. Daneben T-Zellen auch „cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4“ (CTLA-4, CD152) ak- akxic T-lymphocyte-associated antigen 4“ (CTLA-4, CD152) tivierungsabhängig exprimiert undund bindet ebenfalls an CD80 tivierungsabhängig exprimiert bindet ebenfalls an CD80 undund CD86. Im Gegensatz zu CD28 bremst CTLA-4 jedoch die die CD86. Im Gegensatz zu CD28 bremst CTLA-4 jedoch T-Zell-Aktivierung überüber eineeine Hemmung vonvon Proliferation undund T-Zell-Aktivierung Hemmung Proliferation Zytokinproduktion undund kann daher als Gegenspieler vonvon CD28 Zytokinproduktion kann daher als Gegenspieler CD28 angesehen werden (Appleman undund Boussiotis 2003). angesehen werden (Appleman Boussiotis 2003). Die Die Aktivierung vonvon APZAPZ bewirkt – über eineeine verstärkte Ex- ExAktivierung bewirkt – über verstärkte pression vonvon CD86 undund in weiterer Folge auch vonvon CD80 – eine pression CD86 in weiterer Folge auch CD80 – eine Zunahme der der funktionellen Kapazität dieser Zellen. CD86 wirdwird Zunahme funktionellen Kapazität dieser Zellen. CD86 hierbei aufgrund seiner konstitutiven Expression bereits vor der hierbei aufgrund seiner konstitutiven Expression bereits vor der Aktivierung eineeine größere Bedeutung als CD80 zugemessen. Aktivierung größere Bedeutung als CD80 zugemessen. Metabolisierung und Elimination Metabolisierung und Elimination Abatacept wird vermutlich hauptsächlich Abatacept wird vermutlich hauptsächlich über über eine eine Fc-Rezeptor-vermittelte Phagozytose eliminiert. Fc-Rezeptor-vermittelte Phagozytose eliminiert. Die Die systemische Clearance liegtca. bei0,22ml/h/kg. ca. 0,22ml/h/kg. systemische Clearance liegt bei 3. Pharmakokinetik 3. Pharmakokinetik Wirkmechanismus vonvon Abatacept Wirkmechanismus Abatacept Abb. 2Abb. 2 Antigenpräsentierende Zelle Antigenpräsentierende Zelle (APZ) (APZ) CD80/86 CD80/86 MHCMHC Abatacept Abatacept CD28 CD28 T-Zell5ezeptor T-Zell5ezeptor T-Zelle T-Zelle Hemmung der T-Zell$ktivierung und und -Proliferation Hemmung der T-Zell$ktivierung -Proliferation Inhibition der pathogenen Effekte von von T-Zellen Inhibition der pathogenen Effekte T-Zellen z.B. z.B. bei rheumatoider Arthritis (RA)(RA) bei rheumatoider Arthritis MHC=Major Histokompatibilitätskomplex MHC=Major Histokompatibilitätskomplex CD28=Kostimulatorisches Protein CD28=Kostimulatorisches Protein CD80/86=Liganden von CD28 CD80/86=Liganden von CD28 Quelle:Quelle: Nach Choy al. 2001und LinsleyLinsley et al. 1991 NachetChoy et al. 2001und et al. 1991 zeigte sichsich ein Anstieg der der CmaxCund AreaArea under the curve (AUC) zeigte ein Anstieg under the curve (AUC) max und in einem Dosisbereich vonvon 2–10mg/kg KG proportional zur Doin einem Dosisbereich 2–10mg/kg KG proportional zur Dosis. Bei KG betrug die mittlere terminale Halbwertszeit sis. 10mg/kg Bei 10mg/kg KG betrug die mittlere terminale Halbwertszeit t1/2 13,1 TageTage undund das das mittlere Verteilungsvolumen 0,07l/kg, die die t1/2 13,1 mittlere Verteilungsvolumen 0,07l/kg, mittlere Steady-State-Konzentration ca. 25mg/ml undund die mittmittlere Steady-State-Konzentration ca. 25mg/ml die mittlerelere CmaxC -Konzentration ca. 290mg/ml. ca. 290mg/ml. max-Konzentration Metabolisierung undund Elimination. Bei Bei der der fortgesetzten An-AnMetabolisierung Elimination. fortgesetzten wendung vonvon 10mg/kg KG in Abständen kamkam es bei wendung 10mg/kg KGmonatlichen in monatlichen Abständen es bei keinem RA-Patienten zu einer systemischen Akkumulation vonvon keinem RA-Patienten zu einer systemischen Akkumulation Abatacept. Die Die systemische Clearance beträgt ca. 0,22ml/h/kg. Abatacept. systemische Clearance beträgt ca. 0,22ml/h/kg. Mit Mit zunehmender Dosis wurden abnehmende Clearance-Razunehmender Dosis wurden abnehmende Clearance-Ra- tiontion wie wie auch die Zytokinproduktion vonvon T-Zellen (Baliga et al.et al. auch die Zytokinproduktion T-Zellen (Baliga 1994; Toyooka et al.et1996). Auch in vivo konnte die Blockierung 1994; Toyooka al. 1996). Auch in vivo konnte die Blockierung der der Aktivierung naiver T-Zellen experimentell nachgewiesen Aktivierung naiver T-Zellen experimentell nachgewiesen werden (Baliga et al.et1994). Nicht klinische Daten lassen darauf werden (Baliga al. 1994). Nicht klinische Daten lassen darauf schließen, dassdass Abatacept auch weitere Schlüsselmechanismen schließen, Abatacept auch weitere Schlüsselmechanismen in der Pathogenese vonvon Autoimmunerkrankungen beeinflusst. in der Pathogenese Autoimmunerkrankungen beeinflusst. Dazu gehören die die Blockade der der Synthese vonvon proinflammatoDazu gehören Blockade Synthese proinflammatorischen Zytokinen oderoder anderen Effektormoleküle wie wie die die vonvon rischen Zytokinen anderen Effektormoleküle Synovialzellen synthetisierten Matrix-Metalloproteinasen als als Synovialzellen synthetisierten Matrix-Metalloproteinasen auch die die Blockade der der T-Zell-abhängigen B-Zell-Aktivierung auch Blockade T-Zell-abhängigen B-Zell-Aktivierung undund deren Produktion vonvon Autoantikörpern (Webb et al.et1996; deren Produktion Autoantikörpern (Webb al. 1996; Mihara et al.et2000). Abatacept ist dabei selbst nicht zytotoxisch, Mihara al. 2000). Abatacept ist dabei selbst nicht zytotoxisch, wiewohl Antigen-stimulierte T-Zellen unter Abatacept-Therapie wiewohl Antigen-stimulierte T-Zellen unter Abatacept-Therapie in Apoptose gehen können (Abrams et al.et2000). in Apoptose gehen können (Abrams al. 2000). Neben denden Effekten, die Abatacept direkt auf T-Zellen oderoder Neben Effekten, die Abatacept direkt auf T-Zellen via T-Zellen ausübt, kann Abatacept auch durch eineeine Bindung via T-Zellen ausübt, kann Abatacept auch durch Bindung an B7-Moleküle auf APZ eineeine Signaltransduktion initiieren. Da-Daan B7-Moleküle auf APZ Signaltransduktion initiieren. bei kommt es über die Rekrutierung vonvon p38p38 MAPK undund NFκB bei kommt es über die Rekrutierung MAPK NFκB zur zur vermehrten Produktion vonvon Indoleamin-2,3-dioxygenase vermehrten Produktion Indoleamin-2,3-dioxygenase (IDO). IDOIDO wiederum ist ein Tryptophan-katabolisierendes (IDO). wiederum ist ein Tryptophan-katabolisierendes Enzym, das das eineeine hemmende Wirkung auf die undund Enzym, hemmende Wirkung auf Proliferation die Proliferation das das Überleben vonvon T-Zellen ausübt undund dadurch zur zur AufrechtÜberleben T-Zellen ausübt dadurch Aufrechterhaltung der der peripheren Toleranz in bestimmten Geweben erhaltung peripheren Toleranz in bestimmten Geweben beiträgt (Grohmann et al.et2002). beiträgt (Grohmann al. 2002). Da Abatacept selbst immunogen ist, kann es jedoch in vivo Da Abatacept selbst immunogen ist, kann es jedoch in vivo zur zur Bildung vonvon Anti-Abatacept-Antikörpern kommen, die mit Bildung Anti-Abatacept-Antikörpern kommen, die mit demdem Wirkstoff wiederum Abatacept-anti-Abatacept-ImmunWirkstoff wiederum Abatacept-anti-Abatacept-Immunkomplexe bilden könnten (Genovese et al. 2005). Die Effekte solkomplexe bilden könnten (Genovese et al. 2005). Die Effekte solchercher Immunkomplexe wie wie auch die von Abatacept-Aggregaten Immunkomplexe auch die von Abatacept-Aggregaten sindsind bisher nicht bekannt. bisher nicht bekannt. Abatacept führt nicht zur zur Zellyse in Komplementfaktor-abAbatacept führt nicht Zellyse in Komplementfaktor-abhängigen Zytotoxizitätsassays (Davis et al.et2007). Die Die Substanz hängigen Zytotoxizitätsassays (Davis al. 2007). Substanz besitzt demnach keine Komplement-aktivierende Aktivität, besitzt demnach keine Komplement-aktivierende Aktivität, wahrscheinlich aufgrund der der Mutationen des des Fc-Rezeptors. wahrscheinlich aufgrund Mutationen Fc-Rezeptors. Abatacept kann die die Entstehung der der kollageninduzierten Abatacept kann Entstehung kollageninduzierten Arthritis in Mäusen undund Ratten, einem Tiermodell der der RA, RA, ver-verArthritis in Mäusen Ratten, einem Tiermodell hindern, wenn es zugleich mit mit demdem auslösenden Antigen verabhindern, wenn es zugleich auslösenden Antigen verabreicht wird. Im Gegensatz dazu waren die Effekte vonvon Abatacept reicht wird. Im Gegensatz dazu waren die Effekte Abatacept auf auf eineeine bereits etablierte kollageninduzierte Arthritis jedoch bereits etablierte kollageninduzierte Arthritis jedoch weniger ausgeprägt (Knoerzer et al.et1995; Webb et al.et1996). weniger ausgeprägt (Knoerzer al. 1995; Webb al. 1996). In den präklinischen Studien, die die mit mit Abatacept bei bei Affen In den präklinischen Studien, Abatacept Affen durchgeführt wurden, kamkam es nicht zumzum Auftreten vonvon Fieber, durchgeführt wurden, es nicht Auftreten Fieber, Anorexie oderoder hämodynamischen Nebenwirkungen (Kirk et al.et al. Anorexie hämodynamischen Nebenwirkungen (Kirk 1997). Weiters konnten keine wirkstoffbedingten Veränderung 1997). Weiters konnten keine wirkstoffbedingten Veränderung in den Serumhämoglobinkonzentrationen oderoder eineeine Verringein den Serumhämoglobinkonzentrationen Verringerungrung der der weißen Blutkörperchen, insbesondere keine Reduktiweißen Blutkörperchen, insbesondere keine Reduktion von T-Zellen, beobachtet werden (Kirk et al.et1997). on von T-Zellen, beobachtet werden (Kirk al. 1997). Pharmakodynamische Interaktionen vonvon Abatacept mit mit Pharmakodynamische Interaktionen Abatacept anderen Substanzen wurden in präklinischen Studien nicht anderen Substanzen wurden in präklinischen Studien nicht untersucht. untersucht. ten ten undund Anstiege der der Eliminationshalbwertszeiten festgestellt. Anstiege Eliminationshalbwertszeiten festgestellt. Dieses Profil resultiert vermutlich aus aus einer Sättigung des des Die Die Daten zur zur Pharmakokinetik vonvon Abatacept wurden der der Dieses Profil resultiert vermutlich einer Sättigung Daten Pharmakokinetik Abatacept wurden hauptsächlichen Clearance-Wegs, für für denden eineeine Fc-RezeptorFachinformation der der Europäischen Arzneimittelagentur überüber hauptsächlichen Clearance-Wegs, Fc-RezeptorFachinformation Europäischen Arzneimittelagentur Abatacept entnommen (Fachinformation 2007). vermittelte Phagozytose angenommen wird. Untersuchungen Abatacept entnommen (Fachinformation 2007). vermittelte Phagozytose angenommen wird. Untersuchungen Die Die pharmakokinetischen Eigenschaften vonvon Abatacept in verschiedenen Populationen zeigten eineeine Tendenz zu einer pharmakokinetischen Eigenschaften Abatacept in verschiedenen Populationen zeigten Tendenz zu einer wurden nach intravenöser (i.v.)(i.v.) undund subkutaner (s.c.)(s.c.) Applikahöheren Clearance mit mit steigendem Körpergewicht. Alter undund wurden nach intravenöser subkutaner Applikahöheren Clearance steigendem Körpergewicht. Alter bei Tieren undund weiters bei Patienten mit mit Psoriasis, multipler Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) sowie Substanbei Tieren weiters bei Patienten Psoriasis, multipler Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) sowie Substan([WUD]HOOXOlUH'RPlQHGHVKXPDQHQ ([WUD]HOOXOlUH'RPlQHGHVKXPDQHQ tiontion &7/$3URWHLQV Sklerose (Phase I) und RA (Phase II und III) untersucht. Serumzen zen wie wie MTX, nicht steroidale Antirheumatika, Kortikosteroide &7/$3URWHLQV Sklerose (Phase I) und RA (Phase II und III) untersucht. SerumMTX, nicht steroidale Antirheumatika, Kortikosteroide 5. Wirksamkeit 5. Wirksamkeit konzentrationen wurden durchwegs mittels Enzyme-linked Im-Imundund TNFα-Inhibitoren hatten jedoch keine Auswirkungen auf auf Es ist denden der der RA zugrunde liegenden rheumatokonzentrationen wurden durchwegs mittels Enzyme-linked TNFα-Inhibitoren hatten jedoch keine Auswirkungen Esschwierig, ist schwierig, RA zugrunde liegenden rheumatomunoassay (ELISA) bestimmt. Es ergab sichsich für Abatacept dabei die Clearance. ideniden Entzündungsprozess objektiv zu messen. Zur Zur Bestimmung munoassay (ELISA) bestimmt. Es ergab für Abatacept dabei die Clearance. Entzündungsprozess objektiv zu messen. Bestimmung ein für Antikörper typisches Profil. der der Wirksamkeit vonvon Abatacept kommen in klinischen Studien ein monoklonale für monoklonale Antikörper typisches Profil. Wirksamkeit Abatacept kommen in klinischen Studien Die Die Pharmakokinetik vonvon Abatacept wurde nicht bei bei Kin-KinArzneimittelinteraktionen. Es wurden keine formellen Publidie die im Folgenden angeführten Indices undund Scores zumzum Pharmakokinetik Abatacept wurde nicht Arzneimittelinteraktionen. Es wurden keine formellen Publi- daher daher im Folgenden angeführten Indices Scores derndern undund Jugendlichen unter sechs Jahren untersucht. Es wurkationen zur zur Arzneimittelinteraktion gefunden. Die Die gleichzei(siehe Tabelle 1). 1). Jugendlichen unter sechs Jahren untersucht. Es wurkationen Arzneimittelinteraktion gefunden. gleichzei- Einsatz Einsatz (siehe Tabelle 1. Einleitung Arzneimittelinteraktionen. Starke Inhibitoren von CYP3A4 zu Thrombin. Zuerst werden nur kleine Mengen an Thrombin Struktur von Rivaroxaban Abb. 1 denden auch keine Studien zur zur Untersuchung der der Auswirkungen tigetige Verwendung vonvon anderen Biologika wirdwird vomvom Hersteller Die Die Reduktion der der Krankheitsaktivität wirdwird mit mit denden Kriteauch keine Studien Untersuchung Auswirkungen Verwendung anderen Biologika Hersteller Reduktion Krankheitsaktivität KriteMedikamente, die die Gerinnbarkeit des Blugebildet, die im Rahmen eines positiven Rückkoppelungsmeund von P-Glykoprotein können die Plasmakonzentration von vonvon Nierenoderoder Leberfunktionsstörungen auf auf die die Pharmakonicht empfohlen. rienrien des des American College of Rheumatology (ACR) sowie demdem NierenLeberfunktionsstörungen Pharmakonicht empfohlen. American College of Rheumatology (ACR) sowie 0RGLIL]LHUWH) tes herabsetzen, sogenannte Antikoagulanzien, Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen, das chanismus Faktor V zu Faktor Va, Faktor VIII zu Faktor VIIIa und 0RGLIL]LHUWH) F5HJLRQGHVKXPDQHQ,J* F5HJLRQGHVKXPDQHQ,J* O kinetik vonvon Abatacept durchgeführt. European Disease Activity Score (DAS) undund darauf basierenkinetik Abatacept durchgeführt. European Disease Activity Score (DAS) darauf basierenwurden bereits Anfang des 20. Jahrhunderts entzu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten, Faktor XI zu Faktor XIa umwandeln. Diese Autoaktivierung des O denden Abwandlungen gemessen. Veränderungen der der radiolo4. Pharmakodynamik Abwandlungen gemessen. Veränderungen radiolo4. Pharmakodynamik deckt. In den 20er Jahren des letzten Jahrhunderts die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-AntimyGerinnungssystems führt zu Bildung größerer Mengen ThromResorption undund Verteilung. Es wurden dosisabhängige, aberaber Scores auf auf Gruppenniveau (Genant-Score) werden Die Die Blockierung der der T-Zell-Aktivierung durch Abatacept Resorption Verteilung. Es wurden dosisabhängige, gischen Scores Gruppenniveau (Genant-Score) werden Blockierung T-Zell-Aktivierung durch Abatacept gischen N isolierten McLean, Holt und Howell ein Antikokotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posacobin. Thrombin steht im Zentrum der Gerinnungskaskade und nicht dosisproportionale Anstiege der der Maximalkonzentration durch eineeine kleine Anzahl vonvon Patienten verursacht. DasDas konnte anhand vonvon Lymphozytenaktivierungsassays wie wie der genicht dosisproportionale Anstiege Maximalkonzentration meist durch kleine Anzahl Patienten verursacht. konnte anhand Lymphozytenaktivierungsassays der ge- meist agulans aus der Leber („Heparin“), das 1937 erstnazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, vermittelt die Gerinnselbildung über Aktivierung von Faktor (Cmax Assessment Questionnaire“, der der HAQ-Fragebogen, mischten Lymphozytenreaktion undund in Antigenpräsentationsund der der AUC-Werte (Fläche unter der der Kurve) festgestellt. (C) max „Health Assessment Questionnaire“, HAQ-Fragebogen, mischten Lymphozytenreaktion in Antigenpräsentations- „Health ) und AUC-Werte (Fläche unter Kurve) festgestellt. mals von Murray zur Behandlung der Beinvenwird die Anwendung von Rivaroxaban daher nicht empfohlen. XIII zu Faktor XIIIa. Thrombin aktiviert Thrombozyten und Quelle:Quelle: LinsleyLinsley et al. 1991 demdem eineeine Mindeständerung (MCID) vonvon 0,220,22 Einheiten assays gezeigt werden. In vitro inhibiert Abatacept die Proliferamehreren i.v. Infusionen vonvon Abatacept bei RA-Patienten Mindeständerung (MCID) Einheiten assays gezeigt werden. In vitro inhibiert Abatacept die Prolifera- bei bei Nach mehreren i.v. Infusionen Abatacept bei RA-Patienten H etHal. 1991 Nach enthrombose verwendet wurde. 1960 belegten Fluconazol hat voraussichtlich eine geringere Wirkung auf die entfaltet über aktiviertes Protein C eine antikoagulatorische N CI N die Chirurgen Baritt & Jordan die Wirksamkeit Rivaroxaban-Exposition und kann mit Vorsicht gleichzeitig anWirkung. S von Heparin für die Behandlung der Pulmonagewendet werden. Ein Molekül Faktor Xa führt zur Bildung von 1.000 ThromO O ArzneimittelPROFIL Abatacept April April 2010 ArzneimittelPROFIL Abatacept April April 20102010 wurden ArzneimittelPROFIL Abatacept 2010 ArzneimittelPROFIL Abatacept lembolie. Vitamin-K-Antagonisten in Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von binmolekülen. Das Konzept, das hinter der Entwicklung der O den frühen 30er Jahren des letzten Jahrhunderts Rivaroxaban stark inhibieren, entweder CYP3A4 oder P-GlykoFaktor-Xa-Inhibitoren steht, geht davon aus, dass durch die Quelle: Roehrig et al. 2005 entdeckt und primär als Rattengift eingesetzt. Die protein (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), wird erwartet, dass Hemmung des Faktor Xa weniger Thrombin gebildet wird und erste klinische Anwendung beim Menschen fand sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringedamit ein Zustand der Hypokoagulabilität entsteht, dass aber 1955 statt. Heparine und Vitamin-K-Antagonisten werden mitt2. Wirkmechanismus ren Ausmaß erhöhen. sowohl die residuale pro- und antikoagulatorische Aktivität lerweile bereits seit Jahrzehnten routinemäßig für die ProphyDer chemische Name von Rivaroxaban ist 5-chloro-NStarke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Rifampicin, Phenytoals auch die blutgerinnungsunabhängigen Eigenschaften des laxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen klinisch ({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-1,3-oxazoliin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) können Thrombin erhalten bleiben. Rivaroxaban hemmt reversibel den eingesetzt. Heparin wirkt indirekt, indem es die antikoaguladin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid (siehe Abbildung 1). die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken und sollen freien, aber auch den im Gerinnsel gebundenen Faktor Xa. torische Wirkung von Antithrombin katalysiert. Das Verhältnis Bei der Substanz aus der Gruppe der Oxazolidinone handelt es bei gleichzeitiger Einnahme mit Rivaroxaban mit Vorsicht ander Wirkung gegen Faktor IIa (Thrombin) und gegen Faktor Xa sich um einen neuartigen, oral zu verabreichenden Faktor-Xagewendet werden. 3. Pharmakokinetik ist bei unfraktioniertem Heparin etwa 1. Je höher der niederInhibitor. Im Unterschied zu Heparin und Fondaparinux, deren Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam Ein Populationsmodell mit gesunden Männern (Phasemolekulare Anteil des Heparins ist, desto größer ist seine gegen Anti-Faktor-Xa-Wirkung über Antithrombin vermittelt und so(Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat von P-Glykoprotein) I-Studie) bestätigt, dass Rivaroxaban eine vorhersagbare und den Faktor Xa gerichtete Wirkung. Fondaparinux, ein gegen Enmit indirekt ist, entfaltet Rivaroxaban eine direkte und selektiv oder Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotedosisproportionale Pharmakokinetik hat (Mück et al. 2007). de des letzten Jahrhunderts synthetisch hergestelltes Pentasacgegen den Faktor Xa gerichtete Wirkung. Rivaroxaban hat ein in) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen In zwei Phase-I-Studien mit ansteigenden Dosen Rivaroxacharid, besitzt eine Antithrombin-vermittelte antikoagulatoriMolekulargewicht von 436 Dalton und interagiert direkt mit oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. ban (1,25 bis 80mg; Kubitza et al. 2005a) und mit Dosisregimen sche Wirkung, die nur gegen den Faktor Xa gerichtet ist. In den dem aktiven Zentrum des Faktor Xa. Rivaroxaban selbst hat keine inhibierende oder induzierende von 5mg einmal, zweimal oder dreimal täglich oder 10, 20 und letzten Jahren haben die kurzkettigen Heparine (niedermoleFaktor Xa nimmt eine zentrale Rolle in der Blutgerinnung Wirkung auf relevante CYP-Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4. 30mg zweimal täglich verabreicht (Kubitza et al. 2005b) verhielkulares Heparin, Fondaparinux) das unfraktionierte Heparin ein, da er die Bildung von Thrombin reguliert (siehe Abbildung Eine relevante Wechselwirkung bei gleichzeitiger Einnahme ten sich die pharmakokinetischen Parameter über einen weiten in den meisten Indikationen abgelöst. Sowohl die Heparine als 2). Die Mechanismen, die zur Fibrin- und Gerinnselbildung von Rivaroxaban und Antazida oder Ranitidin wurde nicht beBereich wie vorhergesagt. auch Fondaparinux werden subkutan verabreicht und sind für führen, werden durch das Zusammenwirken von Gewebeobachtet (Kubitza et al. 2006a). eine längerfristige Applikation ungeeignet. Vitamin-K-Antagothromboplastin (tissue factor) mit Faktor VIIa in Gang gesetzt. Resorption. Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale nisten waren bis vor Kurzem die einzigen Antikoagulanzien, Dadurch kommt es indirekt (über den Faktor IXa) oder direkt Kombination mit anderen Gerinnungshemmern. In einer Plasmakonzentration (Cmax) wird zwei bis vier Stunden nach der die oral verabreicht werden und wirksam in der Prophylaxe von zur Aktivierung von Faktor X. Faktor Xa aktiviert Prothrombin Phase-I-Studie mit 14 gesunden Männern (Kubitza et al. 2006b) oralen Gabe erreicht. Thromboembolien sind. Vitamin-K-Antagonisten sind im Hinhatte Acetylsalicylsäure keinen Einfluss auf die Wirkung von blick auf Wirkung und Nebenwirkungen durch zahlreiche StuRivaroxaban. Rivaroxaban beeinflusste weder die PlättchenagVerteilung. Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überWirkung von Rivaroxaban Abb. 2 dien gut untersucht, sind antagonisierbar und preiswert. Die gregation noch die Blutungszeit noch die Wirkung von Acetylsawiegend an Albumin, ist mit etwa 92 bis 95% hoch. Das VerteiWirkung der Vitamin-K-Antagonisten wird durch viele Faktolicylsäure in einem klinisch relevanten Ausmaß. In einer ähnlich lungsvolumen im „steady state“ ist mit etwa 50 Litern moderat. ren (Lebersyntheseleistung, Alter, genetische Veränderungen, angelegten Studie (Kubitza et al. 2007b) wurde keine klinisch Intrinsische und Ernährung, Begleiterkrankungen, Medikamente) beeinflusst, relevante Wechselwirkung von Rivaroxaban und der nicht steBioverfügbarkeit. Die Bioverfügbarkeit für die 10mg-Dosierung extrinsische Aktivierung weshalb die Dosierung individuell erfolgen muss. Die dadurch roidalen antiinflammatorischen Wirksubstanz Naproxen beobbeträgt etwa 80–100% und wird von der Nahrungsaufnahme bedingten häufigen Kontrollen der Intensität der Einstellung achtet, die antithrombotische Wirkung von Rivaroxaban weder nicht beeinflusst. mittels Bestimmung der International Normalized Ratio sind beeinträchtigt noch signifikant verstärkt. Die Kombination RiF-Xa aktivierter Faktor X personal- und kostenintensiv und für die Patienten oft sehr varoxaban/Naproxen verlängerte die Blutungszeit etwas stärker Pharmakokinetik im Plasma. Die Pharmakokinetik von Riaufwendig. als Naproxen alleine. Trotzdem ist, wie bei den meisten anderen varoxaban ist bis 15mg einmal täglich annähernd linear. Die inRivaroxaban Gerinnungshemmende Medikamente bergen die Gefahr Gerinnungshemmern auch, bei Patienten, die gleichzeitig mit terindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von RivaroxaKomplex aus von Blutungen in sich. Bei Patienten, die eine postoperative auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht steroidale ban ist mit 30 bis 40% als mäßig anzusehen, abgesehen vom Prothrombin-AktivatorF-X, Ca und Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder Entzündungshemmer, Acetylsalicylsäure, ThrombozytenaggreTag der Operation und dem darauf folgenden Tag, an denen die Komplex F-V Fondaparinux erhalten, beträgt das Risiko von schweren Blugationshemmer oder andere Antikoagulanzien behandelt werVariabilität der Exposition hoch ist (70%). tungen ca. 3%. Bei einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten den, Vorsicht geboten. kommt es pro Jahr bei 3 bis 4% der Patienten zum Auftreten von Metabolisierung. Rivaroxaban wird über CYP3A4, CYP2J2 und F-IIa aktivierter Faktor II schweren Blutungen, und ca. 3 von 1.000 Patienten versterben Spezielle Patientengruppen CYP-unabhängige Mechanismen metabolisiert. Der oxidative = Thrombin während der Behandlung. Geschlecht. Die Plasmakonzentration ist bei Männern und Abbau des Morpholinorings und die Hydrolyse der AmidbinEin ideales neues Antikoagulans müsste die Vorteile der Frauen nicht unterschiedlich (Kubitza et al. 2007a). dungen sind die Hauptwege der Biotransformation. In-vitroeinzelnen derzeit für die Thromboseprophylaxe zur Verfügung Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban ein Substrat des Transstehenden Medikamente (hohe Bioverfügbarkeit, keine BeeinAlter. Die Halbwertszeit ist bei älteren Patienten verlängert (11 bis porterproteins P-Glykoprotein und des „breast cancer resistance Fibrin flussung durch Medikamente oder Nahrungsmittel, orale Appli13 Stunden). Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. protein“. Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban kation, keine Notwendigkeit der Überwachung, keine sonstigen überwiegend in unveränderter Form, Hauptmetabolite oder Nebenwirkungen, günstiger Preis) vereinen und mit einem mögPädiatrische Patienten. Da keine ausreichenden Erfahrungen aktive Metabolite sind nicht vorhanden. Die durchschnittliche lichst niedrigen Blutungsrisiko einhergehen. Rivaroxaban wurde zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen, wird die Anterminale Halbwertszeit beträgt sieben bis elf Stunden. kürzlich in der Europäischen Union zur Thromboseprophylaxe wendung bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren nicht Fibrinketten bei elektiven Knie- und Hüftgelenkersatzoperationen zugelasempfohlen. Elimination. Ein Drittel der eingenommenen Dosis wird unsen. In großen Studien wird derzeit geprüft, ob neue Antikoaguverändert direkt über die Niere ausgeschieden, und zwei Drittel lanzien, die Sicherheit und Effektivität betreffend, den Vitamin Adipöse Patienten. Ein Körpergewicht von mehr als 120 kg hat werden in der Leber metabolisiert. Davon wird eine Hälfte über Thrombenbildung K-Antagonisten überlegen oder mindestens ebenbürtig sind. keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rivaroxaban. die Niere ausgeschieden und die andere Hälfte über die Fäzes. Struktur vonvon Abatacept (CTLA-4-Ig) Struktur Abatacept (CTLA-4-Ig) ArzneimittelPROFIL Abatacept ArzneimittelPROFIL Abatacept April 2010 April 2010 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban Abb. 1Abb. 1 Februar 2009 ArzneimittelPROFIL Rivaroxaban Februar 2009 So informieren Sie glaubwürdig und schnell fassbar – Geballte Information über die vorhandene Evidenz zu einer Substanz – Gesicherte Objektivität durch Experten als Autoren und Reviewer – Gute Orientierung dank klarer Struktur und übersichtlicher Aufbereitung Mit diesen drei Kernkompetenzen sorgt das ArzneimittelPROFIL für einen schnellen Informationsfluss. Es erleichtert Ihnen die Einführung und dem Arzt die Anwendung einer neuen Substanz oder eines Arzneimittels in einer neuen Indikation. Damit kommen Sie dem Bedürfnis des Arztes nach umfassender, objektiver Information bei engem Zeitbudget entgegen. glaubwürdig objektiv aktuell werblich Marken-CI selektiv gut verständlich praxisrelevant strukturiert schnell erfassbar Originalstudien + + + + + + - bis + + + - - - - + + + + + - Produktmonographie + + + + + + - bis + + + - + - + + + + + + + + Folder + - + + + + + + + + + + + + + + + + - + + + ExpertenArzneimittelPROFIL statement + + +++ + +++ + + + +++ + (+)(+)+ + + +++ + +++ + + +++ + + + +++ So präsentieren Sie Ihre Kompetenz – a ls hochwertiges Abgabematerial bei Launch-Veranstaltungen oder persönlichen Gesprächen – als Schulungsunterlage für den Außendienst – als Beilage in Fachmedien oder Kongresstaschen – als Hintergrundinformation für die medizinische Fachpresse – über das Internet (www.arzneimittelprofil.at) Das ArzneimittelPROFIL spart Zeit – die des Anwenders und Ihre. Das ArzneimittelPROFIL ist die beste Art, dem Arzt 80 Studien vorzulegen. Komprimierte Information.Der Umfang des ArzneimittelPROFILs hängt von den vorliegenden Daten und deren Erklärungsbedarf ab. Acht oder zwölf Seiten Text in A4 bekommen einen kartonierten Hochglanzeinband mit Metallösen, die die Ablage erleichtern. Aktuelle Ausgaben.Das jeweils vorliegende ArzneimittelPROFIL ist „gültig“ bis zur nächsten Auflage, Breites Spektrum.Das ArzneimittelPROFIL bietet ein Konzept für viele Fachbereiche, in denen bei der die neuesten Studien eingearbeitet werden. Durch regelmäßige Updates sichern Sie den Informationsfluss. die jeweiligen Experten in Editorial Boards beratend aktiv sind. Die einzelnen Ausgaben sind farblich den Fachgebieten zugeordnet. n Immunologie n Innere Medizin n Intensivmedizin n Neurologie n Onkologie n Psychiatrie n UroGyn Wie Sie noch mehr erfahren Ein Musterexemplar können Sie bei den Medizin Medien Austria bestellen (Telefon: 01/546 00-530, Fax: 01/546 00-50-710, Mail: [email protected]).
