Hypothyreose - Fortbildung USZ

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PRAXIS
Praxis 2007; 96: 1411–1418
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Hypothyreose
Leitsymptome: Müdigkeit, Gewichtszunahme, Depression, Myalgien, Ödeme
Die Hypothyreose ist eine häufige Erkrankung (Häufigkeitsgipfel
zwischen 50. und 70. Lebensjahr, wobei deutlich mehr Frauen betroffen sind). Man unterscheidet die primäre Hypothyreose (Ursache in der Schilddrüse, Thyroxin-Defizit), die sekundäre Hypothyreose (Ursache in der Hypophyse, TSH-Defizit) und die tertiäre Hypothyreose (Ursache im Hypothalamus,TRH-Defizit). Am häufigsten ist die primäre Hypothyreose (95%), die sekundäre und v. a. die
tertiäre Hypothyreose sind selten. Häufigste Ursachen einer primären Hypothyreose bei uns sind die Autoimmunthyreoiditis und ein
Status nach Strumektomie. Unter Amiodaron-Therapie muss man
an eine medikamentös induzierte Hypothyreose denken.
Die Klinik jeder Hypothyreoseform ist bis auf «lokale» Symptome
vergleichbar, d.h. bis auf die Struma bei der primären Hypothyreose und evtl. zusätzliche Hormonmangelsymptome bei hypophysärer
Hypothyreose.
Eine Spezialform ist die primäre subklinische Hypothyreose, dabei
zeigt sich ein erhöhtes TSH bei (tief-)normalem fT4/fT3 (= Thyroxin/Trijodthyronin). Patienten mit subklinischer Hypothyreose
sind häufig asymptomatisch oder oligosymptomatisch, wobei jedoch bei jüngeren Patientinnen speziell eine Infertilität und bei älteren Patienten neurologisch-psychiatrische Symptome erfasst werden müssen, die zu einem Therapieversuch mit Schilddrüsenhormon Anlass geben können. Bei assoziierten Serumlipid-Störungen
wird eine Hormonsubstitutionstherapie empfohlen. Ein Teil der Patienten entwickelt im Verlauf eine manifeste Hypothyreose (in den
meisten Fällen bei TSH-Werten ⬎ 10–12 mU/l oder bei zusätzlich
erhöhten Schilddrüsenautoantikörpern).
online-CME der PRAXIS ist gemäss Fortbildungsprogramm der
Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (SGAM)
als strukturierte und nachweisbare Fortbildung anrechenbar.
Die Fortbildung entspricht einem geschätzten Arbeitsaufwand
von einer Stunde pro Fortbildungsbeitrag und wird somit mit
1 Credit bewertet. SGAM-Mitglieder können online-CME der
PRAXIS auf dem Selbstdeklarationsprotokoll notieren.
Die Schweizerische Gesellschaft für Innere Medizin (SGIM)
vergibt im Rahmen der nachzuweisenden Fortbildung Innere
Medizin pro online-CME der PRAXIS 1 Credit.
© 2007 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern
Abb.: Patientin mit Hypothyreose, vor und nach
Behandlung mit Levothyroxin.
DOI 10.1024/1661-8157.96.38.1411
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Hypothyreose
Klinik und Komplikationen
Klinik
● Müdigkeit, Adynamie, Schwäche, Verlangsamung, Depression,
Konzentrationsstörungen
● Hyporeflexie, Myalgien, Arthralgien
● Gewichtszunahme (v.a. Flüssigkeitsretention) bei Inappetenz,
(evtl. Gewichtsverlust)
● Myxödem, Ödeme (v.a. Gesicht, Hände und Beine), Karpaltunnelsyndrom
● Trockene, gelbliche Haut, brüchiges Haar, evtl. Pruritus
● Obstipation
● Amenorrhoe, Menorrhagien, Libidoverlust, Impotenz
● Dyspnoe (nicht durch Struma bedingt)
● Kältegefühl, Hypothermie
● Bradykardie, evtl. arterielle Hypotonie oder arterielle (diastolische) Hypertonie
● Klossige Sprache, dunkle/tiefe Stimme bei Frauen, Heiserkeit
● Stridor, Dyspnoe, evtl. Dysphagie durch grosse Struma (Struma nur bei primärer Hypothyreose)
Beachte:
Eine Hypothyreose verläuft oft oligosymptomatisch. Bei einer
Depression oder Demenz muss eine Hypothyreose ausgeschlossen werden. Bei Muskelschmerzen oder Muskelschwäche
(mit/ohne CK-Erhöhung) sollte an eine Hypothyreose gedacht
werden. Ein Perikard- oder Pleuraerguss kann durch eine Hypothyreose bedingt sein. Die Autoimmunthyreoiditis tritt gehäuft
mit anderen Autoimmunkrankheiten (u. a. Diabetes mellitus
Typ 1, perniziöse Anämie) auf.
Beim Vorliegen einer sekundären oder tertiären Hypothyreose
ist die Klinik häufig weniger ausgeprägt, eine Struma kommt
nicht vor (keine TSH-Stimulation). In der Regel sind auch die
anderen Hormonachsen von Hypophyse/Hypothalamus gestört
(Hormonmangelsymptome), und es bestehen möglicherweise
neurologische Symptome.
Komplikationen
Myxödemkoma (Somnolenz, Koma, Krampfanfälle, Hypoventilation, Hypotonie, Hypothermie, Hyponatriämie, Hypoglykämie)
Schwere Myopathie, Rhabdomyolyse (v.a. bei Anstrengung)
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Hypothyreose
Abklärungsstrategie
Anamnese und Status
v.a.
● Status nach Thyreoidektomie oder nach Radiojodbehandlung
● Status nach Bestrahlung
● Medikamente, die eine Hypothyreose verursachen können
● Struma (schmerzhaft), Strumektomie-Narbe, Visusstörungen
Routinelabor und diagnosesichernde Untersuchung
Primäre Hypothyreose: TSH im Serum
TSH ist hoch
Sekundäre/tertiäre Hypothyreose: TSH und fT4 im Serum
TSH ist tief oder normal bis leicht erhöht aufgrund Sekretion von
messbarem, aber biologisch inaktivem TSH durch die geschädigte
Hypophyse. Nur die fT4-Erniedrigung zeigt die Hypothyreose an.
Die Unterscheidung sekundäre/tertiäre Hypothyreose ist im Labor
(mittels TRH-Test) schwierig und oft klinisch irrelevant.
Als Screening kann TSH (ohne fT4) bestimmt werden.
Bei verdächtiger Klinik und normalem TSH muss an eine sekundäre (tertiäre) Hypothyreose gedacht werden und fT4 bestimmt
werden!
Erweitertes Labor
Primäre Hypothyreose
V.a. die Schilddrüsenautoantikörper
Anti-TPO-AK (Anti-Thyroidperoxidase-AK) und evtl. AntiThyreoglobulin-AK. Sie sind erhöht bei Autoimmunthyreoiditis
(eine leichte Erhöhung auch bei anderen Schilddrüsenerkrankungen möglich).
Die primäre Hypothyreose bei Erwachsenen (ohne spezielle
Anamnese) ist meist eine Autoimmunthyreoiditis, die AK-Bestimmung ist deshalb nicht zwingend indiziert.
Sekundäre/tertiäre Hypothyreose
Abklärung anderer Hormonachsen: Prolaktin, Wachstumshormon/Nebenniere/Gonaden etc.
Ferritin bei Verdacht auf Hämochromatose.
Mögliche weitere Befunde bei Hypothyreose
Blutbild mit leichter normo- bis makrozytärer Anämie, KreatininErhöhung, CK-Erhöhung (Myopathie), Hypercholesterinämie,
evtl. Hypertriglyzeridämie, Hyponatriämie (inadäquate ADH-Sekretion). CRP- und BSR-Erhöhung bei De Quervain-Thyreoiditis.
Weitere Abklärungen
Primäre Hypothyreose
Die Schilddrüsenszintigraphie bringt keine Zusatzinformation
und ist nicht indiziert.
Die Schilddrüsensonographie (mit/ohne Feinnadelpunktion)
kann bei Zusatzfragen wie Knoten, Zysten oder Thyreoiditis bezüglich Differentialdiagnose hilfreich sein.
Sekundäre/tertiäre Hypothyreose
MRI/CT Kopf (Tumor im Bereich Hypophyse/Hypothalamus,
Empty Sella etc.)
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Hypothyreose
Diagnosekriterien/Pathophysiologie/Differentialdiagnose
Diagnosekriterien
Primäre Hypothyreose: TSHo fT4u, (cave: fT3 oft auch im Normalbereich); (die Bestimmung sollte – je nach klinischem Bild –
mindestens 2⫻ erfolgen vor Diagnosestellung).
Sekundäre/tertiäre Hypothyreose: fT4u, (fT3u)
(TSH oft nicht diagnostisch verwertbar, vgl. Abklärung)
Ursachen
Eine primäre Hypothyreose kann angeboren (Aplasie, Hypoplasie, Ektopie, fetaler Jodmangel, Jodfehlverwertung) oder erworben sein.
Weltweit ist die häufigste Ursache einer Hypothyreose immer
noch der Jodmangel. Es kann jedoch auch ein Jod-Exzess (hohe
Joddosen auch in Amiodaron oder Röntgenkontrastmitteln)
(meist) passager zu einer Hypothyreose durch Blockade der Hormonsynthese führen (v.a. bei Patienten mit vorbestehenden
Schilddrüsenerkrankungen).
Häufigste Ursachen einer primären Hypothyreose in unseren
Breitengraden sind die (chronische) Autoimmunthyreoiditis
und der Status nach Strumektomie. Die Autoimmunthyreoiditis
hat verschiedene Formen: atrophe Thyreoiditis (chronisch, ohne
Struma; evtl. Endstadium einer Hashimoto-Thyreoiditis),
Hashimoto-Thyreoiditis (chronisch, mit Struma), «silent Thyreoiditis» (schmerzlos, meist nur kleine Struma; subakute lymphozytäre Threoiditis) und die ähnlich verlaufende postpartale Thyreoiditis (oft nur passagere Schilddrüsenfunktionsstörung).
Andere Ursachen einer Hypothyreose sind ein Status nach Radiojodtherapie oder perkutaner Bestrahlung.
Medikamente, die eine (passagere) Hypothyreose verursachen
können, sind v.a. Amiodaron (hoher Jodgehalt), Lithium, Interferon-alpha und Interleukin-2; TSH-Erhöhung durch Dopaminantagonisten. Thyreostatikatherapie bei Hyperthyreose.
Seltene Ursachen sind die Hämochromatose, Sarkoidose,
HIV/AIDS (Pneumocystis carinii, Toxoplasmose), (schmerzhafte) De Quervain-Thyreoiditis (passagere Hypothyreose oder Hyperthyreose).
Häufigste Ursache einer sekundären Hypothyreose
Hypophysenadenom. Andere Ursachen wie Traumata, SheehanSyndrom (= postpartale Nekrose), Sarkoidose, Hämochromatose, Tuberkulose oder eine defekte TRH/TSH-Achse (isoliertes
TSH-Defizit, TSH-Resistenz etc.) sind selten.
Eine tertiäre Hypothyreose (idiopathisch, Neoplasie, nach Hirnoperation) ist eine Rarität. Selten sind auch Kraniopharyngeome.
Differentialdiagnose
Alle klinischen Leitsymptome der Hypotonie müssen differentialdiagnostisch berücksichtigt werden.
Müdigkeit organischer (viral z.B. EBV-Infektion; Anämien;
endokrinologisch; kardial; pulmonal) und psychiatrischer Ursachen (z.B. Depression), Myalgien/Muskelschwäche (Myasthenie, Polymyalgie), Hypotonie (Flüssigkeitsmangel, Anämie, M.
Addison).
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Hypothyreose
Therapie
Jede Hypothyreose wird oral mit Thyroxin (T4; Levothyroxin,
synthetisches Schilddrüsenhormon) substituiert.
Verursachende Medikamente sollten nach Möglichkeit abgesetzt
werden.
Generell wird die Behandlung der subklinischen Hypothyreose
kontrovers diskutiert. Bei Frauen wird sie bei Infertilität und in
der Schwangerschaft empfohlen. Wird auf eine Substitution verzichtet, muss v.a. in der Frühschwangerschaft eine Hypothyroxinämie immer ausgeschlossen werden. Gewisse Autoren substituieren auch bei Dyslipidämie.
Bei symptomlosen TSH-Erhöhungen (wiederholt bestätigt, um
eine nur passagere Erhöhung nach Thyreoiditis auszuschliessen)
von 10–15 mU/l ist eine Behandlung einzuleiten.
Bei älteren Patienten sollte mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden (25 µg/d = 0.025 mg/d); vorsichtig bei kardialen
Begleiterkrankungen (Arrhythmien, kardialer Dekompensation,
Angina pectoris). Bei jüngeren Patienten kann die Substitutionsdosis meist schon höher dosiert (100 µg/d = 0.1 mg/d) begonnen
werden. Vorsicht ist geboten bei Begleitmedikationen, u.a. sind
hypothyreote Patienten opiatempfindlich.
Bei Patientinnen in der Schwangerschaft ist die adäquate Schilddrüsenhormonsubstitution essentiell für einen normalen
Schwangerschaftsverlauf und die gesunde Entwicklung des Fetus.
Bei einer Hypophyseninsuffizienz mit sekundärer Hypothyreose und Nebenniereninsuffizienz, bei einer kombinierten
Autoimmunerkrankung (Hypothyreose/M. Addison) oder
beim Myxödemkoma, darf vor der Gabe von Levothyroxin die
Kortisonsubstitution nicht vergessen werden, sonst kann eine
Addison-Krise ausgelöst werden (durch T4 normalisierter Stoffwechsel mit höherem Kortisolbedarf).
Die Therapie des Myxödemkomas beinhaltet zusätzlich die Korrektur des Flüssigkeits-/Elektrolythaushaltes und der Hypothermie, die Behandlung der Hypotonie und die Beatmung. Ein Infekt (möglicher Auslöser) sollte empirisch antibiotisch behandelt
werden.
Unter Substitution sollte man fT4 nach ca. zwei Wochen, TSH
(bei primärere Hypothyreose) nach ca. 6–8 Wochen erstmals
kontrollieren. Die Medikation kann anfangs in 3- bis 6-wöchigen
Abständen angepasst werden. Die Verlaufskontrolle nach Normalisierung der Werte erfolgt klinisch und bei der primären Hypothyreose mittels TSH, bei der sekundären Hypothyreose mittels
fT4 alle 6–12 Monate.
Medikamente mit vitaler Indikation, die eine Hypothyreose verursachen, können evtl. neben der T4-Substitution weiter gegeben
werden. Auf Interaktionen achten!
Prognose
Die Prognose der Hypothyreose ist bei adäquater Substitution
sehr gut.
Das Myxödemkoma hat eine hohe Mortalität.
Der Übergang einer subklinischen Hypothyreose in eine manifeste Hypothyreose hängt ab v.a. vom Ausgangswert des TSH,
vorhandenen Autoantikörpern und zugrundeliegender Erkrankung.
Bei Patienten mit subklinischer Hypothyreose und TSH
⬎ 10–15 mU/l entwickelt sich über die Jahre meist eine Hypothyreose.
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Fallbericht Hypothyreose
Anamnese der Patientin
Die 35-jährige Patientin meldete sich wegen geschwollener Hände, Füsse und aufgedunsenem Gesicht sowie einer Gewichtszunahme von ca. 5 kg in den letzten Wochen. Sie berichtete zudem
über eine ausserordentliche körperliche Müdigkeit, sodass sie
nur noch mit Mühe ihren Alltag bewältigen konnte. Die Beschwerden hatten vor ca. 6–8 Wochen begonnen und waren immer schlimmer geworden.
In der persönlichen Anamnese hatte die Patientin als Kind eine
Operation am Hals, wahrscheinlich an der Schilddrüse (die Operation war in ihrem afrikanischen Heimatland erfolgt), Medikamente musste sie danach nicht einnehmen. Ihre Entwicklung zur
Erwachsenen verlief unauffällig. Seit zwei Jahren lebt sie in der
Schweiz. Hier wurde vor ca. fünf Monaten eine Zyste am Hals
entfernt, Medikamente nahm sie auch damals keine ein. Die Systemanamnese war bis auf das aktuelle Problem unauffällig (u.a.
normale Menstruation).
Befunde der Patientin
Weg zur Diagnose/Kommentar
Die Anamnese von Müdigkeit, Gewichtszunahme, von geschwollenen Händen und Füssen liess bei der jungen Patientin
differentialdiagnostisch, insbesondere auch wegen der Vorgeschichte von Halsoperationen, an eine Hypothyreose denken.
Weg zur Diagnose/Kommentar
Status
35-jährige Patientin in leicht reduziertem AZ, gutem EZ. 158 cm,
57 kg. BD 90/60 mmHg, Puls regelmässig 60/Min. Leicht aufgedunsenes Gesicht, teigige Schwellungen an beiden Unterschenkeln,
Füssen und Händen. PSR und ASR nur schwer auslösbar. Unauffällige Narben im vorderen Halsbereich, Schilddrüse nicht palpabel, unauffälliger restlicher Status
Die meisten Befunde im Status erhärteten die Verdachtsdiagnose, insbesondere die Hyporeflexie und die teigigen Ödeme
sprachen für eine Hypothyreose. Es irritierte, dass bei der
schlanken Patientin überhaupt kein Schilddrüsengewebe palpierbar war.
Routinelabor
Hb
12.9 g/dl
(12.0–14.7)
MCV 84 fl
(80–100)
BSR
12 mm/h
(⬍ 20)
CRP
⬍ 3 mg/l
(⬍ 10)
(Nierenwerte und Elektrolyte im Serum normal)
Zur weiteren Abklärung wurde neben der diagnosesichernden
Untersuchung ein Routinelabor veranlasst. Im Routinelabor
zeigten sich keine Auffälligkeiten.
Ein erweitertes Labor wurde nicht veranlasst.
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Fallbericht Hypothyreose
Diagnosesichernde Untersuchung
TSH basal
334 mU/l oo (0.10–4.00)
(diese Bestimmung wurde wiederholt)
fT4
< 2 pmol/l uu (8.5–19.0)
Weitere Abklärungen
Sonographie der Schilddrüse (wegen Status nach Schilddrüsenoperation): Minimaler Rest von Schilddrüsengewebe paralaryngeal links. Ansonsten unauffällige Ultraschalluntersuchung.
Mit der Bestimmung des TSH konnte die Verdachtsdiagnose
einer Hypothyreose bestätigt werden. Als Ursache der primären
Hypothyreose nahmen wir entsprechend der Vorgeschichte die
operative Entfernung von Schilddrüsengewebe an.
Es wurde deswegen eine Schilddrüsensonographie veranlasst,
welche nur wenig Schilddrüsengewebe zeigte. Bei der Operation in der Kindheit war die Patientin wahrscheinlich wegen einer Struma operiert worden. Da die Patientin sich normal entwickelt hatte und erst jetzt eine manifeste Hypothyreose zeigte,
vermuteten wir die entscheidende Ursache der Hypothyreose
in der Entfernung von Schilddrüsen-Restgewebe bei der Operation einer Halszyste vor ein paar Monaten.
Es wurde die Diagnose einer primären Hypothyreose bei St. n.
zweimaliger Strumektomie gestellt.
Therapie der Patientin
Substitutionstherapie mit T4 (Levothyroxin). Unter der Therapie kam es zu einer raschen Verbesserung der Beschwerden, welche im Verlauf ganz verschwanden. Die Schilddrüsenparameter
normalisierten sich. Die Patientin wurde regelmässig weiter
kontrolliert.
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Fragen zur Hypothyreose
Frage 1
Wann ist das TSH als Suchtest für eine Hypothyreose
ungenügend?
(Mehrfachauswahl)
Frage 4
Wann wird bei einer subklinischen Hypothyreose die
Substitutionstherapie mit Levothyroxin empfohlen?
(Mehrfachauswahl)
a)
b)
c)
d)
e)
a) Infertilität bei Frauen
b) Hyperlipidämie
c) TSH ⬎ 6 mU/l, normale periphere Schilddrüsenwerte, keine Symptome, keine Autoantikörper
d) TSH ⬎ 12 mU/l, normale periphere Schilddrüsenwerte, keine Symptome
e) Schwangerschaft
Primäre Hypothyreose
Subklinische primäre Hypothyreose
Sekundäre Hypothyreose
Tertiäre Hypothyreose
Autoimmunthyreoiditis
Frage 2
1. Bei primärer Hypothyreose unter Substitutionstherapie mit Levothyroxin wird in den ersten Wochen fT4
im Serum zur Kontrolle der Schilddrüsenfunktion bestimmt,
weil
2. TSH erst wieder nach 6–8 Wochen die Schilddrüsenfunktion aussagekräftig widerspiegelt.
a) 1. richtig, 2. falsch
b) 1. falsch, 2. richtig
c) alles richtig
d) alles falsch
e) 1. richtig, 2. richtig, «weil» falsch
Frage 5
Welche der folgenden Medikamente können eine
Hypothyreose verursachen?
(Mehrfachauswahl)
a) Betablocker
b) Amiodaron
c) Acetylsalicylsäure
d) Lithium
e) Interferon-alpha
Frage 3
Welche der folgenden Untersuchungen müssen bei einer neu entdeckten sekundären Hypothyreose vorgenommen werden?
(Mehrfachauswahl)
a) Andere Hormonachsen der Hypophyse (Kortisol/ACTH
etc.)
b) TRH-Test
c) Schilddrüsenszintigraphie
d) MRI des Kopfes, speziell der Hypophyse
e) Schilddrüsensonographie
Auflösung der Fragen und Kommentar in PRAXIS Nr. 40
vom 3. Oktober 2007.
Sie können die Fragen auch online unter www.praxis.ch
lösen. Nach Beantwortung der Fragen sind Auflösung und
Kommentar sofort abrufbar.
Korrespondenzadresse
Bibliographie
U. Kolyvanos Naumann
Dr. J. Furrer
Dr. L. Käser
Prof. Dr. W. Vetter
Medizinische Poliklinik
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich
Cooper DS: Subclinical Hypothyroidism. NEJM 345:260-265 2001
[email protected]
Wiesli P, Schmid Ch: Hyper- und Hypothyreose: Welche Tests sind in der Praxis sinnvoll? Schweizerische Rundschau Medizin, Praxis 2001;90:877-881.
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Praxis 2007; 96: 1559–1559
1559
Antworten zu den Fragen zur Hypothyreose aus Praxis Nr. 38
Frage 1
Antworten b), c) und d) sind richtig.
Frage 3
Antworten a) und d) sind richtig.
Bei der primären Hypothyreose ist TSH erhöht. Bei der subklinischen Hypothyreose sind das TSH erhöht und die peripheren
Schilddrüsenwerte fT4 und fT3 im Normbereich. Bei der sekundären und der tertiären Hypothyreose kann durch die geschädigte Hypophyse ein biologisch inaktives, aber messbares TSH
produziert werden, sodass das TSH (selten) auch leicht erhöht
gemessen werden kann.
Bei einer sekundären Hypothyreose im Rahmen einer Hypophyseninsuffizienz sind meist auch die anderen Hormonachsen
betroffen, u.a. die Achse Hypophyse-Nebenniere, welche für die
Produktion von Kortisol zuständig ist. Bei der Abklärung einer
sekundären Hypothyreose sollte ein MRI des Kopfes durchgeführt werden.
Beachte: wenn eine Nebenniereninsuffizienz vorliegt, muss diese substituiert werden und zwar vor der Substitution der Hypothyreose, damit der unter Schilddrüsenhormonen wieder normalisierte Stoffwechsel auch dem Bedarf entsprechend Kortisol
erhält.
Frage 2
Antwort c) ist richtig: beide Aussagen sind
richtig.
Bei primärer Hypothyreose unter Substitutionstherapie mit Levothyroxin wird in den ersten Wochen fT4 im Serum zur Kontrolle der Schilddrüsenfunktion bestimmt, weil TSH erst wieder
nach 6–8 Wochen die Schilddrüsenfunktion aussagekräftig widerspiegelt.
Frage 4
Antworten a), b), d) und e) sind richtig.
Bei der subklinischen Hypothyreose wird die Substitutionstherapie mit Levothyroxin in folgenden Situationen empfohlen: Infertilität bei Frauen, Hyperlipidämie, TSH ⬎ 12 mU/l bei normalen peripheren Schilddrüsenwerten und ohne Symptome,
und bei Schwangerschaft.
Frage 5
Antworten b), d) und e) sind richtig.
Medikamente, die bekannterweise eine Hypothyreose verursachen können, sind Amiodaron, Lithium und Interferon-alpha.
© 2007 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern
DOI 10.1024/1661-8157.96.40.1559
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