Malignome
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Malignome und TNF-Inhibition bei der JIA Prof. Dr. Gerd Horneff Kinderrheumazentrum Sankt Augustin Asklepios Klinik Sankt Augustin Aktuelle Therapie und Langzeitprognose juvenilen idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition beider Kindern und Jugendlichen 1 Das neue Feindbild? 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 2 Infliximab (2006) Adalimumab (2008) Hepatosplenale T-Zell-Lymphome IFL 8, ADA 3 Fälle Jugendliche und junge Erwachsene mit M. Crohn Begleittherapie: AZA oder 6-MP alle verstorben für andere Grunderkrankungen nicht bekannt 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 3 Biologika in der Kinderrheumatologie Daten aus dem Deutschen JIA - Etanercept Register Zulassung Etanercept 02/2000 Beginn Rekrutierung 2001 Einschluss von > 1350 Patienten bis 31.12.2010 Gute Durchdringung mit > 65 teilnehmenden Zentren in D und A Kontrollgruppe (Methotrexat-Starter) Zulassung MTX 2005 Beginn Rekrutierung in 2005 Einschluss von > 1200 Patienten bis 31.12.2010 Überführung der erwachsenen Patienten zu JUMBO 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 4 Malignome im Deutschen JIA-EtanerceptRegister 2001-2010 2003 2005 2007 2009 2009 Schilddrüsenkarzinom (Alter bei Therapiebeginn >18 Jahre) Tumor in Monat 10, Therapieunterbrechnung Dottersack-Tumor/ Keimzellkarzinom (Alter 16,5 Jahre) Tumor in Woche 4 aufgefallen Non-Hodgkin-Lymphom (Alter 14 Jahre) Exposition gegenüber Methotrexat 7,5 J., Azathioprin 4,5 J., Cyclosporin A 1 J., Chloroquin 14 Mo., Etanercept 6,5 J., Adalimumab 4 Mo. Hodgkin-Lymphom (Alter 6 Jahre, 19 Monate nach Therapieende) Exposition gegenüber Methotrexat 1 Monat, Etanercept 1,5 Jahre Zervixdysplasie (Alter 20 Jahre, 6 Monate nach Therapiewechsel von ETA zu ADA/IFN) Exposition gegenüber Methotrexat 4 Jahre, Leflunomid 2 Jahre., OHChloroquin 11 Mo., Etanercept 1,5 Jahre, Adalimumab 2 Mo., Infliximab 4 Mio. 3 Malignome in Kontrollgruppe (1103 Patienten des MTXRegisters): ALL n=2, Myelodysplasie 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 5 Patient 4: Hodgkin Lymphom: komplexe Krankengeschichte Beginn als systemische JIA im 11. Lebensmonat: Fieber 39,5°, Exanthem, Pericarderguss, Lymphknotenschwellung zervikal, fragl. Arthritis re. Hand, BSG 47 mm/h, CRP 150 mg/l, LDH 687 U/l (Ï) => V.a. Kawasaki: Gabe von iv. IG, anschließend Kortikosteroide Nach 7 Mo. schmerzhafte Schwellung rechter Fuß, Lymphknotenschwellung Fieber für 12 Tage. LDH 660 U/l => Therapie mit Kortikosteroiden Nach 5 Mo. erneut Fieber& Exanthem, keine Arthritis! => Therapie mit Methotrexat, nach 1 Monat gegen Etanercept gewechselt (Alter 1 J. 10 Mo) Therapieende Etanercept nach 20 Mo. (31.5.2006-7.2.2008) in Remission 9 Mo. später (Nov. 2008) Rezidiv mit Fieber, Exanthem, Arthralgien. LDH normal. Therapie mit Prednison 2mg/kg, gefolgt von Prednison & Methotrexat 7 Mon. Später Juni 2009: zervikale Lymphknotenschwellung (1,5 cm Ø) Persistenz des LN für 4 Wochen => Biopsie: Hodgkin Lymphom 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 6 Literatur: 4 x Hodgkin Lymphom bei JIA + TNF Hemmern Yildirim-Toruner et al. J Rheumatol 2008; 35: 1680 Fall 1-3 Imundo et al. J Rheumatol 2008; 35: 1681-2. Fall 4 Fall 1: 11 Monate Junge; JIA+ Uveitis: CSA, MTX, MMF, ETA (1 Jahr)Æ Infliximab 5-10 mg/kg über 3,5 Jahre. Alter 9 Jahre (3,5 J. nach InfliximabÆ Dg. M. Hodgkin Fall 2: 11 J. Mädchen Poly-JIA: MTX, ETA Alter 16 J: Dg. M. Hodkgin. (4 J. nach ETA und MTX Beginn) Fall 3: 19 Monate Mädchen. M. Still, Pred, MTX, ETA im Alter von 2 Jahren für 1 Jahr, dann Infliximab, Leflunomid, Anakinra, Cyclophosphamid, Thalidomid, Rituximab. Alter 10 Jahre Dg. M. Hodgkin Fall 4: 14 J., Poly-JIA, nach MTX 6 J., ETA 3,5 Jahr Alter 22 Jahre: Dg. M. Hodgkin & niedrigmaligner Ovarialtumor 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 7 U.S.Food and Drug Administration (2009) Information for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi). http://www.fda.gov 48 Malignome bei Kindern/Jugendl. < 22 Jahre nach FDA-Report von 2001-2008 Diagnose Hepatosplen. T-Zelllymphom Non-Hodgkin Lymphom Hodgkin Lymphom Leukaemie Malignes Melanom Schilddrüsen-Ca. Basalzell Karzinom Lymphom und AML Leiomyosarcom Nephroblastom Anzahl 10 7 6 6 3 3 1 1 1 1 Diagnose Nierenzellkarzinom Lebermalignom Hepatozelluläres Ca. Maligne Mastozytose Neuroblastom Colorektales Ca. Dotterssack-Ca. Myelodysplasie Blasenkarzinom Anzahl 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Diak P, Siegel J, La Grenade L, Choi L, Lemery S, McMahon A. Tumor necrosis factor alpha blockers and malignancy in children: forty-eight cases reported to the FDA. Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2517-24. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 8 U.S.Food and Drug Administration (2009) Information for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi). http://www.fda.gov Patientencharakteristika Geschlecht männl. 27 Alter (n=46) Median 17 Jahre weibl. 18 unbekannt 3 Spanne 2 Monate - 22 Jahre Dauer der TNF-Inhibition Median 2,5 Jahre Spanne <1 Monat – 7 Jahre Weitere Therapie (n=42) Kortikosteroide 20 Methotrexat 15 Azathioprin 15 Mercaptopurin 14 ohne Immunsuppressiva 14. Februar 2011 6 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 030 9 U.S.Food and Drug Administration (2009) Information for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi). http://www.fda.gov Malignome nach Indikation Indikation für TNF Blocker Fallzahl M. Crohn / Colitis ulzerosa 25 JIA / Psoriasisarthritis 16 Ankylosierende Spondylitis 3 Sarkoidose 1 In utero Exposition* 2 Unbekannt 1 *1 Kind mit Neuroblastom, Alter < 1 Jahr 1 Kind mit Leukämie, Alter 4 Jahre 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 030 10 U.S.Food and Drug Administration (2009) Information for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi). http://www.fda.gov Art der Malignome nach TNF-Inhibitor Lymphome HCTL Leukämie Andere Total ohne HCTL exp. Patienten Infliximab 8 9 3 11 31 14.837 Etanercept 5 0 3 7 15 9.200 Adalimumab 1 1 - - 2 2.636 14 10 6 18 48 Summe 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 030 11 U.S.Food and Drug Administration (2009) Information for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi). http://www.fda.gov Alle Malignome und Expositionszeiten nach TNF-Inhibitor (US-Daten), medianes Alter 17 Jahre Behandlungs Malignome Rate/ dauer (Jahre) erwartete 100.000 Rate/100.000 Infliximab 22.645 15 66 16,8 Etanercept 26.800 6 22 16,8 SIR INF vs ETA 2,96 (1,2-7,4) p=0,018 Malign.-rate in D. Kinder < 15 Jahre 15/100.000 Malign.-rate in D. Alter 16-25 J. ml. 47/100.000 wbl. 49/100.000 Kaatsch P, Jahresbericht Kinderkrebsregister 2008, http://www.kinderkrebsregister.de GEKID, Cancer in Germany, 6th Edt. 2008, http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 12 U.S.Food and Drug Administration (2009) Information for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi). http://www.fda.gov Nur Lymphome (ohne HCTL) nach TNF-Inhibitor (US-Daten) Behandlungs Lymphome Rate dauer (Jahre) erwartete Rate Infliximab 22.645 10 44/100.000 2,4/100.000 Etanercept 26.800 3 11/100.000 2,4/100.000 Hodgkin-Lymphomrate in D. Kinder < 15 Jahre ml. wbl. Non-Hodgkin-Lymphomrate in D. < 15 Jahre ml. wbl. Hodgkin-Lymphomrate in D. Kinder 16-31J. ml. 16-31J. wbl. Non-Hodgkin-Lymphomrate in D. 16-31J. ml. 16-31J. wbl. 1,5/100.000 1,3/100.000 1,5/100.000 0,4/100.000 3,1/100.000 3,6/100.000 3,2/100.000 1,6/100.000 030 Kaatsch P, Jahresbericht Kinderkrebsregister 2008, http://www.kinderkrebsregister.de GEKID, Cancer in Germany, 6th Edt. 2008, http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 13 Zu beantwortende Fragen Ist das Risiko für Malignome bei rheumatischen Erkrankungen erhöht? Wodurch wird das Risiko beeinflusst? Dauer und Intensität der Entzündung? Art und Dauer der Therapie? Zytotoxische Substanzen/Antimetabolite? Biologika? 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 14 Lymphome und Entzündungsaktivität Daten von Patienten mit rheumatoider Arthritis Erhöhte Entzündungsaktivität als Risikofaktor RR 9,2 bei 1767 RA Patienten Wolfe (2006) Im Norfolk-Arthritis-Register SIR 2,4 für Lymphome bei RA im Vgl. zur Normalbevölkerung; hohe Krankheitsaktivität verdoppelt das Risiko. Franklin J et al., ARD 2006; 65: 617-622 Fall-Kontrollstudie mit 378 Patienten. RR 71 in Gruppe mit erhöhter Entzündungsaktivität. Kein Einfluss von Medikamenten. Baeklung 2006 Arthritis Rheum 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 15 RA und Lymphom - welche Rolle spielt die Krankheit ? (Baecklund E et al., Arthritis Rheum 2006; 692-701) Funktionsstatus I‐IV nach Steinbrocker, Krh.akt.:TJC,SJC,BSG,PGA 1 I 3,9 II 13,8 III 67,5 IV Niedrig 1 7,7 Mittel Enge Korrelation zwischen Lymphom‐OR und Funktionsstatus bzw. Krankheitsaktivität 71,3 Hoch 0 20 40 60 80 ...high disease activity rather than its treatment is the major risk determinant ! 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 010 16 Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht? Simard et al, Arthritis Rheum Vol. 62, No. 12, December 2010, pp 3776–3782 Schwedische Kohortenstudie mit gematchten Kontrollen über 40 Jahre JIA: n=9027, => 60 Malignome in 131.144 Patientenjahren = 0,46/1000 PJ Kontr.: n=45275, 266 Malignome in 661.758 Patientenjahren = 0,4/1000 PJ Subanalyse von JIA-Patienten nach 1987 (Beginn der landesweiten Abbildung): Risiko für alle Malignome bei Biologika-naiven JIA-Patienten erhöht: RR=2.3 (95%CI 1.2-4.4) Ursache: Risiko für Lymphome bei JIA-Patienten erhöht: RR=4.2 (95%CI 1.7-10.7) 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 17 Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht? Simard et al, Arthritis Rheum Vol. 62, No. 12, December 2010, pp 3776–3782 RR (95% CI) Alle Altersgruppen Alle Malignome Lymphome Alter 0-17 Alle Malignome Lymphome Alter > 18 Alle Malignome Lymphome 14. Februar 2011 1969-1986 JIA 1987-2007 alle 1,0 (0,7-1,4) 0,3 (0,1-1,1) 2,3 (1,2-4,4) 4,2 (1,7-10,7) 1,1 (0,9-1,5) 1,0 (0,5-1,9) 0,5 (0,1-1,5) 0,0 (0,0-3,7) 3,9 (1,6-9,3) 5,2 (1,7-16,2) 1,4 (0,7-2,6) 1,3 (0,5-3,2 1,1 (0,8-1,6) 0,5 (0,2-1,8) 1,2 (0,4-3,6) 2,7 (0,5-14,7) 1,1 (0,8-1,5) 0,8 (0,3-2,0) Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 18 Bei rheumatischen (chronisch entzündlichen) Erkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko für Malignome (insbesondere Lymphome). Wie wird das Risiko durch TNF-Inhibitoren beeinflusst? 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 19 Malignome und Etanercept McCroskery P, Wallace CA, Lovell DJ, Stryker S, Chernyukhin N, Blosch C, Zack DJ. Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18. Keine Malignome in klinischen Studien (725 Patienten, 1826 Patientenjahre): Amgen/Wyeth-Data-Base weltweit 18 Fälle (1998 – 31.12.2009): Einschluss für Analyse - Exposition vor dem vollendetem 18. Lebensjahr (Dauer 29 Tage bis 7 Jahre) - Auftreten der malignen Erkrankung vor dem vollendeten 22. Lebensjahr 4 Leukämien, 7 Lymphome, und 7 solide Tumoren. 3 der 18 gemeldeten Fälle nicht bestätigt. Herkunft: DE n=6, US n=8, GB n= 4 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 20 Malignome und Etanercept McCroskery P, Wallace CA, Lovell DJ, Stryker S, Chernyukhin N, Blosch C, Zack DJ. Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18. Diagnosen JIA nnb. n=8, Polyarthritis n=2 , Sys. JIA n=1 , Psoriasisarthritis n=2, AS n=1, Spondylarthropathie n=1, Vaskulitis n=1, KA n=2 Alter DX Malignom <18 Jahre n=10, > 18 Jahre n=8 (bis 21) Geschlecht Männlich n=8, weiblich n=10 Weitere Medikation (bis zu 8 pro 1 Pat.) 13 Methotrexat, 2 CSA, 2 Cyclophosphamid, 1 Azathiroprin, 1 Leflunomid, 1 MMF, 3 Infliximab, 2 Adalimumab, 2 Rituximab, 1 Abatacept Expositionsdauer mit Etanercept 29 Tage – 7 Jahre; < 1 Jahr: n= 8, > 1 Jahr n=9 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 21 Malignome und Etanercept McCroskery P, Wallace CA, Lovell DJ, Stryker S, Chernyukhin N, Blosch C, Zack DJ. Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18. Malignome Leukämie 1 ALL 2 AML und Lymphom 1 Hodgkin 4 B-Zell-Lymphom 2 Lymphomatoide Papullose 1 (off-label use bei Vaskulitis – Exponiert mit CyC) Blasen-Ca 1 (nicht bestätigt) Dottersack-Ca 1 (Exposition mit ETA 29 Tage) Schilddrüsen-CA 2 Melanom 2 (1 x vorbekannte pigmentierte Läsion mit Veränderung während einer Schwangerschaft) 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 22 Malignome und Etanercept McCroskery P, Wallace CA, Lovell DJ, Stryker S, Chernyukhin N, Blosch C, Zack DJ. Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18. Malignome Global US Lymphome Global US Patienten x Jahre Expos. Rate Malignome Patienten x Jahre Expos. Rate Malignome erwartet 49.716 0,02/100/PJ 33.409 0,015/100PJ 0,0119-0,0169/100PJ Patienten x Jahre Expos. Rate Lymphome Patienten x Jahre Expos. Rate Lymphome erwartet 49.716 0,01/100/PJ 33.409 0,01/100/PJ 0,0026/100PJ=> RR 3,8 Diese Daten lassen vermuten, dass für „alle Malignome“ kein erhöhtes Risiko besteht, wohl aber für Lymphome. Der Einfluss der Vortherapie und der Begleittherapie ist dabei unbekannt! Bereits die Grunderkrankung (lt. Schwedischer Kohorte) hat für Lymphome ein RR 4,2 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 23 Etanercept Wirksamkeit Polyarthritis Uveitis Morbus Crohn Sicherheit 14. Februar 2011 ≠ Adalimumab/ Infliximab + - + + + =? Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 24 Rates of Malignancy Associated with Juvenile Idiopathic Arthritis and its Treatment: An Observational Study of National U.S. Medicaid Administrative Claims Data. T. Beukelman ACR 2010 Medicaid data from all 50 U.S. states from 2000 through 2005 7,321 JIA patients, median follow-up of 1.1 years. 3,194 were exposed to MTX 1,413 were exposed to anti-TNF (2700 pat x years) The standardized malignancy rates for JIA were 2 to 3-fold higher than those for ADHD and asthma. No malignancies were identified in JIA subjects exposed to anti-TNF. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 25 Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Wolfe F, Michaud K. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2886-95. Vergleich der Datenbanken US National Cancer Institute (SEER) database und National Data Bank longitudinal study of RA 13.001 Patienten/49.000 Patientenjahre 49% mit Biologika exponiert 623 nicht-Melanom Hautkarzinome und 537 andere Malignome. Confunders: Alter, Geschlecht, Ausbildungsgrad, Zigarettenkonsum, RA Schweregrad, Prednison Behandlung 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 26 Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Wolfe F, Michaud K. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2886-95. Analyse aus Datenbanken US National Cancer Institute (SEER) database und National Data Bank longitudinal study of RA alle Malignome (RA) • Uterus • Colon • Brust • Lunge • Melanome • Leukämia • Lymphome(NHL) • Hodgkin‘s 1.0 (1.0-1.1) 0.3 (0.1-0.4)) 0.5 (0.4-0.6) 0.8 (0.6-0.9 1.2 (1.0-1.4) 1.7 (1.3-2.3) 1.7 (1.2-2.4) 1.7 (1.3-2.2) 3.0 (1.3-6.8) 14. Februar 2011 SIR für RA Patient mit Biologics versus ohne Biologics: • Alle Malignome 1,0 (0,8-1,2) • Lymphome(NHL) 0,7 (0,3-1,5) • Hodgkin‘s 1,0 (0- ) • Leukämie 1,2 (0,5-3,1) • Hautkrebs 1,5 (1,2-1,8) • Melanome 2,3 (0,9-5,4) Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 27 Nach Korrektur für beeinflussende Faktoren ist das Gesamtrisiko für Malignome bei der rheumatoiden Arthritis nicht mehr erhöht. Bei Therapie mit TNF-Inhibitoren wird das Malignomrisiko insgesamt nicht erhöht! Für einzelne Entitäten (Melanome und andere Hautkarzinome) findet sich ein erhöhtes Risiko. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 28 Besonderheiten: Hepatosplenale T-ZellLymphome (HSTCL) Insgesamt bislang ca. 200 erwachsene und pädiatrische Fälle mit einem HSTCL beschrieben. Faktoren: chronische entzündliche Darmerkrankung (M. Crohn) männliches Geschlecht Therapie mit Azathiorprin, Infliximab [Mackey et al. 2007, 8 Patienten]. Weitere 9 Patienten beschrieben, alle mit Azathioprin oder 6Mecaptopurin vorbehandelt [Cucchiara S et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009, 48:257-267 7;17, Mackey AC et al: J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009 48:386-388 ]. HSTCL auch ohne TNF-Antikörper [Navarro JT, et al: Hepatosplenic Tgammadelta lymphoma in a patient with Crohn's disease treated with azathioprine. Leuk Lymphoma 2003, 44:531-533 ] 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 29 Besonderheit HSTCL (n=10) und αTNF im Kindesalter Alle Patienten hatten eine chronische entzündliche Darmerkrankung Alle waren mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin behandet worden. Alle hatten entweder Infliximab oder Adalimumab Alle sind verstorben! Fazit: Aufgrund des gehäuften Auftreten bei jüngeren Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung und bei Behandlung mit TNFAntikörpern besteht eine ernst zu nehmende Risikoerhöhung. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 30 Zusammenfassung (1) Offenbar scheint ein gering erhöhtes Malignomrisiko bei Patienten mit einer juvenilen idiopathischen Arthritis zu (JIA) zu bestehen. Ein erhöhtes Malignomrisiko aufgrund der Therapie mit Etanercept kann nicht ausgeschlossen werden, lässt sich bislang aber nicht nachweisen. Die Datenlage zu Adalimumab (und zu anderen Biologika) ist bei der JIA derzeit noch zu dünn. Patienten & Familien sollen informiert werden und es sollte auf klinische Zeichen für Malignome geachtet werden. Aktuelle Therapie und Langzeitprognose juvenilen idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition beider Kindern und Jugendlichen 31 Zusammenfassung (2) Die Indikation für die Anwendung von Immunsuppressiva ist streng zu überprüfen. Die Indikation für die Anwendung von Etanercept und Adalimumab ist sorgfältig zu prüfen, Vorbehandlung, Zulassungssituation, Wirksamkeitsnachweis und Aktivität der Erkrankung sind zu beachten. Eine Kombinationstherapie aus TNF-Inhibitoren und Immunsuppressiva ist zurückhaltend zu indizieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für schwere Verläufe ist unverändert einzuschätzen. Eine langjährige Nachsorge und Dokumentation im Register der Fachgesellschaft BIKER bzw. in JUMBO sind gefordert. Aktuelle Therapie und Langzeitprognose juvenilen idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition beider Kindern und Jugendlichen 32 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Prof. Dr. G. Horneff Asklepios Klinik Sankt Augustin [email protected] Aktuelle Therapie und Langzeitprognose juvenilen idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition beider Kindern und Jugendlichen 33 Lymphome bei der rheumatoiden Arthritis Studie Land Anzahl RA‐ Patienten Durchschn. Beobachtungs‐ zeitraum [Jahre] SIR Karzi‐ nome SIR Lymphome Gridley 1993 Schweden 11.683 8,6 1,0 2,0 Mellemkjaer 1996 Dänemark 20.699 7 1,1 2,5 Isomaki 1978 Finnland 46.101 4,6 1,1 2,7 Schiff 2006 Global 10.024 1,2 1,06 3,19 SIR = standardized incidence ratio (RA‐Population vs. Allgemeinbevölkerung) Lymphomrate erhöht 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 34 Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht? Risiko ohne TNF-Inhibitoren Biologics naïve JIA-Patienten aus schwedischer Kohorte: Alle Malignome JIA n=12 versus n=26 in Vergleichsgruppe Risiko signifikant erhöht (RR=2.6, 95%CI 1.3-5.1,). Lymphome JIA n=7 versus n=10 in Vergleichsgruppe Risiko signifikant erhöht (RR=3.8, 95%CI 1.4-9.9) BIOLOGICS-NAÏVE JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS PATIENTS HAVE ELEVATED RISK OF CANCER Dr. Julia Simard, Clinical Epidemiology Unit, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden EULAR 2010, OP0086 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 35 Ist das Risiko für solide Tumore bei TNF Blockade erhöht? Askling et al. Ann Rheum Dis 2005, 64:1421‐26 ausgewertet: 3379 solide Tumoren Gruppe RA-Patienten Kontrollen Prävalent (Early onset RA) α-TNF behandelt 53 067 SIR (95% CI) Solide Tumore 1,05 (1,01‐1,08) 3783 4160 1,1 (0,9‐1,3) 0,9 (0,7‐1,2) Brust Colorektal Lunge Hautkarzinom 0,6 (0,3‐1) 1,1 (0,7‐1,8) 2,4 (1,5‐3,6) 0,7 (0,2‐1,6) 0,4 (0,2‐0,9) 1,2 (0,6‐2,3) 1,8 (0,9‐3,3) 3,6 (1,8‐6,5) Anzahl 0,8 (0,7‐0,9) 0,7(0,67‐0,8) 1,5 (1,3‐1,7) 1,7 (1,5‐1,8) α-TNF-behandelte Pat. haben kein erhöhtes Risiko für für solide Tumoren insgesamt, wohl aber für Hautkrebs! 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 43 36 Patient 1: Keimzellkarzinom Geburtstag Alter bei Diagnose JIA JIA Subtyp: Vorbehandlung: 19.1.89, Geschlecht männlich 13,9 Jahre Enthesitis assoziierte Arthritis Naproxen, Vadecoxib, Prednisolon, Methotrexat, Trimacinolon Start Etanercept 17.6.05 => Stop 12.7.05 (Dauer <4 Wochen) SAE: Keimzellkarzinom Stadium pT1LOVOR Datum: 12.7.05 Alter: 16 Jahre Krankheitsdauer bis SAE: 2;6/12 Jahre 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 37 Patient 2: Schilddrüsenkarzinom Geburtstag 25.10.84, Geschlecht männlich Alter bei Diagnose JIA 15;9/12 Jahre Subtyp: Enthesitis assoziierte Arthritis Vorbehandlung: Naproxen, Prednisolon, Methotrexat Start Etanercept Stop Etanercept Restart Etanercept 20.11.02 (>18 Jahre!) 16.10.03 (Dauer 11 Monate) 11.11.03 SAE: Schilddrüsenkarzinom Datum SAE: 23.9.03 Alter SAE: 18; 11/12 Jahre Krankheitsdauer bis SAE: 3;3/12 Jahre 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 38 Pat. 3 Non-Hodgkin-Lymphom Geburtsdatum 5.2.93, Geschlecht männlich Alter bei Diagnose JIA 6/12 Jahre JIA Subtyp seronegative Polyarthritis Komplikation: chronische Uveitis Vorbehandlung: Indometacin, Diclofenac, Prednisolon, Azathioprin OH-Chloroquin, Methotrexat, Cyclosporin A Start Etanercept 24.10.00 => Stop 1.10.04 (Dauer 4 Jahre) Start Adalimumab 1.1.05 => Stop 1.5.05 (Dauer 4 Monate) Restart Etanercept 23.5.05 => Stop 29.10.09 (Dauer 5 Monate) SAE: Non-Hodgkin-Lymphom Datum SAE: 29.10.07 Alter SAE: 12 Jahre Krankheitsdauer bis SAE: 12;2/12 Jahre 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 39 Pat. 4 Hodgkin-Lymphom Geburtsdatum Alter bei Diagnose JIA JIA Subtyp Vorbehandlung: Start Etanercept Letzte Dokumentation 27.7.04, Geschlecht männlich 10 Monate systemische Arthritis Prednison, Methotrexat 31.5.06 => Stop 7.2.08 (Dauer 20 Monate) 7.3.08 SAE: Non-Hodgkin-Lymphom Datum SAE: Juni 2009 Alter SAE: 5 Jahre Krankheitsdauer bis SAE: 4 Jahre 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 40 Patient 4: Hodgkin Lymphom: komplexe Krankengeschichte Rezidiv nach 9 Mo. mit Fieber, Exanthem, Arthralgien. LDH normal. Initiale Therapie mit Prednison 2mg/kg, gefolgt von Prednison & Methotrexat & intraartikuläre Steroiden Juni 2009: zervikale Lymphknotenschwellung (1,5 cm Ø) Persistenz des LN für 4 Wochen => Biopsie: Hodgkin Lymphom 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 41 Fälle mit Malignomen aus dem deutschen EtanerceptKinderregister Pat.-Nr. JIA-Subtyp Alter bei JIA-Beginn Alter bei Start von Etanercept Dauer der Exposition mit TNF-Inhibitor Exposition 1 ERA 13,9 16,5 2 ERA 15,7 18 3 RF-PA 2,5 7,6 4 SoJIA 0,9 1,9 5 pers OA 9,7 17,5 3 Wo. 10 Mo. 6,7 J. 1,7 1,8 MTX, ETA MTX., ETA MTX, ETA MTX, ETA, ADA, OH-CHl, LEF INF Aktuelle Therapie bei Auftreten Art des Malignoms ETA, MTX Pred. Keimzelltumor 16,5 Remission MTX ETA, MTX AZA, OH-Chl, MTX, ETA, ADA ETA, MTX Pred, MTX MTX, INF Hodgkin Cercical dysplasia 5,1 Remission 20,1 Remission Alter Outcome Letzte Therapie 14. Februar 2011 Schilddrüsen- NHL karzinom 18,9 13,9 Remission Remission ETA MTX 0 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 42 Pat. 5 Zervixkarzinom Geburtsjahr 1997, weiblich Alter bei Diagnose JIA 9,7 Jahre) Subtyp persistierende Oligoarthritis Vorbehandlung: Indometacin, Diclofenac, Hydroxycloroquin, Methotrexat (insgesamt 40 Monate), Leflunomid (26 Monate), Etanercept (15 Monate), Adalimumab (2 Monate) und Infliximab (4 Monate). SAE: Zervixdysplasie (aktuelle Therapie Methotrexat und Infliximab) Outcome: Ausgeheilt 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 43 Early Communication TNF Blockers Early Communication about ongoing safety review of tumor necrosis factor blockers (marketed as remicade, enbrel, humira, and cimzia 6/08 USA: 30 Fälle mit Malignomen bei Kindern (50 %) und Jugendlichen (Meldezeitraum 10 Jahre) mit Beginn TNF blocker < = 18 J. entzündliche Darmerkrankungen, JIA (50 %), Andere Alle Patienten hatten zusätzlich MTX, AZA, 6-MP Ca. die Hälfte der Malignome waren Lymphome (NHL und Hodgkin); der Rest Leukämien, Melanome und solide Tumore. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 44 Lymphome und Etanercept bei JIA 5 Lymphome bei insgesamt 13847 JIA-Patienten und 44600 Expositionsjahre zugrunde gelegt [1]: Lymphomrate 11/100.000/Jahr Rate ist höher als erwartet sowohl für Kinder bis 15 Jahre als auch für Jugendliche und junge Erwachsene zwischen 15 und 31 und sowohl für das männliche wie für das weibliche Geschlecht. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 45 Malignomrisiko bei mit Etanercept exponierten JIA-Patienten Harrison et al, EULAR 2010, OP 0274 Retrospektive Kohortenanalyse aus 3 prospektiven JIA Biologikaregistrer (UK, D, USA) In Analyse eingeschlossen: Patienten, die vor dem vollendeten 18. Lebensjahr exponiert wurden Malignomdiagnose > 90 Tage nach Tehrapiebeginn und Exposition vor dem 22. Lebensjahr (FDA Regelung). Relatives Risko durch Quotient aus Anzahl beobachteter Fälle / erwartete Fälle Referenzrate durch Staaten-spezifische Krebsstatistiken /Alter und Geschlecht berücksichtigt) Ergebnisse 1721 Patienten in 3 Registern => 1641(95%) in Analyse augfgenommen, mittleres Alter 11.5±4.1 Jahre; 1134 (69%) weiblich. Mittl. follow-up 2.3±1.7 Jahre 3 Malignome, einschließlich 1 Lymphom. 1 Fall trat bei Patient mit Therapiestart nach dem 18. Lebensjahr auf 1 Patient hatte < 90 Tage Exposition bei Malignomdiagnose Malignominzidenz 52/100,000 Personenjahre (95% CI 6-188). Analysis N Follow-up (PYs) Observed cancers Primary 1641 3852 2 13.4) Die beobachtete Malignomrate war erhöht, aber nicht signifikant. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen Expected cancers 0.54 SIR (95% CI) 3.7 (0.5- 46 US –Fälle (Diagnose & Grundkrankheit unklar, ∅ Alter 17 Jahre) Malignome Anzahl Infliximab Etanercept Patientenjahre 15 6 Malign./PJ 22.645 26.800 66/100.000 22/100.000 Malign.-rate Deutschland 2,96 (1,2-7,4) Kinder < p=0,018 15 Jahre 15/100.000 SIR INF vs. in ETA Malign.-rate in Deutschland Alter 16-25J. männl. 47/100.000 weibl.: 49/100.000 Kaatsch P, Jahresbericht Kinderkrebsregister 2008, http://www.kinderkrebsregister.de GEKID, Cancer in Germany, 6th Edt. 2008, http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf 14. Februar 2011 Stellenwert Biologicalsbei in Kindern der Kinderrheumatologie, Erfurt, 17.04.10 Malignome von und TNF-Inhibition und Jugendlichen 47 FDA-Report 5.8.09 über Malignome bei Kinder mit TNF-Inhibitoren Infliximab Etanercept Adalimumab Total Malignome total 31 15 2 48 Malign.-rate in D . Kinder < 16 y.: Malign.-rate in JIA : Malignome Päd. Rheum. Pat. (16 JIA, 3 jAS) 5 14 (incl. 3 aus Deutschland) 1 20 1,5/10.000 Pat./Jahr unbekannt Wyeth/Amgen (02/09): 13.847 JIA-Pat. exponiert mit Etanercept 51.500 Pat-Jahre => 2,7/10.000 Pat./Jahr 14. Februar 2011 Stellenwert Biologicalsbei in Kindern der Kinderrheumatologie, Erfurt, 17.04.10 Malignome von und TNF-Inhibition und Jugendlichen 0,2% aller Kinder entwickeln vor ihrem 16. Geburtstag ein Malignom 48 Zusammenfassung: Was beachten? Prognose und Therapie der JIA sind vom Subtyp abhängig. Bei der Polyarthritis soll frühzeitig eine die Basistherapie mit MTX begonnen werden. Für Therapieversager stehen Biologika zur Verfügung. 80-90% der zuvor therapierefraktären JIA Patienten lassen sich mit TNFAntagonisten erfolgreich behandeln. Bislang sind Etanercept (Enbrel®), Adalimumab (Humira ®) und Abatacept (Orencia ®) zugelassen. ≈ 50% zuvor therapierefraktäre Patienten erreichen eine Remission. Langzeitbeoachtung (Malignome/Autoimmunopathien/ Infektionen) der Patienten auch im Erwachsenenalter erforderlich. 14. Februar 2011 Stellenwert Biologicalsbei in Kindern der Kinderrheumatologie, Erfurt, 17.04.10 Malignome von und TNF-Inhibition und Jugendlichen 49 German Registry: Deaths 4 cases/ 1266 Patients Case 1 Case 2 male soJIA, died 20 years 6 months after cessation of etanercept due to macrophage activation female RF pos. Poly JIA arthritis died age 22, Etanercept for 27 months (2000-2003), died 2 months after cessation of due to malignant cardiac arrhythmia in Peri-Myokoarditis Case 3 syndrome etanercept female, systemic JIA, died 18 years Etanercept for 42 months (10.10.2000-6.4.2004), died 2004 with amyloidosis, kidney failure, colitis and sepsis after treatment with chlorambucile and cyclophosphamide ,Case 4 male extended OA, died 22 years Etanercept for 26 months (2000-2002), died 6 years after cessation of with urospepsis, intestinal infarction, pseudomembranouse colitis February 14. Februar 14,2011 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Registry, Kindern und Calgary Jugendlichen The German JIA Enbrel 19.02.2010 etanercept 50 Malignome im deutschen JIA Enbrel-Register 2003: Schilddrüsenkarzinom (Alter 18 Jahre) (Dx Monat 10, Therapiepause) 2005: Dottersacktumor (Keimzellkarzinom) Inzidenz bei Kindern< 15J. 0,5/100.000 (Dx Woche 3 Stadium pT1L0V0R) 2007: NHL Inzidenz bei Kindern< 15J. 0,8/100.000 (Exposition ETA 4J, MTX 7J, Aza 4,5J, CSA 1J, Adalimumab 4Mo.) 2009: Hodgkin Lymphom - Inzidenz bei Kindern< 15J. 0,7/100.000 (Dx 19 Mo. nach Therapieende von ETA, Exposition mit ETA 1,5J, MTX 1J) 2009: Zervixkarzinom bei 19 jähriger Patientin (Dx 22 Mo. Nach Therapieende von ETA, Exposition mit ETA 23 Mo, MTX 4 J) (zusätzlich: 1 x Zervixdyslasie, 1 x V.a. Myelodysplastischem Syndrom, nicht bestätigt) 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 51 FDA-Report 5.8.09 on malignancies in children exposed to TNFInhibitors Malignome Infliximab Etanercept Adalimumab Total 31 15 2 48 Malignome bei Ped. Rheum. Pat. (16 JIA, 3 AS) 5 14 (incl. 3 from GER) 1 20 Malignomrate in GER. Alter < 15 J.: Malignomrate in GER * Alter 16-25 J 0,2% aller Kinder 15/100.000 Pat.-Jahre entwickeln bis zum 16. männl. 47/100.000 Pat.- Jahre Geburtstag ein weibl. 49/100.000 Pat.- Jahre Malignom Malign.-rate in JIA : not known to be increased** Wyeth/Amgen (02/09): 13.847 JIA-Pat. Exponiert mit Etanercept. 44.600 Pat-Jahre => 31/100.000 Pat./year **Thomas et al, Int. J. Cancer: 88, 2000: 497–502 *GEKID, Krebs in Deutschland, 6th Edt. 2008 14. Februar 2011 Malignome Biologics inund Pediatric TNF-Inhibition Rheumatology, bei Kindern Philadelphia und Jugendlichen 19. Oct. 2009 http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf 52 FDA-Report 5.8.09 on malignancies in children exposed to TNF-Inhibitors US -Fälle Malignome Anzahl PatientenJahre Malignome/PJ 22.645 26.800 66/100.000 22/100.000 Infliximab(0-16J.) Etanercept (0-17J.) 15 6 SIR INF vs. ETA 2,96 (1,2-7,4) p=0,018 ? Krankheitsspektrum! “88% der Patienten wurden begleited mit Immunosuppressiva (z.B. Azathioprin und Methotrexat [und wahrscheinlich alle vobehandelt]), für die bereits Warnhinweise üer ein erhöhtes Malignomrisiko (in USA) bestehen” 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 53 JIA und Malignomrisiko Wenige vorliegende Daten ergeben keinen Hinweis auf eine erhöhte Malignomrate bei JIA [Thomas E et al, Int J Cancer 88:497-502 ]. Aber: Die Validität dieser Untersuchungen ist aus zwei Gründen eingeschränkt: 1. Die Anzahl der untersuchten Patienten ist gering. 2. Die Vergleichbarkeit mit den TNF-Inhibitor-exponierten Patienten ist nicht gegeben (besondere Schwere der Erkrankung Indikation für TNFInhibitoren) In einer nordamerikanischen Analyse, die wenige JIA-Patienten mit Biologika-Therapie einschloss, wurden 1168 Patienten über insgesamt 16396 Patientenjahre beobachtet. Es trat bei keinem Patienten ein Malignom auf [Bernatsky S eta l, Arthritis Rheum 60 (Suppl), Abstract 250] 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 54 Malignominzidenz in Deutschland Alle Malignomarten für Kinder von 0-15 Jahren 15/100.000 männliche Jugendliche von 16-25 Jahre 47/100.000 weibliche Jugendliche 49/100.000 [Hintergrundrate der FDA: 16,8 pro 100.000 Kinder und Jugendliche medianes Alter 17 Jahre (demnach >50% älter als 15 J. Genaues Alter und insbesondere auch die Anzahl der exponierten Patienten sind nicht bekannt.] http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf http://www.kinderkrebsregister.de 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 55 Altersverteilung Deutschland Etanercept Kinderregister: Patienten Ø 12 Jahre alt [13]. Aktuell (1.10.09) Zeitpunkt sind zum Beispiel 746 Patienten (70%) im Register vor dem 1.10.94 geboren => älter als 15 Jahre 522 von 1071 (50%) vor dem 1.10.91 geboren => älter als 18 Jahre. Behandlungssituation in den USA und in anderen Ländern wahrscheinlich vergleichbar, da Etanercept in den USA von der FDA 1999 und von der EMEA 2000 nahezu zeitgleich zugelassen wurde. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 56 Lymphome und JIA Inzidenz Jungen <15 Jahre: M. Hodgkin: 1,5/100.000/Jahr Non-Hodgkin-Lymphom: 1,5/100.000/Jahr Inzidenz männliche Jugendliche 15-31J. M. Hodgkin : 3,1/100.000/Jahr Non-Hodgkin-Lymphom: 3,2/100.000/Jahr Inzidenz Mädchen <15 Jahre: M. Hodgkin: 1,3/100.000/Jahr Non-Hodgkin-Lymphom: 0,4/100.000/Jahr Inzidenz weibliche Jugendliche 15-31Jahre M. Hodgkin : 3,6/100.000/Jahr Non-Hodgkin-Lymphom: 1,6/100.000/Jahr 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 57 Empfehlungen der Fachgesellschaft GKJR (Z.Rheumatol, im Druck) 1. Sorgfältige Prüfung der Indikation von Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid, Cyclosporin A oder Mycophenolat Mofetil. „Off label“-Einsatz unter sorgfältiger Abwägung des Nutzen/RisikoVerhältnisses 2. Sorgfältige Indikationsstellung für den Einsatz von TNF-Inhibitoren (z.Zt. Adalimumab, Etanercept und Infliximab). Ausschließlich Etanercept (ab 4 Jahre) und Adalimumab (ab 13 Jahre) sind zur Behandlung der JIA mit schwerer therapierefraktärer Polyarthritis nach Versagen/ Unverträglichkeit von Methotrexat zugelassen. Infliximab ist im Kindesalter nur bei M. Crohn ab 6 Jahre zugelassen. 3. Sorgfältige Indikationsstellung für eine Kombinationstherapie aus einem TNF-Inhibitor und einem Immunsuppressivum. Bislang fehlen für das Kindes- und Jugendalter Studien, die den Nachweis der Überlegenheit einer Kombinationstherapie bringen. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 58 Empfehlungen der Fachgesellschaft GKJR (Z.Rheumatol, im Druck) 4. Sorgfältige Voruntersuchung des Patienten und Überwachung während und nach der Therapie mit TNF-Inhibitoren mit einem standardisierten Untersuchungsprogramm 5. Meldung aller Behandlungen an das Biologikaregister der GKJR. bzw. in der laufenden Langzeitstudie JuMBO (für „Juvenile Arthritis - Methotrexate / Biologics long-term Observation“) Sicherstellung der Nachbetreuung der Patienten auch im Erwachsenalter. Patienten und ihre Eltern hierüber bei Initiierung und bei Beendigung der Therapie sowie bei Transition zu einem internistischen Rheumatologen informieren. 6. Konsequente Meldung aller schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Register/Hersteller/Paul-EhrlichInstitut/Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft). 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 59 Empfehlungen für das Aufklärungsgespräch Hinweis auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für die Entstehung einer bösartigen Erkrankung aufgrund der gewählten Therapie einschließlich der TNF-Inhibitoren und der konventionellen Immunsuppressiva. Diskussion des Risiko/Nutzen-Verhältnisses von alternativ zur Verfügung stehenden medikamentösen Therapien, insbesondere von konventionellen Immunsuppressiva Diskussion des Risikos einer Nichtbehandlung der Erkrankung Gegenüberstellung erwünschter und möglicher unerwünschter Wirkungen von TNF-Inhibitoren. Hinweis auf die notwendige regelmäßige Überwachung und Untersuchung des Patienten während der Therapie und nach der Exposition. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 60 Es lässt sich vermuten, dass die FDA die Altersabhängigkeit des Malignomrisikos nicht hinreichend berücksichtigt hat, wodurch die Interpretation erschwert wird. Die betroffenen Patienten hatten ein medianes Alter von 17 Jahren, demnach waren mehr als die Hälfte der Patienten älter als 15 Jahre. Trotzdem wurde von einer Hintergrundrate von 16,8/100.000 ausgegangen. Das genaue Alter und insbesondere auch die Anzahl der exponierten Patienten sind darüber hinaus nicht bekannt. Eine kritische Bewertung zur Kausalität für jeden einzelnen Fall hat (konnte?) die FDA nicht vorgelegt. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 61 JIA + NHL (Dx 29.10.07): Medikation Start Indometacin Diclofenac Prednisolon Prednisolon Triamcinolon i.a. Azathioprin Azathioprin (Hydroxy)Chloroquin Cyclosporin A MTX MTX Etanercept Etanercept Adalimumab 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 01.08.95 01.05.00 01.08.96 04.01.02 01.08.95 01.10.98 24.10.00 01.08.95 18.01.01 01.04.96 04.01.02 24.10.00 23.05.05 01.01.05 End 01.05.00 31.01.01 01.03.96 01.10.01 04.01.02 01.04.96 03.01.02 01.10.98 01.10.04 01.05.05 62 Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht? Simard et al, EULAR 2010 Schwedische Kohortenstudie über 40 Jahre JIA: n=9055, => 63 Malignome in 131.069 Patientenjahren = 0,5/1000 PJ Kontr.: n=45275, 274 Malignome in 662.659 Patientenjahren = 0,4/1000 PJ Subanalyse von JIA-Patienten nach 1987 (Beginn der landesweiten Abbildung): Risiko für alle Malignome bei JIA-Patienten erhöht: RR=2.3 (95%CI 1.2-4.4) Ursache: Risiko für Lymphome bei JIA-Patienten erhöht: RR=4.2 (95%CI 1.7-10.7) 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 63 Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht? Risiko ohne TNF-Inhibitoren Biologics naïve JIA-Patienten aus schwedischer Kohorte: Alle Malignome JIA n=12 versus n=26 in Vergleichsgruppe Risiko signifikant erhöht (RR=2.6, 95%CI 1.3-5.1,). Lymphome JIA n=7 versus n=10 in Vergleichsgruppe Risiko signifikant erhöht (RR=3.8, 95%CI 1.4-9.9) BIOLOGICS-NAÏVE JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS PATIENTS HAVE ELEVATED RISK OF CANCER Dr. Julia Simard, Clinical Epidemiology Unit, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden EULAR 2010, OP0086 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 64 Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. McCroskery P et al Pediatr Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18. Keine Malignome in klinischen Studien mit Etanercept (725 Patienten, 1826 Patientenjahre) Amgen/Wyeth-Data-Base weltweit 18 Fälle (1998 – 31.12.2009): Einschluss für Analyse - Exposition vor dem vollendetem 18. Lebensjahr (29 Tage bis 7 Jahre) - Auftreten der malignen Erkrankung vor Ende 22. Lebensjahr 4 Leukämien, 7 Lymphome, und 7 solide Tumoren. 3 der 18 gemeldeten Fälle nicht bestätigt. Vor-, Begleit- und Nachbehandlung: 13 Methotrexat, 2 CSA, 2 Cyclophosphamid, 1 Azathiroprin, 1 Leflunomid, 1 MMF 3 Infliximab, 2 Adalimumab, 2 Rituximab, 1 Abatacept, 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 65 Wie wird das Malignomrisiko durch TNF-Inhibitoren beeinflusst? • Malignome • Global • US • Lymphome • Global • US Patienten x Jahre Expos. Rate Malignome Patienten x Jahre Expos. Rate Malignome erwartet 49.716 0,02/100PJ 33.409 0,015/100PJ 0,0119-0,0169 Patienten x Jahre Expos. Rate Lymphome Patienten x Jahre Expos. Rate Lymphome erwartet 49.716 0,01/100PJ 33.409 0,01/100PJ 0,0026 => RR 3,8 Diese Daten lassen vermuten, dass für „alle Malignome“ kein erhöhtes Risiko besteht, wohl aber für Lymphome. Der Einfluss der Vortherapie und der Begleittherapie ist dabei unbekannt! Bereits die Grunderkrankung (lt. Schwedischer Kohorte) hat für Lymphome ein RR 3,8 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 66 Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Wolfe & Michaud. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2886-95. Analyse aus Datenbanken US National Cancer Institute (SEER) database und National Data Bank longitudinal study of RA 13.001 Patienten/49.000 Patientenjahre 49% mit Biologika exponiert Confunders: Alter, Geschlecht, Ausbildungsgrad, Zigarettenkonsum, RA Schweregrad, Prednison Behandlung alle Malignome (RA) • Brust • Colon • Uterus • Lunge • Melanome • Leukämia • Lymphome(NHL) • Hodgkin‘s 14. Februar 2011 1.0 (1.0-1.1) 0.8 (0.6-0.9) 0.5 (0.4-0.6) 0.3 (0.1-0.4) 1.2 (1.0-1.4) 1.7 (1.3-2.3) 1.7 (1.2-2.4) 1.7 (1.3-2.2) 3.0 (1.3-6.8) SIR für RA Patient mit Biologics: • Alle Malignome 1,0 (0,8-1,2) • Lymphome(NHL) 0,7 (0,3-1,5) • Hodgkin‘s 1,0 (0- ) • Leukämie 1,2 (0,5-3,1) • Hautkrebs 1,5 (1,2-1,8) • Melanome 2,3 (0,9-5,4) Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 67 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Prof. Dr. G. Horneff Asklepios Klinik Sankt Augustin [email protected] Aktuelle Therapie und Langzeitprognose juvenilen idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition beider Kindern und Jugendlichen 68 Biologics: Welche Risiken? 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 69 Biologics: Welche Risiken? Injektions- bzw. Infusionsreaktionen Infektionsrisiko (bei älteren Erwachsenen erhöht) Autoimmunerkrankungen? Autoantikörper und Lupus like syndrome Demyelinisierung Demaskierung anderer Grunderkrankungen! M. Crohn/Colitis ulzerosa Sarkoidose Vaskulitis-Syndrome (Takayasu) Malignome? 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 70 Malignomrisiko Pat. behandl. Malignome** jahre* Fälle/100. 000 Pat. jahre Backgroundrate/100.000 Pat. jahre Faktor (Dtl: 16-25 J.) Alle Malignome IFL 22.645 15 66 16,8 4 (48) ETA 26.800 6 22 16,8 ~= (48) Lymphome IFL ETA 22.645 26.800 10 3 44 (22 ohne HSTCL) 2,4 11 2,4 18 (9) (1,6-3,6) 5 (1,6-3,6) * IFL (ADA) Herstellerangaben für 0‐16 (0‐17) Jahre 2003‐2007 (1998‐2007) ** im Zeitraum der vom Hersteller angegebenen Daten 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 71 Biologika bei der JIA: Zusammenfassung: Prognose und Therapie der JIA sind vom Subtyp abhängig. Bei der Polyarthritis soll frühzeitig eine die Basistherapie mit MTX begonnen werden. Für Therapieversager stehen Biologika zur Verfügung. 80-90% der zuvor therapierefraktären JIA Patienten lassen sich mit TNF-Antagonisten erfolgreich behandeln. ≈ 50% zuvor therapierefraktäre Patienten erreichen eine Remission. Langzeitbeoachtung (Malignome/Autoimmunopathien/ Infektionen) der Patienten auch im Erwachsenenalter erforderlich. 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen 72 Empfehlungen zum Malignomrisiko Ein erhöhtes Malignomrisiko für die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) lässt sich bislang nicht nachweisen. Ein erhöhtes Malignomrisiko aufgrund der Therapie kann nicht ausgeschlossen werden. Patienten & Familien sollen hierüber informiert werden und es sollte auf klinische Zeichen für Malignome geachtet werden. Die Indikation für die Anwendung von Immunsuppressiva ist streng zu überprüfen. Die Indikation für die Anwendung von Etanercept und Adalimumab ist sorgfältig zu prüfen, Vorbehandlung, Zulassungssituation, Wirksamkeitsnachweis und Aktivität der Erkrankung sind zu beachten. Eine Kombinationstherapie aus TNF-Inhibitoren und Immunsuppressiva ist zurückhaltend zu indizieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für schwere Verläufe ist unverändert einzuschätzen. Eine langjährige Nachsorge und Dokumentation im Register der Fachgesellschaft bzw. in JUMBO sind gefordert. Aktuelle Therapie und Langzeitprognose juvenilen idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09 14. Februar 2011 Malignome und TNF-Inhibition beider Kindern und Jugendlichen 73
