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Pathophysiology and state-of-theart treatment ofHeidelberg carotid10.2.2014 stenosis 12.2.2015 Heidelberg Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ? M.G. Hennerici UniversitätsMedizin Mannheim Universität Heidelberg Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ? Pathophysiology and state-of-theart treatment ofHeidelberg carotid10.2.2014 stenosis 1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben Was passiert eigentlich beim Schlaganfall ? • Es kommt zu einer Durchblutungsstörung/Blutung • Unterschiedliche Hirnregionen/-strukturen betroffen • Unterschiedliche Funktionen/ Effizienzen gestört HJ Park& K Friston Science2013:342 Schlaganfalltypen: frische Ischämie DWI/FLAIR „Penumbra“ bei MCAO Mit Beginn des Schlaganfalls laufen in verschiedenen Systemen parallel/sequentiell komplexe Läsionen und Reparaturen ab Alles zielt darauf ab, • einen Schlaganfall zu verhindern • seinen Ablauf zu unterbrechen • seine Reorganisation zu fördern • sekundäre Komplikationen zu vermeiden Beeinflussbare und konstante RFs in der Entstehung eines Sx Hypertonie Hyperlipidämie Rauchen Diabetes Mangelnde Bewegung/Adipositas etc Blutgerinnungsstörungen Herzrhythmusstörungen (VHF) Gefäßprozesse (Karotisstenosen) Infektionskrankheiten/Immunologische Störungen Koexistierende Erkrankungen (Onkologie) Drogen/Medikamente etc Alter/Genetik Was kann man präventiv erreichen ? • Sehr viel…… Epidemiology Epidemiology The predictive value of HbA1c for the risk of diabetes, and more strongly the risks of cardiovascular disease and death from any cause CHD Diabetes Stroke Death E Selvin et al. NEJM 2010; 362:800-811 based on many trials…… Amarenco et al.; Lancet Neurology 2004 …. und bei strukturellen Problemen ? Marquardt L et al, Stroke 2010 Folgen: 34% reduzierte Schlaganfallsterblichkeit USA (1997-2007) Reduktion der Schlaganfälle bei Karotisstenosen von 2-3% auf 0.34% (1980-2010) Lifestyleänderungen/Risikofaktormodulation reduziert die Schlaganfallhäufigkeit um 80% Reduktion von Herz-Gefäßkrankheiten um 60% LB Goldstein Lancet Neurology 2011;10:678-680 Greek Neurological Society Thessaloniki, March 17th, 2005 Konsequenzen immer weniger Schlaganfälle >65 Jahre-80 Jahre immer mildere Schlaganfälle immer bessere Reorganisationschancen ABER: zunehmend Schlaganfälle < <55 Jahre und >80 Jahre Konkurrierende neurodegenerative Erkrankungen Probleme in den Präventionsstrategien (Medikamente, Mobilität) Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ? Pathophysiology and state-of-theart treatment ofHeidelberg carotid10.2.2014 stenosis 1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben 2. Prävention zielt nicht nur auf die Vermeidung/Verminderung klassischer Risikofaktoren, sondern auch auf mit zunehmendem Alter NEU auftretende Krankheitsfaktoren und sekundäre Krankheitsentwicklungen Epidemiologie mit Umkehr der Alterspyramide und Ausdehnung der erwarteten Lebenszeit Die Lebenserwartung bei Geburt 2050: •Mädchen 88,0 Jahre •Jungen 83,5 Jahre "fernere" Lebenserwartung 2050 für •60-jährige Frauen 29,1 weitere Lebensjahre •60-jährige Männer etwa 25,3 Lebensjahre © Statistisches Bundesamt Deutschland November 2006 ein paar beeindruckende Zahlen • Das menschliche Gehirn besitzt etwa 100 Milliarden Nervenzellen, die durch etwa 100 Billionen Synapsen eng miteinander verbunden sind. Durchschnittlich ist ein Neuron demzufolge mit 1000 anderen Neuronen verbunden. • Im Vergleich dazu hat der Cortex einer Maus etwa 8 Millionen Neurone mit jeweils 8.000 Synapsen. • Alle Nervenzellen sind durch 5.8 Millionen km Nervenfasern verbunden, 145 x Erdumfang ein paar beeindruckende Zahlen • • • • Während das Gehirn etwa 1013 analoge Rechenoperationen pro Sekunde schafft und dabei etwa 15 bis 20 Watt Leistung benötigt, schaffen moderne Super Computer ähnliche Operationszahlen aber bei wesentlich höherem Energiebedarf (50- bis 5000-fachen). Es ist jedoch zu beachten, dass die hohe Rechenleistung des Gehirns vor allem durch seine vielen parallelen Verbindungen (Konnektivität) und nicht durch eine hohe Geschwindigkeit bei den einzelnen Rechenvorgängen (Taktfrequenz) erzielt wird. Zusätzlich zur Parallelisierung stellt ein neuronales Netzwerk gleichzeitig sowohl Speicher- als auch Verarbeitungslogik dar, während diese bei Computern, die auf der Von-Neumann-Architektur basieren, getrennt sind. Dies bewirkt, dass in einem einfachen neuronalen Netzwerk mit jedem Taktzyklus der gesamte Speicher aktualisiert wird, während ein Computer den Inhalt des Speichers schrittweise aktualisieren muss. Rechenvorgänge, die auf einem Computer effizient ablaufen, sind meistens nicht effizient in einem neuronalen Netzwerk abbildbar und umgekehrt. Aufgrund dieser Ineffizienz bestehender Computerarchitekturen für bestimmte Aufgaben, wie etwa das Sehen, versucht man neuronale Netzwerke, wie etwa dasjenige des Neocortex, nachzubilden (Neuromorphing).[19][20] Im März 2009 bildeten künstliche neuronale Netzwerke im Rahmen des FACETS-Projekts 200.000 künstliche Neuronen mit 50 Millionen künstlichen Synapsen auf einem einzelnen 8 Zoll (20,32 cm Diagonale) großen Computerchip ab. Im Juli 2014 stellte IBM TrueNorth vor, welcher 1 Million Neuronen und 256 Millionen Synapsen auf einem Chip mit einer TDP von 70 mW, bzw. 16 Millionen Neuronen mit 4 Milliarden Synapsen in einem einzelnen Rack integriert.[21] Greek Neurological Society Thessaloniki, March 17th, 2005 Veränderung der Struktur und Funktion im Gehirn mit dem Alter Neuronale Einheiten – Netzwerkverbindungen – Interaktion Pathophysiology: Frontal Subcortical Circuits Functional disruption of prefrontal-subcortical parallel circuits, on which the integrity of psychomotor function is largely based DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM Mikro Makro Vaskuläre Läsionen können betreffen: neuronale Einheiten plus Netzwerke Subkortikale und kortikale Schäden können isoliert oder konfluiert sein Diffus generalisierte Läsionen plus Schwerpunktläsionen sind altersdominiert Wechselseitige Interaktionen subkortikal - kortikal Courtesy van Veluw et al. Generalisierte Gehirnerkrankungen im Alter, die sich dem Sx überlagern • • • • Zu neuronalem Untergang führen Zur Zerstörung der Nervenverbindungen Gefäßveränderungen bedingen Hirnspezifische Leistungen betreffen Aufrechtes Gehen … Sprechen … Denken Formen des Schlaganfall plus Risikos im Alter • • • • • • • • SVE mit Hypertonie/Hyperzysteinämie CAA mit/ohne Hypertonie/Apo E Gen 3/4 Vasokonstriktionssyndrom mit multiplen Kofaktoren Dissektion/PFO/Migräne Komplex MELAS/MERFF/Mitochondriopathien CADASIL/Notch3 Vaskulitis immunologisch/genetisch/paraneoplastisch Fabry´s Disease u. andere Stoffwechselkrankheiten Cerebral Amyloid Angiopathy CAA Amorphe eosinophilic deposits + glial proliferations + ß amyloid Kern et al. Lancet Neurology 2005;4:445-50 „Subkortikales“ Netzwerk Schlaganfall plus Neurodegeneration Befund Läsionslast Zeit Der klassische Patient… •Ist etwa 80 Jahre alt •Kommt in Begleitung der recht fitten Ehefrau, die ihn in das Behandlungszimmer führt •Beklagt, es sei “alles irgendwie nicht mehr so richtig”, das Gehen schlecht geworden, „so taumelig“, er habe ständig diesen „Schwindel im Kopf“. •Die Ehefrau beklagt, er wolle nirgends mehr hin, habe keine Lust mehr zu Unternehmungen, müsse ständig angetrieben werden. Gait disturbance - postural control failure - gait ignition failure - locomotion failure Cerebrovascular disease Depression - personality change - emotional incontinence - apathy - psychosis (Progressive) Subcortical Vascular Encephalopathy (SVE), syn. Subcortical Ischemic Vascular Disease (SIVD) Urinary frequency, urgency Subcortical vascular dementia: Cognitive syndrome with - Dysexecutive syndrome - Memory deficit DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM N Engl J Med 2002;347:1761-8 Vaskuläre Demenz: Testverfahren Stroop Farben-Wort Test: Prüfung der Interferenzanfälligkeit/ Ablenkbarkeit Musikerkrankheiten Iffland 08.09.1808 " Haydn sagte: 'Ich habe heute eine Andacht in der Natur gehalten. Ich kann nicht anders.' Hier zog er seine Augen zum Weinen zusammen. (...) 'Mir ist wohl, recht wohl!' sagte er. 'Aber ich kann jetzt nicht mehr anders; wenn mich etwas erfreut, muß ich weinen. Das will ich nicht, ich kann es aber nicht hindern.' " DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ? Pathophysiology and state-of-theart treatment ofHeidelberg carotid10.2.2014 stenosis 1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben 2. Primärprävention zielt nicht nur auf klassische Risikofaktoren, sondern auch auf mit zunehmendem Alter NEU auftretende Krankheitsfaktoren 3. Organisation und Reorganisation von zerebralen Netzwerken werden besser verstanden dadurch öffnen sich neue Perspektiven bei Schlaganfall plus Erkrankungen, zB Lifestyleänderungen und –adaptation - HJ Park & K Friston Science 2013 Figure Representative diffusion-weighted (DWI), T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) and sodium (23Na) images from patients 6 to 56 hours after stroke onset Neumaier et al. 2014 submitted Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen ? • • • • Das Gehirn ist kein Computer, mathematische Modelle sind aber nützlich Es befasst sich primär mit sich selbst („Egozentrik“): zB beim Sehen stammen > 90% der Signale in der Sehrinde aus anderen, nicht visuellen Hirnregionen „Überraschungen sind unerwünscht“ (K Friston) PREDICTIVE CODING: Kontinuierliche Kontrolle der einlaufenden Informationen: alles was erwartet ist, wird abgehakt, nur das Neue weitergereicht- aber nicht der Inhalt, sondern die Tatsache, dass etwas Neues da ist (vgl. Sekretariatsarbeit im Konzern) HJ Park& K Friston Science2013:342 Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen? • • • Alles was „funktioniert“, ist uninteressant, alles was „bekannt ist oder sein sollte“, ist nicht mehr NEU. Das Gehirn interessiert sich für PROGNOSENverstanden als Wahrscheinlichkeiten der neuronalen Systematik in hierarchischen Netzwerken nach dem PRINZIP: Erwarten/voraussagen – Abgleichen mit einlaufenden Signalen – Korrigieren – Erneut voraussagen in neuen Verknüpfungen Erfolgt keine Korrektur der Voraussage durch die einlaufende Information, entsteht Chaos ( zB bizarre Träume, Schwindel, Gangunsicherheit etc) HJ Park& K Friston Science2013:342 Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen? • • • Krankheitszustände können Störungen des Generierens oder des Korrigierens sein, zB bei Halluzinationen, Verkennungen, epileptischen Anfällen etc Im Alter könnte die Dynamik dieses Prozesses verlangsamt sein, Umbauten dauern vielleicht länger oder sind aufwändiger. Das kann aber nicht nur als „Degeneration/Demenz“ verstanden werden, sondern als ökonomische Klarstellung im Sinne: weniger Aufwand ist effektiver (früher auch „Altersweisheit“genannt). Unser aktuelles, individuelles Weltbild („lebendiger Geist“) steckt in einer immer sparsamer werdenden Hirnarchitektur Wenn dieser Prozess ausufert, könnte man Umstrukturierungen von extern anbieten, zB die Hirn-Umwelt stabilisieren ( einen Baum nicht verpflanzen ) oder multimodale Stimuli einführen. HJ Park& K Friston Science2013:342 Therapieperspektiven Studiendesign • 128 Teilnehmer >60 Jahren gescreent • 71 Probanden rekrutiert (zuvor keine regelmäßige körperliche Aktivität, keine neurologische, psychiatrische oder andere relevante Vorerkrankung, MoCA > 26) • Phase 1 (3 Monate): randomisierte, kontrollierte, Untersucherverblindete Studie • Phase 2 (zusätzliche 12 Monate): nicht randomisierte, kontrollierte, Untersucher-verblindete Studie • Intervention: 3x1 Stunde spezielles Gruppen-Training im Sportstudio pro Woche Studiendesign Kontrollgruppe Training sgruppe Anzahl (N) 46 25 männlich (N) 19 9 0.668 Alter (mean) 67.9 66.4 0.270 Fazekas score (median) 1 1 0.417 MoCA (median) 28 28 0.749 WHO 5 (median) 72 66 0.080 GDS Score (median) 1 2.5 0.071 FOSQ (mean) 18.4 17.5 0.087 SF-36 körperlich (mean) 51.9 52.3 0.146 SF-36 psychisch (mean) 50.1 45.3 0.081 p-Wert Resultate: Subjektive Wahrnehmung Resultate: 3 Monate Training Lebensqualität (WHO 5, p=0.005, Abbildung) Schlafqualität (FOSQ, p=0.041) Ganggeschwindigkeit (p=0.046) Choice Reaction Time (p=0.049) Resultate: 15 Monate Training Lebensqualität (WHO 5, p=0.003, Figure 2) Depressionsskala (GDS, p=0.012) Ganggeschwindigkeit (p=0.047) Resultate: 15 Monate Training Psychische Gesundheit (SF-36, p=0.030, Figures 3 and 4) 15 month training * p=0.034 * p=0.013 abandoning group 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 physical functioning Figure 4: physical role Short-Form function bodily pain Health general vitality social role health function Survey (SF-36) subscores perceptions emotional role function mental health Zusammenfassung & Diskussion • Regelmäßiges Training mit „Älteren“ möglich • Führt schon nach kurzer Trainingszeit von 3 Monaten zu Wohlbefinden und kann über einen längeren Trainingszeitraum (15 Monate) ausgebaut werden • Neuropsychologische und bildgebende Datenanalyse stehen aus LADIS Therapieperspektiven Fishers exact test (Jahr 3): p=0.0364 Effekt kontinuierlicher körperlicher Aktivität auf Entwicklung einer Behinderung / Tod The LADIS project Leukoaraiosis And DISability in the elderly LADIS - a European Concerted Action The Mannheim LADIS group D. Inzitari, Florence P. Scheltens, Amsterdam A. Wallin, Göteborg F. Fazekas, Graz T. Erkinjuntti, Helsinki L. O. Wahlund, Huddinge G. Waldemar, Kopenhagen J. Ferro, Lissabon M. Hennerici, Mannheim J. O‘Brien, Newcastle H. Chabriat, Paris H.Bäzner C.Blahak A.Gass R.Kern O.Sedlaczek S.Seip C.Szabo C.Uhr M.Wiarda European Union Grant QLK6-CT-2000-W 446 DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM Prof Dr. M. Fatar Prof. Dr. A. Gass Prof. M. Günther Prof. Dr. R. Kern Prof. Dr. S. Meairs Prof. Dr. K. Szabo PD Dr. Alonso Dr. D. Artemis Dr. M. Griebe Dr. V. Held Dr. M. Kablau Dr. S. Okazaki Dr. M. Wolf Dr. P. Eisele • Prof. Dr. L. Schad • Dr. S. Konstandin Dr. A. Ebert (Statistik) C. Rossmanith (Neuroinformatik) P. Stoiber (MTA) 13-15 May, 2015 Danke sehr für Ihre Aufmerksamkeit !
