Malignome

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Malignome und TNF-Inhibition bei der JIA
Prof. Dr. Gerd Horneff
Kinderrheumazentrum Sankt Augustin
Asklepios Klinik Sankt Augustin
Aktuelle Therapie
und Langzeitprognose
juvenilen
idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09
14. Februar 2011
Malignome
und TNF-Inhibition beider
Kindern
und Jugendlichen
1
Das neue Feindbild?
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
2
Infliximab (2006)
Adalimumab (2008)
Hepatosplenale T-Zell-Lymphome
IFL 8, ADA 3 Fälle
Jugendliche und junge Erwachsene mit M. Crohn
Begleittherapie: AZA oder 6-MP
alle verstorben
für andere Grunderkrankungen nicht bekannt
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Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
3
Biologika in der Kinderrheumatologie
Daten aus dem Deutschen JIA - Etanercept Register
Zulassung Etanercept 02/2000
Beginn Rekrutierung 2001
Einschluss von > 1350 Patienten bis 31.12.2010
Gute Durchdringung mit > 65 teilnehmenden Zentren in D und A
Kontrollgruppe (Methotrexat-Starter)
Zulassung MTX 2005
Beginn Rekrutierung in 2005
Einschluss von > 1200 Patienten bis 31.12.2010
Überführung der erwachsenen Patienten zu JUMBO
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Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
4
Malignome im Deutschen JIA-EtanerceptRegister 2001-2010
2003
2005
2007
2009
2009
Schilddrüsenkarzinom (Alter bei Therapiebeginn >18 Jahre)
Tumor in Monat 10, Therapieunterbrechnung
Dottersack-Tumor/ Keimzellkarzinom (Alter 16,5 Jahre)
Tumor in Woche 4 aufgefallen
Non-Hodgkin-Lymphom (Alter 14 Jahre)
Exposition gegenüber Methotrexat 7,5 J., Azathioprin 4,5 J., Cyclosporin A 1
J., Chloroquin 14 Mo., Etanercept 6,5 J., Adalimumab 4 Mo.
Hodgkin-Lymphom (Alter 6 Jahre, 19 Monate nach Therapieende)
Exposition gegenüber Methotrexat 1 Monat,
Etanercept 1,5 Jahre
Zervixdysplasie (Alter 20 Jahre, 6 Monate nach Therapiewechsel von ETA
zu ADA/IFN)
Exposition gegenüber Methotrexat 4 Jahre, Leflunomid 2 Jahre., OHChloroquin 11 Mo., Etanercept 1,5 Jahre, Adalimumab 2 Mo., Infliximab 4 Mio.
3 Malignome in Kontrollgruppe (1103 Patienten des MTXRegisters): ALL n=2, Myelodysplasie
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Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
5
Patient 4: Hodgkin Lymphom:
komplexe Krankengeschichte
Beginn als systemische JIA im 11. Lebensmonat:
Fieber 39,5°, Exanthem, Pericarderguss, Lymphknotenschwellung zervikal, fragl.
Arthritis re. Hand, BSG 47 mm/h, CRP 150 mg/l, LDH 687 U/l (Ï)
=> V.a. Kawasaki: Gabe von iv. IG, anschließend Kortikosteroide
Nach 7 Mo. schmerzhafte Schwellung rechter Fuß, Lymphknotenschwellung Fieber
für 12 Tage. LDH 660 U/l => Therapie mit Kortikosteroiden
Nach 5 Mo. erneut Fieber& Exanthem, keine Arthritis! => Therapie mit Methotrexat,
nach 1 Monat gegen Etanercept gewechselt (Alter 1 J. 10 Mo)
Therapieende Etanercept nach 20 Mo. (31.5.2006-7.2.2008) in Remission
9 Mo. später (Nov. 2008) Rezidiv mit Fieber, Exanthem, Arthralgien. LDH normal.
Therapie mit Prednison 2mg/kg, gefolgt von Prednison & Methotrexat
7 Mon. Später Juni 2009: zervikale Lymphknotenschwellung (1,5 cm Ø)
Persistenz des LN für 4 Wochen => Biopsie: Hodgkin Lymphom
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Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
6
Literatur:
4 x Hodgkin Lymphom bei JIA + TNF Hemmern
Yildirim-Toruner et al. J Rheumatol 2008; 35: 1680 Fall 1-3
Imundo et al. J Rheumatol 2008; 35: 1681-2. Fall 4
Fall 1: 11 Monate Junge; JIA+ Uveitis: CSA, MTX, MMF, ETA (1
Jahr)Æ Infliximab 5-10 mg/kg über 3,5 Jahre.
Alter 9 Jahre (3,5 J. nach InfliximabÆ Dg. M. Hodgkin
Fall 2: 11 J. Mädchen Poly-JIA: MTX, ETA
Alter 16 J: Dg. M. Hodkgin. (4 J. nach ETA und MTX Beginn)
Fall 3: 19 Monate Mädchen. M. Still, Pred, MTX, ETA im Alter von 2
Jahren für 1 Jahr, dann Infliximab, Leflunomid, Anakinra,
Cyclophosphamid, Thalidomid, Rituximab.
Alter 10 Jahre Dg. M. Hodgkin
Fall 4: 14 J., Poly-JIA, nach MTX 6 J., ETA 3,5 Jahr
Alter 22 Jahre: Dg. M. Hodgkin & niedrigmaligner Ovarialtumor
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Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
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U.S.Food and Drug Administration (2009) Information for
Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor (TNF)
Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and
Simponi). http://www.fda.gov
48 Malignome bei Kindern/Jugendl. < 22 Jahre nach
FDA-Report von 2001-2008
Diagnose
Hepatosplen. T-Zelllymphom
Non-Hodgkin Lymphom
Hodgkin Lymphom
Leukaemie
Malignes Melanom
Schilddrüsen-Ca.
Basalzell Karzinom
Lymphom und AML
Leiomyosarcom
Nephroblastom
Anzahl
10
7
6
6
3
3
1
1
1
1
Diagnose
Nierenzellkarzinom
Lebermalignom
Hepatozelluläres Ca.
Maligne Mastozytose
Neuroblastom
Colorektales Ca.
Dotterssack-Ca.
Myelodysplasie
Blasenkarzinom
Anzahl
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Diak P, Siegel J, La Grenade L, Choi L, Lemery S, McMahon A.
Tumor necrosis factor alpha blockers and malignancy in children: forty-eight cases reported to the FDA.
Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2517-24.
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Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
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U.S.Food and Drug Administration (2009) Information
for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor
(TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and
Simponi). http://www.fda.gov
Patientencharakteristika
Geschlecht
männl. 27
Alter (n=46)
Median 17 Jahre
weibl. 18
unbekannt 3
Spanne 2 Monate - 22 Jahre
Dauer der TNF-Inhibition
Median 2,5 Jahre
Spanne <1 Monat – 7 Jahre
Weitere Therapie (n=42)
Kortikosteroide
20
Methotrexat
15
Azathioprin
15
Mercaptopurin
14
ohne Immunsuppressiva
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6
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
030
9
U.S.Food and Drug Administration (2009) Information for Healthcare
Professionals: Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel,
Humira, Cimzia, and Simponi). http://www.fda.gov
Malignome nach Indikation
Indikation für TNF Blocker
Fallzahl
M. Crohn / Colitis ulzerosa
25
JIA / Psoriasisarthritis
16
Ankylosierende Spondylitis
3
Sarkoidose
1
In utero Exposition*
2
Unbekannt
1
*1 Kind mit Neuroblastom, Alter < 1 Jahr
1 Kind mit Leukämie, Alter 4 Jahre
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Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
030
10
U.S.Food and Drug Administration (2009) Information
for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor
(TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and
Simponi). http://www.fda.gov
Art der Malignome nach TNF-Inhibitor
Lymphome
HCTL
Leukämie
Andere
Total
ohne HCTL
exp.
Patienten
Infliximab
8
9
3
11
31
14.837
Etanercept
5
0
3
7
15
9.200
Adalimumab
1
1
-
-
2
2.636
14
10
6
18
48
Summe
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
030
11
U.S.Food and Drug Administration (2009) Information
for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor
(TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and
Simponi). http://www.fda.gov
Alle Malignome und Expositionszeiten nach TNF-Inhibitor (US-Daten),
medianes Alter 17 Jahre
Behandlungs
Malignome Rate/
dauer (Jahre)
erwartete
100.000
Rate/100.000
Infliximab
22.645
15
66
16,8
Etanercept
26.800
6
22
16,8
SIR INF vs ETA
2,96 (1,2-7,4) p=0,018
Malign.-rate in D. Kinder < 15 Jahre
15/100.000
Malign.-rate in D. Alter 16-25 J. ml.
47/100.000
wbl.
49/100.000
Kaatsch P, Jahresbericht Kinderkrebsregister 2008, http://www.kinderkrebsregister.de
GEKID, Cancer in Germany, 6th Edt. 2008, http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf
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Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
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U.S.Food and Drug Administration (2009) Information
for Healthcare Professionals: Tumor Necrosis Factor
(TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and
Simponi). http://www.fda.gov
Nur Lymphome (ohne HCTL) nach TNF-Inhibitor (US-Daten)
Behandlungs
Lymphome
Rate
dauer (Jahre)
erwartete
Rate
Infliximab
22.645
10
44/100.000
2,4/100.000
Etanercept
26.800
3
11/100.000
2,4/100.000
Hodgkin-Lymphomrate in D. Kinder < 15 Jahre ml.
wbl.
Non-Hodgkin-Lymphomrate in D. < 15 Jahre ml.
wbl.
Hodgkin-Lymphomrate in D. Kinder 16-31J. ml.
16-31J. wbl.
Non-Hodgkin-Lymphomrate in D. 16-31J. ml.
16-31J. wbl.
1,5/100.000
1,3/100.000
1,5/100.000
0,4/100.000
3,1/100.000
3,6/100.000
3,2/100.000
1,6/100.000
030
Kaatsch P, Jahresbericht Kinderkrebsregister 2008, http://www.kinderkrebsregister.de
GEKID, Cancer in Germany, 6th Edt. 2008, http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
13
Zu beantwortende Fragen
Ist das Risiko für Malignome bei rheumatischen
Erkrankungen erhöht?
Wodurch wird das Risiko beeinflusst?
Dauer und Intensität der Entzündung?
Art und Dauer der Therapie?
Zytotoxische Substanzen/Antimetabolite?
Biologika?
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
14
Lymphome und Entzündungsaktivität
Daten von Patienten mit rheumatoider Arthritis
Erhöhte Entzündungsaktivität als Risikofaktor RR 9,2 bei
1767 RA Patienten Wolfe (2006)
Im Norfolk-Arthritis-Register SIR 2,4 für Lymphome bei RA
im Vgl. zur Normalbevölkerung; hohe Krankheitsaktivität
verdoppelt das Risiko. Franklin J et al., ARD 2006; 65:
617-622
Fall-Kontrollstudie mit 378 Patienten. RR 71 in Gruppe mit
erhöhter Entzündungsaktivität. Kein Einfluss von
Medikamenten. Baeklung 2006 Arthritis Rheum
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
15
RA und Lymphom - welche Rolle spielt die Krankheit ?
(Baecklund E et al., Arthritis Rheum 2006; 692-701)
Funktionsstatus I‐IV nach Steinbrocker, Krh.akt.:TJC,SJC,BSG,PGA
1
I
3,9
II
13,8
III
67,5
IV
Niedrig
1
7,7
Mittel
Enge Korrelation
zwischen Lymphom‐OR
und Funktionsstatus bzw.
Krankheitsaktivität
71,3
Hoch
0
20
40
60
80
...high disease activity rather than its treatment is the major risk determinant !
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
010
16
Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht?
Simard et al, Arthritis Rheum Vol. 62, No. 12, December 2010, pp
3776–3782
Schwedische Kohortenstudie mit gematchten Kontrollen über 40 Jahre
JIA:
n=9027, => 60 Malignome in 131.144 Patientenjahren =
0,46/1000 PJ
Kontr.: n=45275, 266 Malignome in 661.758 Patientenjahren =
0,4/1000 PJ
Subanalyse von JIA-Patienten nach 1987 (Beginn der landesweiten
Abbildung):
Risiko für alle Malignome bei Biologika-naiven JIA-Patienten erhöht:
RR=2.3 (95%CI 1.2-4.4)
Ursache: Risiko für Lymphome bei JIA-Patienten erhöht:
RR=4.2 (95%CI 1.7-10.7)
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
17
Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht?
Simard et al, Arthritis Rheum Vol. 62, No. 12, December 2010, pp
3776–3782
RR (95% CI)
Alle Altersgruppen
Alle Malignome
Lymphome
Alter 0-17
Alle Malignome
Lymphome
Alter > 18
Alle Malignome
Lymphome
14. Februar 2011
1969-1986
JIA
1987-2007
alle
1,0 (0,7-1,4)
0,3 (0,1-1,1)
2,3 (1,2-4,4)
4,2 (1,7-10,7)
1,1 (0,9-1,5)
1,0 (0,5-1,9)
0,5 (0,1-1,5)
0,0 (0,0-3,7)
3,9 (1,6-9,3)
5,2 (1,7-16,2)
1,4 (0,7-2,6)
1,3 (0,5-3,2
1,1 (0,8-1,6)
0,5 (0,2-1,8)
1,2 (0,4-3,6)
2,7 (0,5-14,7)
1,1 (0,8-1,5)
0,8 (0,3-2,0)
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
18
Bei rheumatischen (chronisch entzündlichen) Erkrankungen
besteht ein erhöhtes Risiko für Malignome (insbesondere
Lymphome).
Wie wird das Risiko durch TNF-Inhibitoren beeinflusst?
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
19
Malignome und Etanercept
McCroskery P, Wallace CA, Lovell DJ, Stryker S, Chernyukhin N, Blosch C, Zack DJ.
Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr
Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18.
Keine Malignome in klinischen Studien (725 Patienten, 1826 Patientenjahre):
Amgen/Wyeth-Data-Base weltweit 18 Fälle (1998 – 31.12.2009):
Einschluss für Analyse
- Exposition vor dem vollendetem 18. Lebensjahr (Dauer 29 Tage bis 7 Jahre)
- Auftreten der malignen Erkrankung vor dem vollendeten 22. Lebensjahr
4 Leukämien, 7 Lymphome, und 7 solide Tumoren.
3 der 18 gemeldeten Fälle nicht bestätigt.
Herkunft:
DE n=6, US n=8, GB n= 4
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
20
Malignome und Etanercept
McCroskery P, Wallace CA, Lovell DJ, Stryker S, Chernyukhin N, Blosch C, Zack DJ.
Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr
Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18.
Diagnosen
JIA nnb. n=8, Polyarthritis n=2 , Sys. JIA n=1 , Psoriasisarthritis n=2, AS n=1,
Spondylarthropathie n=1, Vaskulitis n=1, KA n=2
Alter DX Malignom
<18 Jahre n=10, > 18 Jahre n=8 (bis 21)
Geschlecht
Männlich n=8, weiblich n=10
Weitere Medikation (bis zu 8 pro 1 Pat.)
13 Methotrexat, 2 CSA, 2 Cyclophosphamid, 1 Azathiroprin, 1 Leflunomid, 1 MMF,
3 Infliximab, 2 Adalimumab, 2 Rituximab, 1 Abatacept
Expositionsdauer mit Etanercept
29 Tage – 7 Jahre; < 1 Jahr: n= 8, > 1 Jahr n=9
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
21
Malignome und Etanercept
McCroskery P, Wallace CA, Lovell DJ, Stryker S, Chernyukhin N, Blosch C, Zack DJ.
Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr
Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18.
Malignome
Leukämie
1
ALL
2
AML und Lymphom
1
Hodgkin
4
B-Zell-Lymphom
2
Lymphomatoide Papullose 1 (off-label use bei Vaskulitis – Exponiert mit CyC)
Blasen-Ca
1 (nicht bestätigt)
Dottersack-Ca
1 (Exposition mit ETA 29 Tage)
Schilddrüsen-CA
2
Melanom
2 (1 x vorbekannte pigmentierte Läsion mit
Veränderung während einer Schwangerschaft)
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
22
Malignome und Etanercept
McCroskery P, Wallace CA, Lovell DJ, Stryker S, Chernyukhin N, Blosch C, Zack DJ.
Summary of worldwide pediatric malignancies reported after exposure to etanercept. Pediatr
Rheumatol Online J. 2010 Jun 14;8:18.
Malignome
Global
US
Lymphome
Global
US
Patienten x Jahre Expos.
Rate Malignome
Patienten x Jahre Expos.
Rate Malignome
erwartet
49.716
0,02/100/PJ
33.409
0,015/100PJ
0,0119-0,0169/100PJ
Patienten x Jahre Expos.
Rate Lymphome
Patienten x Jahre Expos.
Rate Lymphome
erwartet
49.716
0,01/100/PJ
33.409
0,01/100/PJ
0,0026/100PJ=> RR 3,8
Diese Daten lassen vermuten, dass für „alle Malignome“ kein erhöhtes Risiko besteht,
wohl aber für Lymphome. Der Einfluss der Vortherapie und der Begleittherapie ist dabei
unbekannt!
Bereits die Grunderkrankung (lt. Schwedischer Kohorte) hat für Lymphome ein RR 4,2
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
23
Etanercept
Wirksamkeit
Polyarthritis
Uveitis
Morbus Crohn
Sicherheit
14. Februar 2011
≠
Adalimumab/
Infliximab
+
-
+
+
+
=?
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
24
Rates of Malignancy Associated with Juvenile Idiopathic Arthritis and its Treatment: An
Observational Study of National U.S. Medicaid
Administrative Claims Data. T. Beukelman ACR 2010
Medicaid data from all 50 U.S. states from 2000 through
2005
7,321 JIA patients, median follow-up of 1.1 years.
3,194 were exposed to MTX
1,413 were exposed to anti-TNF (2700 pat x years)
The standardized malignancy rates for JIA were 2 to 3-fold
higher than those for ADHD and asthma.
No malignancies were identified in JIA subjects exposed to
anti-TNF.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
25
Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of
malignancy: analyses from a large US observational study.
Wolfe F, Michaud K. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2886-95.
Vergleich der Datenbanken
US National Cancer Institute (SEER) database und
National Data Bank longitudinal study of RA
13.001 Patienten/49.000 Patientenjahre
49% mit Biologika exponiert
623 nicht-Melanom Hautkarzinome und 537 andere
Malignome.
Confunders: Alter, Geschlecht, Ausbildungsgrad,
Zigarettenkonsum, RA Schweregrad, Prednison Behandlung
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
26
Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of
malignancy: analyses from a large US observational study.
Wolfe F, Michaud K. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2886-95.
Analyse aus Datenbanken
US National Cancer Institute (SEER) database und
National Data Bank longitudinal study of RA
alle Malignome (RA)
• Uterus
• Colon
• Brust
• Lunge
• Melanome
• Leukämia
• Lymphome(NHL)
• Hodgkin‘s
1.0 (1.0-1.1)
0.3 (0.1-0.4))
0.5 (0.4-0.6)
0.8 (0.6-0.9
1.2 (1.0-1.4)
1.7 (1.3-2.3)
1.7 (1.2-2.4)
1.7 (1.3-2.2)
3.0 (1.3-6.8)
14. Februar 2011
SIR für RA Patient mit Biologics
versus ohne Biologics:
• Alle Malignome
1,0 (0,8-1,2)
• Lymphome(NHL)
0,7 (0,3-1,5)
• Hodgkin‘s
1,0 (0- )
• Leukämie
1,2 (0,5-3,1)
• Hautkrebs
1,5 (1,2-1,8)
• Melanome
2,3 (0,9-5,4)
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
27
Nach Korrektur für beeinflussende Faktoren ist das
Gesamtrisiko für Malignome bei der rheumatoiden Arthritis
nicht mehr erhöht.
Bei Therapie mit TNF-Inhibitoren wird das Malignomrisiko
insgesamt nicht erhöht!
Für einzelne Entitäten (Melanome und andere
Hautkarzinome) findet sich ein erhöhtes Risiko.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
28
Besonderheiten: Hepatosplenale T-ZellLymphome (HSTCL)
Insgesamt bislang ca. 200 erwachsene und pädiatrische Fälle mit einem
HSTCL beschrieben.
Faktoren:
chronische entzündliche Darmerkrankung (M. Crohn)
männliches Geschlecht
Therapie mit Azathiorprin, Infliximab
[Mackey et al. 2007, 8 Patienten].
Weitere 9 Patienten beschrieben, alle mit Azathioprin oder 6Mecaptopurin vorbehandelt [Cucchiara S et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009,
48:257-267 7;17, Mackey AC et al: J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009 48:386-388 ].
HSTCL auch ohne TNF-Antikörper [Navarro JT, et al: Hepatosplenic Tgammadelta lymphoma in a patient with Crohn's disease treated with azathioprine. Leuk
Lymphoma 2003, 44:531-533 ]
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
29
Besonderheit HSTCL (n=10) und αTNF im Kindesalter
Alle Patienten hatten eine chronische entzündliche Darmerkrankung
Alle waren mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin behandet worden.
Alle hatten entweder Infliximab oder Adalimumab
Alle sind verstorben!
Fazit:
Aufgrund des gehäuften Auftreten bei jüngeren Patienten mit einer
chronisch entzündlichen Darmerkrankung und bei Behandlung mit TNFAntikörpern besteht eine ernst zu nehmende Risikoerhöhung.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
30
Zusammenfassung (1)
Offenbar scheint ein gering erhöhtes Malignomrisiko bei
Patienten mit einer juvenilen idiopathischen Arthritis zu
(JIA) zu bestehen.
Ein erhöhtes Malignomrisiko aufgrund der Therapie mit
Etanercept kann nicht ausgeschlossen werden, lässt sich
bislang aber nicht nachweisen.
Die Datenlage zu Adalimumab (und zu anderen Biologika)
ist bei der JIA derzeit noch zu dünn.
Patienten & Familien sollen informiert werden und es sollte
auf klinische Zeichen für Malignome geachtet werden.
Aktuelle Therapie
und Langzeitprognose
juvenilen
idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09
14. Februar 2011
Malignome
und TNF-Inhibition beider
Kindern
und Jugendlichen
31
Zusammenfassung (2)
Die Indikation für die Anwendung von Immunsuppressiva ist
streng zu überprüfen.
Die Indikation für die Anwendung von Etanercept und
Adalimumab ist sorgfältig zu prüfen, Vorbehandlung,
Zulassungssituation, Wirksamkeitsnachweis und Aktivität
der Erkrankung sind zu beachten.
Eine Kombinationstherapie aus TNF-Inhibitoren und
Immunsuppressiva ist zurückhaltend zu indizieren.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für schwere Verläufe ist
unverändert einzuschätzen.
Eine langjährige Nachsorge und Dokumentation im Register
der Fachgesellschaft BIKER bzw. in JUMBO sind gefordert.
Aktuelle Therapie
und Langzeitprognose
juvenilen
idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09
14. Februar 2011
Malignome
und TNF-Inhibition beider
Kindern
und Jugendlichen
32
Vielen Dank
für Ihre Aufmerksamkeit
Prof. Dr. G. Horneff
Asklepios Klinik Sankt Augustin
[email protected]
Aktuelle Therapie
und Langzeitprognose
juvenilen
idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09
14. Februar 2011
Malignome
und TNF-Inhibition beider
Kindern
und Jugendlichen
33
Lymphome bei der rheumatoiden Arthritis
Studie
Land
Anzahl RA‐
Patienten
Durchschn. Beobachtungs‐
zeitraum [Jahre]
SIR Karzi‐
nome
SIR Lymphome
Gridley 1993
Schweden
11.683
8,6 1,0
2,0
Mellemkjaer 1996
Dänemark
20.699
7
1,1
2,5
Isomaki 1978
Finnland
46.101
4,6
1,1
2,7
Schiff 2006
Global
10.024
1,2
1,06
3,19
SIR = standardized incidence ratio (RA‐Population vs. Allgemeinbevölkerung)
Lymphomrate erhöht
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
34
Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht? Risiko ohne
TNF-Inhibitoren
Biologics naïve JIA-Patienten aus schwedischer Kohorte:
Alle Malignome
JIA n=12 versus n=26 in Vergleichsgruppe
Risiko signifikant erhöht (RR=2.6, 95%CI 1.3-5.1,).
Lymphome
JIA n=7 versus n=10 in Vergleichsgruppe
Risiko signifikant erhöht (RR=3.8, 95%CI 1.4-9.9)
BIOLOGICS-NAÏVE JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS
PATIENTS HAVE ELEVATED RISK OF CANCER
Dr. Julia Simard, Clinical Epidemiology Unit, Karolinska Institute,
Stockholm, Sweden EULAR 2010, OP0086
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
35
Ist das Risiko für solide Tumore bei TNF Blockade erhöht?
Askling et al. Ann Rheum Dis 2005, 64:1421‐26
ausgewertet: 3379 solide Tumoren
Gruppe
RA-Patienten
Kontrollen
Prävalent
(Early onset RA)
α-TNF
behandelt
53 067
SIR (95% CI)
Solide Tumore
1,05 (1,01‐1,08)
3783
4160
1,1 (0,9‐1,3)
0,9 (0,7‐1,2)
Brust
Colorektal
Lunge
Hautkarzinom
0,6 (0,3‐1)
1,1 (0,7‐1,8)
2,4 (1,5‐3,6)
0,7 (0,2‐1,6)
0,4 (0,2‐0,9)
1,2 (0,6‐2,3)
1,8 (0,9‐3,3)
3,6 (1,8‐6,5)
Anzahl
0,8 (0,7‐0,9)
0,7(0,67‐0,8)
1,5 (1,3‐1,7)
1,7 (1,5‐1,8)
α-TNF-behandelte Pat. haben kein erhöhtes Risiko für für
solide Tumoren insgesamt, wohl aber für Hautkrebs!
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
43
36
Patient 1: Keimzellkarzinom
Geburtstag
Alter bei Diagnose JIA
JIA Subtyp:
Vorbehandlung:
19.1.89, Geschlecht männlich
13,9 Jahre
Enthesitis assoziierte Arthritis
Naproxen, Vadecoxib, Prednisolon,
Methotrexat, Trimacinolon
Start Etanercept 17.6.05 => Stop 12.7.05 (Dauer <4 Wochen)
SAE:
Keimzellkarzinom Stadium pT1LOVOR
Datum:
12.7.05
Alter:
16 Jahre
Krankheitsdauer bis SAE: 2;6/12 Jahre
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
37
Patient 2: Schilddrüsenkarzinom
Geburtstag
25.10.84, Geschlecht männlich
Alter bei Diagnose JIA 15;9/12 Jahre
Subtyp:
Enthesitis assoziierte Arthritis
Vorbehandlung:
Naproxen, Prednisolon,
Methotrexat
Start Etanercept
Stop Etanercept
Restart Etanercept
20.11.02 (>18 Jahre!)
16.10.03 (Dauer 11 Monate)
11.11.03
SAE:
Schilddrüsenkarzinom
Datum SAE:
23.9.03
Alter SAE:
18; 11/12 Jahre
Krankheitsdauer bis SAE: 3;3/12 Jahre
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
38
Pat. 3 Non-Hodgkin-Lymphom
Geburtsdatum
5.2.93, Geschlecht männlich
Alter bei Diagnose JIA 6/12 Jahre
JIA Subtyp
seronegative Polyarthritis
Komplikation:
chronische Uveitis
Vorbehandlung:
Indometacin, Diclofenac, Prednisolon,
Azathioprin OH-Chloroquin,
Methotrexat, Cyclosporin A
Start Etanercept
24.10.00 => Stop 1.10.04 (Dauer 4 Jahre)
Start Adalimumab
1.1.05 => Stop 1.5.05 (Dauer 4 Monate)
Restart Etanercept
23.5.05 => Stop 29.10.09 (Dauer 5 Monate)
SAE:
Non-Hodgkin-Lymphom
Datum SAE:
29.10.07
Alter SAE:
12 Jahre
Krankheitsdauer bis SAE: 12;2/12 Jahre
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
39
Pat. 4 Hodgkin-Lymphom
Geburtsdatum
Alter bei Diagnose JIA
JIA Subtyp
Vorbehandlung:
Start Etanercept
Letzte Dokumentation
27.7.04, Geschlecht männlich
10 Monate
systemische Arthritis
Prednison, Methotrexat
31.5.06 => Stop 7.2.08 (Dauer 20 Monate)
7.3.08
SAE:
Non-Hodgkin-Lymphom
Datum SAE:
Juni 2009
Alter SAE:
5 Jahre
Krankheitsdauer bis SAE: 4 Jahre
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
40
Patient 4: Hodgkin Lymphom:
komplexe Krankengeschichte
Rezidiv nach 9 Mo. mit Fieber, Exanthem, Arthralgien. LDH normal.
Initiale Therapie mit Prednison 2mg/kg, gefolgt von Prednison & Methotrexat
& intraartikuläre Steroiden
Juni 2009: zervikale Lymphknotenschwellung (1,5 cm Ø)
Persistenz des LN für 4 Wochen => Biopsie: Hodgkin Lymphom
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
41
Fälle mit Malignomen aus dem deutschen EtanerceptKinderregister
Pat.-Nr.
JIA-Subtyp
Alter bei JIA-Beginn
Alter bei Start von
Etanercept
Dauer der Exposition
mit TNF-Inhibitor
Exposition
1
ERA
13,9
16,5
2
ERA
15,7
18
3
RF-PA
2,5
7,6
4
SoJIA
0,9
1,9
5
pers OA
9,7
17,5
3 Wo.
10 Mo.
6,7 J.
1,7
1,8
MTX, ETA
MTX., ETA
MTX, ETA
MTX, ETA, ADA,
OH-CHl, LEF INF
Aktuelle Therapie
bei Auftreten
Art des Malignoms
ETA, MTX
Pred.
Keimzelltumor
16,5
Remission
MTX
ETA, MTX
AZA, OH-Chl,
MTX, ETA,
ADA
ETA, MTX
Pred, MTX
MTX, INF
Hodgkin
Cercical dysplasia
5,1
Remission
20,1
Remission
Alter
Outcome
Letzte Therapie
14. Februar 2011
Schilddrüsen- NHL
karzinom
18,9
13,9
Remission
Remission
ETA
MTX
0
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
42
Pat. 5 Zervixkarzinom
Geburtsjahr
1997, weiblich
Alter bei Diagnose JIA
9,7 Jahre)
Subtyp
persistierende Oligoarthritis
Vorbehandlung:
Indometacin, Diclofenac,
Hydroxycloroquin,
Methotrexat (insgesamt 40 Monate),
Leflunomid (26 Monate),
Etanercept (15 Monate),
Adalimumab (2 Monate) und
Infliximab (4 Monate).
SAE:
Zervixdysplasie
(aktuelle Therapie Methotrexat und Infliximab)
Outcome: Ausgeheilt
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
43
Early Communication TNF Blockers
Early Communication about ongoing safety review of tumor necrosis factor blockers
(marketed as remicade, enbrel, humira, and cimzia
6/08
USA: 30 Fälle mit Malignomen bei Kindern (50 %) und
Jugendlichen (Meldezeitraum 10 Jahre) mit Beginn TNF
blocker < = 18 J.
entzündliche Darmerkrankungen, JIA (50 %), Andere
Alle Patienten hatten zusätzlich MTX, AZA, 6-MP
Ca. die Hälfte der Malignome waren Lymphome (NHL und
Hodgkin); der Rest Leukämien, Melanome und solide
Tumore.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
44
Lymphome und Etanercept bei JIA
5 Lymphome bei insgesamt 13847 JIA-Patienten und 44600
Expositionsjahre zugrunde gelegt [1]:
Lymphomrate 11/100.000/Jahr
Rate ist höher als erwartet sowohl für Kinder bis 15 Jahre als auch für
Jugendliche und junge Erwachsene zwischen 15 und 31 und sowohl für
das männliche wie für das weibliche Geschlecht.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
45
Malignomrisiko bei mit Etanercept exponierten
JIA-Patienten Harrison et al, EULAR 2010, OP 0274
Retrospektive Kohortenanalyse aus 3 prospektiven JIA Biologikaregistrer (UK, D, USA)
In Analyse eingeschlossen:
Patienten, die vor dem vollendeten 18. Lebensjahr exponiert wurden
Malignomdiagnose > 90 Tage nach Tehrapiebeginn und Exposition vor dem 22. Lebensjahr (FDA
Regelung).
Relatives Risko durch Quotient aus Anzahl beobachteter Fälle / erwartete Fälle
Referenzrate durch Staaten-spezifische Krebsstatistiken /Alter und Geschlecht berücksichtigt)
Ergebnisse
1721 Patienten in 3 Registern => 1641(95%) in Analyse augfgenommen,
mittleres Alter 11.5±4.1 Jahre;
1134 (69%) weiblich.
Mittl. follow-up 2.3±1.7 Jahre
3 Malignome, einschließlich 1 Lymphom.
1 Fall trat bei Patient mit Therapiestart nach dem 18. Lebensjahr auf
1 Patient hatte < 90 Tage Exposition bei Malignomdiagnose
Malignominzidenz 52/100,000 Personenjahre (95% CI 6-188).
Analysis N
Follow-up (PYs)
Observed cancers
Primary
1641
3852
2
13.4)
Die beobachtete Malignomrate war erhöht, aber nicht signifikant.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
Expected cancers
0.54
SIR (95% CI)
3.7 (0.5-
46
US –Fälle (Diagnose & Grundkrankheit unklar, ∅ Alter 17 Jahre)
Malignome
Anzahl
Infliximab
Etanercept
Patientenjahre
15
6
Malign./PJ
22.645
26.800
66/100.000
22/100.000
Malign.-rate
Deutschland 2,96 (1,2-7,4)
Kinder < p=0,018
15 Jahre
15/100.000
SIR INF vs. in
ETA
Malign.-rate in Deutschland Alter 16-25J. männl.
47/100.000
weibl.:
49/100.000
Kaatsch P, Jahresbericht Kinderkrebsregister 2008, http://www.kinderkrebsregister.de
GEKID, Cancer in Germany, 6th Edt. 2008, http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf
14. Februar 2011
Stellenwert
Biologicalsbei
in Kindern
der Kinderrheumatologie,
Erfurt, 17.04.10
Malignome von
und TNF-Inhibition
und Jugendlichen
47
FDA-Report 5.8.09 über Malignome bei Kinder mit
TNF-Inhibitoren
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
Total
Malignome
total
31
15
2
48
Malign.-rate in D . Kinder < 16 y.:
Malign.-rate in JIA :
Malignome
Päd. Rheum. Pat. (16 JIA, 3 jAS)
5
14 (incl. 3 aus Deutschland)
1
20
1,5/10.000 Pat./Jahr
unbekannt
Wyeth/Amgen (02/09):
13.847 JIA-Pat. exponiert mit Etanercept
51.500 Pat-Jahre =>
2,7/10.000 Pat./Jahr
14. Februar 2011
Stellenwert
Biologicalsbei
in Kindern
der Kinderrheumatologie,
Erfurt, 17.04.10
Malignome von
und TNF-Inhibition
und Jugendlichen
0,2% aller Kinder
entwickeln vor
ihrem 16.
Geburtstag ein
Malignom
48
Zusammenfassung: Was beachten?
Prognose und Therapie der JIA sind vom Subtyp abhängig.
Bei der Polyarthritis soll frühzeitig eine die Basistherapie mit MTX begonnen werden.
Für Therapieversager stehen Biologika zur Verfügung.
80-90% der zuvor therapierefraktären JIA Patienten lassen sich mit TNFAntagonisten erfolgreich behandeln.
Bislang sind Etanercept (Enbrel®), Adalimumab (Humira ®) und Abatacept (Orencia
®) zugelassen.
≈ 50% zuvor therapierefraktäre Patienten erreichen eine Remission.
Langzeitbeoachtung (Malignome/Autoimmunopathien/ Infektionen) der Patienten
auch im Erwachsenenalter erforderlich.
14. Februar 2011
Stellenwert
Biologicalsbei
in Kindern
der Kinderrheumatologie,
Erfurt, 17.04.10
Malignome von
und TNF-Inhibition
und Jugendlichen
49
German Registry: Deaths
4 cases/ 1266 Patients
Case 1
Case 2
male soJIA, died 20 years
6 months after cessation of etanercept due
to macrophage activation
female RF pos. Poly JIA arthritis died age 22,
Etanercept for 27 months (2000-2003), died 2 months after cessation of
due to malignant cardiac arrhythmia in Peri-Myokoarditis
Case 3
syndrome
etanercept
female, systemic JIA, died 18 years
Etanercept for 42 months (10.10.2000-6.4.2004), died 2004 with
amyloidosis, kidney
failure, colitis and sepsis after treatment with chlorambucile and cyclophosphamide
,Case 4
male extended OA, died 22 years
Etanercept for 26 months (2000-2002), died 6 years after cessation of
with urospepsis, intestinal infarction, pseudomembranouse
colitis
February
14. Februar
14,2011
2011
Malignome
und TNF-Inhibition
bei Registry,
Kindern und Calgary
Jugendlichen
The German
JIA Enbrel
19.02.2010
etanercept
50
Malignome im deutschen JIA Enbrel-Register
2003: Schilddrüsenkarzinom (Alter 18 Jahre)
(Dx Monat 10, Therapiepause)
2005: Dottersacktumor (Keimzellkarzinom) Inzidenz bei Kindern< 15J. 0,5/100.000
(Dx Woche 3 Stadium pT1L0V0R)
2007: NHL Inzidenz bei Kindern< 15J. 0,8/100.000
(Exposition ETA 4J, MTX 7J, Aza 4,5J, CSA 1J, Adalimumab 4Mo.)
2009: Hodgkin Lymphom - Inzidenz bei Kindern< 15J. 0,7/100.000
(Dx 19 Mo. nach Therapieende von ETA, Exposition mit ETA 1,5J, MTX 1J)
2009: Zervixkarzinom bei 19 jähriger Patientin
(Dx 22 Mo. Nach Therapieende von ETA, Exposition mit ETA 23 Mo, MTX 4 J)
(zusätzlich:
1 x Zervixdyslasie,
1 x V.a. Myelodysplastischem Syndrom, nicht bestätigt)
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
51
FDA-Report 5.8.09 on malignancies in children exposed to TNFInhibitors
Malignome
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
Total
31
15
2
48
Malignome bei
Ped. Rheum. Pat. (16 JIA, 3 AS)
5
14 (incl. 3 from GER)
1
20
Malignomrate in GER. Alter < 15 J.:
Malignomrate in GER * Alter 16-25 J
0,2% aller Kinder
15/100.000 Pat.-Jahre
entwickeln bis zum 16.
männl. 47/100.000
Pat.- Jahre
Geburtstag
ein
weibl. 49/100.000
Pat.- Jahre
Malignom
Malign.-rate in JIA : not known to be increased**
Wyeth/Amgen (02/09):
13.847 JIA-Pat. Exponiert mit Etanercept.
44.600 Pat-Jahre =>
31/100.000 Pat./year
**Thomas et al, Int. J. Cancer: 88, 2000: 497–502
*GEKID, Krebs in Deutschland, 6th Edt. 2008
14. Februar
2011
Malignome
Biologics inund
Pediatric
TNF-Inhibition
Rheumatology,
bei Kindern
Philadelphia
und Jugendlichen
19. Oct. 2009
http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf
52
FDA-Report 5.8.09 on malignancies in children
exposed to TNF-Inhibitors
US -Fälle
Malignome
Anzahl
PatientenJahre
Malignome/PJ
22.645
26.800
66/100.000
22/100.000
Infliximab(0-16J.)
Etanercept (0-17J.)
15
6
SIR INF vs. ETA
2,96 (1,2-7,4) p=0,018
? Krankheitsspektrum!
“88% der Patienten wurden begleited mit Immunosuppressiva (z.B. Azathioprin und
Methotrexat [und wahrscheinlich alle vobehandelt]), für die bereits Warnhinweise üer
ein erhöhtes Malignomrisiko (in USA) bestehen”
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
53
JIA und Malignomrisiko
Wenige vorliegende Daten ergeben keinen Hinweis auf eine erhöhte
Malignomrate bei JIA [Thomas E et al, Int J Cancer 88:497-502 ].
Aber: Die Validität dieser Untersuchungen ist aus zwei Gründen
eingeschränkt:
1. Die Anzahl der untersuchten Patienten ist gering.
2. Die Vergleichbarkeit mit den TNF-Inhibitor-exponierten Patienten ist
nicht gegeben (besondere Schwere der Erkrankung Indikation für TNFInhibitoren)
In einer nordamerikanischen Analyse, die wenige JIA-Patienten mit
Biologika-Therapie einschloss, wurden 1168 Patienten über insgesamt
16396 Patientenjahre beobachtet. Es trat bei keinem Patienten ein
Malignom auf [Bernatsky S eta l, Arthritis Rheum 60 (Suppl), Abstract
250]
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
54
Malignominzidenz in Deutschland
Alle Malignomarten
für Kinder von 0-15 Jahren
15/100.000
männliche Jugendliche von 16-25 Jahre
47/100.000
weibliche Jugendliche
49/100.000
[Hintergrundrate der FDA: 16,8 pro 100.000 Kinder und Jugendliche
medianes Alter 17 Jahre (demnach >50% älter als 15 J. Genaues Alter
und insbesondere auch die Anzahl der exponierten Patienten sind nicht
bekannt.]
http://www.ekr.med.uni-erlangen.de/GEKID/Doc/kid2008_english.pdf
http://www.kinderkrebsregister.de
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
55
Altersverteilung Deutschland
Etanercept Kinderregister: Patienten Ø 12 Jahre alt [13].
Aktuell (1.10.09) Zeitpunkt sind zum Beispiel
746 Patienten (70%) im Register vor dem 1.10.94 geboren
=> älter als 15 Jahre
522 von 1071 (50%) vor dem 1.10.91 geboren
=> älter als 18 Jahre.
Behandlungssituation in den USA und in anderen Ländern
wahrscheinlich vergleichbar, da Etanercept in den USA von der FDA
1999 und von der EMEA 2000 nahezu zeitgleich zugelassen wurde.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
56
Lymphome und JIA
Inzidenz Jungen <15 Jahre:
M. Hodgkin:
1,5/100.000/Jahr
Non-Hodgkin-Lymphom:
1,5/100.000/Jahr
Inzidenz männliche Jugendliche 15-31J.
M. Hodgkin :
3,1/100.000/Jahr
Non-Hodgkin-Lymphom:
3,2/100.000/Jahr
Inzidenz Mädchen <15 Jahre:
M. Hodgkin:
1,3/100.000/Jahr
Non-Hodgkin-Lymphom:
0,4/100.000/Jahr
Inzidenz weibliche Jugendliche 15-31Jahre
M. Hodgkin :
3,6/100.000/Jahr
Non-Hodgkin-Lymphom:
1,6/100.000/Jahr
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
57
Empfehlungen der Fachgesellschaft GKJR
(Z.Rheumatol, im Druck)
1. Sorgfältige Prüfung der Indikation von Immunsuppressiva wie
Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid, Cyclosporin A oder Mycophenolat
Mofetil.
„Off label“-Einsatz unter sorgfältiger Abwägung des Nutzen/RisikoVerhältnisses
2. Sorgfältige Indikationsstellung für den Einsatz von TNF-Inhibitoren
(z.Zt. Adalimumab, Etanercept und Infliximab).
Ausschließlich Etanercept (ab 4 Jahre) und Adalimumab (ab 13 Jahre)
sind zur Behandlung der JIA mit schwerer therapierefraktärer Polyarthritis
nach Versagen/ Unverträglichkeit von Methotrexat zugelassen.
Infliximab ist im Kindesalter nur bei M. Crohn ab 6 Jahre zugelassen.
3. Sorgfältige Indikationsstellung für eine Kombinationstherapie aus
einem TNF-Inhibitor und einem Immunsuppressivum.
Bislang fehlen für das Kindes- und Jugendalter Studien, die den Nachweis
der Überlegenheit einer Kombinationstherapie bringen.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
58
Empfehlungen der Fachgesellschaft GKJR
(Z.Rheumatol, im Druck)
4. Sorgfältige Voruntersuchung des Patienten und Überwachung während
und nach der Therapie mit TNF-Inhibitoren mit einem standardisierten
Untersuchungsprogramm
5. Meldung aller Behandlungen an das Biologikaregister der GKJR. bzw. in
der laufenden Langzeitstudie JuMBO (für „Juvenile Arthritis - Methotrexate
/ Biologics long-term Observation“)
Sicherstellung der Nachbetreuung der Patienten auch im Erwachsenalter.
Patienten und ihre Eltern hierüber bei Initiierung und bei Beendigung der
Therapie sowie bei Transition zu einem internistischen Rheumatologen
informieren.
6. Konsequente Meldung aller schweren unerwünschten
Arzneimittelwirkungen (Register/Hersteller/Paul-EhrlichInstitut/Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft).
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
59
Empfehlungen für das Aufklärungsgespräch
Hinweis auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für die Entstehung einer
bösartigen Erkrankung aufgrund der gewählten Therapie einschließlich
der TNF-Inhibitoren und der konventionellen Immunsuppressiva.
Diskussion des Risiko/Nutzen-Verhältnisses von alternativ zur Verfügung
stehenden medikamentösen Therapien, insbesondere von konventionellen
Immunsuppressiva
Diskussion des Risikos einer Nichtbehandlung der Erkrankung
Gegenüberstellung erwünschter und möglicher unerwünschter Wirkungen
von TNF-Inhibitoren.
Hinweis auf die notwendige regelmäßige Überwachung und Untersuchung
des Patienten während der Therapie und nach der Exposition.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
60
Es lässt sich vermuten, dass die FDA die Altersabhängigkeit des
Malignomrisikos nicht hinreichend berücksichtigt hat, wodurch die
Interpretation erschwert wird.
Die betroffenen Patienten hatten ein medianes Alter von 17 Jahren,
demnach waren mehr als die Hälfte der Patienten älter als 15 Jahre.
Trotzdem wurde von einer Hintergrundrate von 16,8/100.000
ausgegangen.
Das genaue Alter und insbesondere auch die Anzahl der exponierten
Patienten sind darüber hinaus nicht bekannt.
Eine kritische Bewertung zur Kausalität für jeden einzelnen Fall hat
(konnte?) die FDA nicht vorgelegt.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
61
JIA + NHL (Dx 29.10.07): Medikation
Start
Indometacin
Diclofenac
Prednisolon
Prednisolon
Triamcinolon i.a.
Azathioprin
Azathioprin
(Hydroxy)Chloroquin
Cyclosporin A
MTX
MTX
Etanercept
Etanercept
Adalimumab
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
01.08.95
01.05.00
01.08.96
04.01.02
01.08.95
01.10.98
24.10.00
01.08.95
18.01.01
01.04.96
04.01.02
24.10.00
23.05.05
01.01.05
End
01.05.00
31.01.01
01.03.96
01.10.01
04.01.02
01.04.96
03.01.02
01.10.98
01.10.04
01.05.05
62
Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht?
Simard et al, EULAR 2010
Schwedische Kohortenstudie über 40 Jahre
JIA:
n=9055, => 63 Malignome in 131.069 Patientenjahren = 0,5/1000 PJ
Kontr.: n=45275, 274 Malignome in 662.659 Patientenjahren = 0,4/1000 PJ
Subanalyse von JIA-Patienten nach 1987 (Beginn der landesweiten Abbildung):
Risiko für alle Malignome bei JIA-Patienten erhöht:
RR=2.3 (95%CI 1.2-4.4)
Ursache: Risiko für Lymphome bei JIA-Patienten erhöht:
RR=4.2 (95%CI 1.7-10.7)
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
63
Ist das Malignomrisiko bei der JIA erhöht? Risiko ohne
TNF-Inhibitoren
Biologics naïve JIA-Patienten aus schwedischer Kohorte:
Alle Malignome
JIA n=12 versus n=26 in Vergleichsgruppe
Risiko signifikant erhöht (RR=2.6, 95%CI 1.3-5.1,).
Lymphome
JIA n=7 versus n=10 in Vergleichsgruppe
Risiko signifikant erhöht (RR=3.8, 95%CI 1.4-9.9)
BIOLOGICS-NAÏVE JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS
PATIENTS HAVE ELEVATED RISK OF CANCER
Dr. Julia Simard, Clinical Epidemiology Unit, Karolinska Institute,
Stockholm, Sweden EULAR 2010, OP0086
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
64
Summary of worldwide pediatric
malignancies reported after exposure to
etanercept.
McCroskery P et al Pediatr Rheumatol Online
J. 2010 Jun 14;8:18.
Keine Malignome in klinischen Studien mit Etanercept (725 Patienten,
1826 Patientenjahre)
Amgen/Wyeth-Data-Base weltweit 18 Fälle (1998 – 31.12.2009):
Einschluss für Analyse
- Exposition vor dem vollendetem 18. Lebensjahr (29 Tage bis 7 Jahre)
- Auftreten der malignen Erkrankung vor Ende 22. Lebensjahr
4 Leukämien, 7 Lymphome, und 7 solide Tumoren.
3 der 18 gemeldeten Fälle nicht bestätigt.
Vor-, Begleit- und Nachbehandlung:
13 Methotrexat, 2 CSA, 2 Cyclophosphamid, 1 Azathiroprin, 1 Leflunomid,
1 MMF
3 Infliximab, 2 Adalimumab, 2 Rituximab, 1 Abatacept,
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
65
Wie wird das Malignomrisiko durch TNF-Inhibitoren beeinflusst?
•
Malignome
•
Global
•
US
•
Lymphome
•
Global
•
US
Patienten x Jahre Expos.
Rate Malignome
Patienten x Jahre Expos.
Rate Malignome
erwartet
49.716
0,02/100PJ
33.409
0,015/100PJ
0,0119-0,0169
Patienten x Jahre Expos.
Rate Lymphome
Patienten x Jahre Expos.
Rate Lymphome
erwartet
49.716
0,01/100PJ
33.409
0,01/100PJ
0,0026 => RR 3,8
Diese Daten lassen vermuten, dass für „alle Malignome“ kein erhöhtes Risiko besteht,
wohl aber für Lymphome. Der Einfluss der Vortherapie und der Begleittherapie ist dabei
unbekannt!
Bereits die Grunderkrankung (lt. Schwedischer Kohorte) hat für Lymphome ein RR 3,8
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
66
Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a
large US observational study.
Wolfe & Michaud. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2886-95.
Analyse aus Datenbanken US National Cancer Institute (SEER) database und National Data Bank
longitudinal study of RA
13.001 Patienten/49.000 Patientenjahre
49% mit Biologika exponiert
Confunders: Alter, Geschlecht, Ausbildungsgrad, Zigarettenkonsum, RA Schweregrad, Prednison
Behandlung
alle Malignome (RA)
• Brust
• Colon
• Uterus
• Lunge
• Melanome
• Leukämia
• Lymphome(NHL)
• Hodgkin‘s
14. Februar 2011
1.0 (1.0-1.1)
0.8 (0.6-0.9)
0.5 (0.4-0.6)
0.3 (0.1-0.4)
1.2 (1.0-1.4)
1.7 (1.3-2.3)
1.7 (1.2-2.4)
1.7 (1.3-2.2)
3.0 (1.3-6.8)
SIR für RA Patient mit Biologics:
• Alle Malignome
1,0 (0,8-1,2)
• Lymphome(NHL)
0,7 (0,3-1,5)
• Hodgkin‘s
1,0 (0- )
• Leukämie
1,2 (0,5-3,1)
• Hautkrebs
1,5 (1,2-1,8)
• Melanome
2,3 (0,9-5,4)
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
67
Vielen Dank
für Ihre Aufmerksamkeit
Prof. Dr. G. Horneff
Asklepios Klinik Sankt Augustin
[email protected]
Aktuelle Therapie
und Langzeitprognose
juvenilen
idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09
14. Februar 2011
Malignome
und TNF-Inhibition beider
Kindern
und Jugendlichen
68
Biologics: Welche Risiken?
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
69
Biologics: Welche Risiken?
Injektions- bzw. Infusionsreaktionen
Infektionsrisiko (bei älteren Erwachsenen erhöht)
Autoimmunerkrankungen?
Autoantikörper und Lupus like syndrome
Demyelinisierung
Demaskierung anderer Grunderkrankungen!
M. Crohn/Colitis ulzerosa
Sarkoidose
Vaskulitis-Syndrome (Takayasu)
Malignome?
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
70
Malignomrisiko
Pat. behandl.
Malignome**
jahre*
Fälle/100. 000
Pat. jahre
Backgroundrate/100.000 Pat.
jahre
Faktor
(Dtl: 16-25 J.)
Alle Malignome
IFL
22.645
15
66
16,8
4
(48)
ETA
26.800
6
22
16,8
~=
(48)
Lymphome
IFL
ETA
22.645
26.800
10
3
44 (22 ohne
HSTCL)
2,4
11
2,4
18 (9)
(1,6-3,6)
5
(1,6-3,6)
* IFL (ADA) Herstellerangaben für 0‐16 (0‐17) Jahre 2003‐2007 (1998‐2007)
** im Zeitraum der vom Hersteller angegebenen Daten
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
71
Biologika bei der JIA: Zusammenfassung:
Prognose und Therapie der JIA sind vom Subtyp abhängig.
Bei der Polyarthritis soll frühzeitig eine die Basistherapie mit
MTX begonnen werden.
Für Therapieversager stehen Biologika zur Verfügung.
80-90% der zuvor therapierefraktären JIA Patienten lassen sich
mit TNF-Antagonisten erfolgreich behandeln.
≈ 50% zuvor therapierefraktäre Patienten erreichen eine
Remission.
Langzeitbeoachtung (Malignome/Autoimmunopathien/
Infektionen) der Patienten auch im Erwachsenenalter
erforderlich.
14. Februar 2011
Malignome und TNF-Inhibition bei Kindern und Jugendlichen
72
Empfehlungen zum Malignomrisiko
Ein erhöhtes Malignomrisiko für die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) lässt sich bislang nicht
nachweisen.
Ein erhöhtes Malignomrisiko aufgrund der Therapie kann nicht ausgeschlossen werden.
Patienten & Familien sollen hierüber informiert werden und es sollte auf klinische Zeichen für
Malignome geachtet werden.
Die Indikation für die Anwendung von Immunsuppressiva ist streng zu überprüfen.
Die Indikation für die Anwendung von Etanercept und Adalimumab ist sorgfältig zu prüfen,
Vorbehandlung, Zulassungssituation, Wirksamkeitsnachweis und Aktivität der Erkrankung sind zu
beachten.
Eine Kombinationstherapie aus TNF-Inhibitoren und Immunsuppressiva ist zurückhaltend zu indizieren.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für schwere Verläufe ist unverändert einzuschätzen.
Eine langjährige Nachsorge und Dokumentation im Register der Fachgesellschaft bzw. in JUMBO sind
gefordert.
Aktuelle Therapie
und Langzeitprognose
juvenilen
idiopathischen Arthritis, Bad Orb, 13.10.09
14. Februar 2011
Malignome
und TNF-Inhibition beider
Kindern
und Jugendlichen
73
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