Molekularbiologie

Molekularbiologie
Heinrich Kovar
Krebs ist eine mögliche Konsequenz von Mutationen, welche sich in den Geweben des
Körpers im Laufe des Lebens anhäufen. So nimmt die Wahrscheinlichkeit an einer bösartigen
Geschwulst zu erkranken mit fortschreitendem Alter zu. Daher wird angenommen, dass Krebs
bei Kindern nur durch einige wenige Gendefekte ausgelöst wird. Das Studium dieser
Veränderungen kann zelluläre Fehler offenbaren, welche eine maßgebliche Rolle in der
Entstehung und dem Voranschreiten der Erkrankung spielen und daher als potentielle
therapeutische Ziele in Frage kommen.
Das Molekularbiologische Labor der St. Anna Kinderkrebsforschung hat das Ewing Sarkom
und diesem verwandte Tumoren ausgewählt, um die molekulare Pathogenese von Krebs bei
Kindern zu untersuchen. Diese aggressiven Geschwulste, welche vor allem die Knochen und
Weichteile befallen, stellen auf Grund ihres hohen Metastasierungspotenzials eine besondere
Herausforderung für die Klinik dar. In den letzten Jahren konnte sowohl in der Behandlung
wie im Verständnis der Grundlagen dieser Erkrankung erhebliche Fortschritte erzielt werden
(Bernstein et al. 2006; Kovar 2010). Die Mitglieder jener Tumorfamilie, welcher das Ewing
Sarkom angehört, werden durch eine einzigartige chromosomale Veränderung charakterisiert,
die die Fusion zweier Gene zu einem neuartigen, tumorspezifischen Gen zur Folge hat.
Unser Labor war in die Entdeckung dieser genetischen Veränderung involviert (Delattre et al.
1992) und hat wesentlich zu ihrer funktionellen Charakterisierung beigetragen (Kovar et al.
1996; Petermann et al. 1998; Spahn et al. 2002; Ban et al. 2008, Kauer et al. 2009; Ban et al.
2011; Bennani-Baiti et al. 2011; Bilke et al. 2013). Die für Ewing Sarkome spezifische
chromosomale Veränderung zeigt bemerkenswerte Variation. In einer prospektiven
europäischen Studie (Euro E.W.I.N.G.99) testeten wir die prognostische Bedeutung
individueller Genfusionstypen bei der bisher größten molekular untersuchten
Patientenkohorte weltweit (Deley et al. 2010). Parallel wurde die Wertigkeit des Nachweises
des Genfusionsproduktes im Knochenmark der Patienten als Biomarker für zirkulierende und
damit potentiell metastasierende Tumorzellen überprüft. Die prognostische Bedeutung des
Ergebnisses ist in Auswertung.
Neben tumorspezifischen Mutationen untersuchten wir in Ewing Sarkomen auch
Veränderungen von Genen, die allgemein an vielen bösartigen Erkrankungen bei Kindern und
Erwachsenen beteiligt sind (Kovar et al. 1993) (Kovar et al. 1997). In den letzten Jahren
jedoch verwenden wir Genom-weite Untersuchungsverfahren um komplexe Muster
fehlerhafter Genexpression, die mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen assoziiert sind, zu
definieren (Kauer et al. 2009; Bennani-Baiti et al. 2010; Ban et al. 2011; Bennani-Baiti et al.
2012; Bilke et al. 2013; Niedan et al. 2013). Der Nachweis prognostischer molekularer
Muster bereits zum Zeitpunkt der Diagnose könnte eine frühe Anpassung der Therapie an
bestimmte Krankheitsverläufe erleichtern.
Unser laufendes Forschungsprogramm hat zum Ziel, das Verhalten von Tumorzellen als ein
Produkt innerer (erworbene genetische Veränderungen und vererbte Prädispositionen; PostelVinay et al. 2013) und äußerer (Tumorumgebung, Signalkaskaden, Stoffwechsel; Aryee et al.
2010; Ban et al. 2008; Bennani-Baiti et al. 2011) Faktoren zu verstehen. Dies erfordert einen
multidisziplinären, kollaborativen Ansatz, der uns durch Förderungen der Europäischen
Union (Systembiologieprojekt „ASSET“ und European Ewing Sarcoma Consortium), des
österreichischen Wissenschaftsfonds (ERA-NET „PROVABES“) und der amerikanischen
Liddy Shriver Sarcoma Initiative ermöglicht wird. So hoffen wir, langfristig neue potentielle
Angriffspunkte für die therapeutische Intervention in das Krankheitsgeschehen von Ewing
Sarkomen zu identifizieren (Kovar et al. 2012).
Nützliche Links
Information über das Systembiologieprojekt „ASSET“: http://www.ucd.ie/sbi/asset/
Information über das ERA-NET Projekt „PROVABES“: http://provabes.uni-muenster.de/
Information über Liddy Shriver Sarcoma Initiative. http://sarcomahelp.org/
Information über das Systembiologieprojekt „ASSET“: http://www.ucd.ie/sbi/asset/
Information über das ERA-NET Projekt „PROVABES“: http://provabes.uni-muenster.de/
Information über Liddy Shriver Sarcoma Initiative. http://sarcomahelp.org/
Auskünfte über Ewing Sarkom: http://www.dghoonkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/ewing-sarkom