Bioinformatik (Kleimeier) - des FSR Medizin Greifswald
Werbung
Mathematische Modellierung der Interaktion von Stapylococcus aureus mit dem adaptiven Immunsystem Institute for Bioinformatics Dana Kleimeier Zusammenfassung Das mathematische Modell Staphylococcus aureus ist einer der häufigsten Verursacher nosokomialer Infektionen, die nur die Haut, aber auch den ganzen Organismus betreffen können. Aufgrund der steigenden Anzahl an Antibiotikaresistenzen müssen neue Behandlungsmethoden geschaffen werden. Die Suche nach Impfstoffen ist bis jetzt fehlgeschlagen und neue Ansatzpunkte zur Vaccinentwicklung müssen gefunden werden. Eine Vielzahl von immunmodulatorischer Faktoren, die es dem adaptiven Immunsystem schwer machen, den Körper dauerhaft gegen das Bakterium zu schützen, bieten einen neuen Ansatzpunkt zur Forschung. Ein mathematisches Modell aus gewöhnlichen Differentialgleichungen bietet die Möglichkeit besonders effektive Ziele zu finden. Durch diese Modellierung können Dynamiken immunmodulatorischer Faktoren wie die Superantigene, Eap und SpA und Dynamiken der Komponenten des adaptiven Immunsystems, zu denen die T-Zellen, B-Zellen und Antikörper gehören, vorhergesagt werden. Staphylococcus aureus • gram-positives Bakterium • expremiert eine Vielzahl an Virulenz- und Immunmodulationsfaktoren1 • ist einer der häufigsten Erreger nosokomialer Infektionen, die von Hautinfektionen bis hin zu Sepsis reichen1 • starke globale Ausbreitung Antibiotika-resistenter Stämme verlangt die Entwicklung von Vaccinen1 Superantigene • kommen in 73% der klinischen Stämme vor1 • aktivieren bis zu 30% der T-cellen2 • verbinden MHC-II Komplexe antigenpräsentierender Zellen mit T-ZellRezeptoren3 • führt zur Hochregulierung der Zytokinproduktion bis hin zum toxischen Schock1 Llewelyn20024 EAP - extracellular adherence protein ๐๐ธ๐๐ ๐๐๐ด = ๐ผ2๐๐ด − ๐ผ3๐ธ๐๐ ∗ ๐ = ๐ผ1๐๐ด − ๐ฒ4๐๐ด ∗ ๐ด๐ต − ๐ต1๐๐ด ๐๐ก ๐๐ก ๐๐๐๐ ๐๐๐๐ = ๐ผ4๐๐ด − ๐ผ5๐๐๐ ∗ ๐ = ๐ผ6๐๐ด − ๐ผ7๐๐๐ ∗ ๐ต − ๐ผ8๐๐๐ ∗ ๐ด๐ต ๐๐ก ๐๐ก ๐๐๐ ๐๐ด๐ต = ๐ฒ5๐ − ๐ต3๐๐ = ๐ฒ3๐ต − ๐ผ8๐๐๐ ∗ ๐ด๐ต − ๐ฒ4๐ด๐ต ∗ ๐๐ด − ๐ต2๐ด๐ต ๐๐ก ๐๐ก ๐๐ต ๐๐ = ๐ฒ2๐ − ๐ผ7๐๐๐ ∗ ๐ต − ๐ต2B = ๐ฒ1๐๐ด − ๐ผ3๐ธ๐๐ ∗ ๐ − ๐ผ5๐๐๐ ∗ ๐ − ๐ต2๐ ๐๐ก ๐๐ก ๐๐๐ด๐ด๐ต = ๐ฒ4๐ด๐ต ∗ ๐๐ด − ๐ฒ6๐๐ด๐ด๐ต ∗ ๐ − ๐ต6๐๐ด๐ด๐ต ๐๐ก • kommt in 73% der klinischen Stämme vor1 • verursacht eine Verschiebung der TH1- Antwort in Richtung TH22 • bindet an ICAM-1 und verhindert somit die Extravasation der T-Lymphozyten zur Entzündung2 • inhibiert T-Zellproliferation1 SpA - Staphylococcen Protein A • kommt in 73% der klinischen Stämme vor1 • bindet Antikörper2 und wirkt so antiphagozytierend1 • induziert die B-Zellapoptosis1 Daten • Daten von Experimenten mit menschlichen mononuklearen peripheren Blutzellen Referenzen 1. 2. 3. Haggar20095 Hong20166 • Milzdaten von Experimenten mit Mäusen 4. 5. 6. 7. 8. 9. Brown, Aisling F., et al. "Staphylococcus aureus colonization: modulation of host immune response and impact on human vaccine design." Frontiers in immunology 4 (2014): 507. Thammavongsa, Vilasack, et al. "Staphylococcal manipulation of host immune responses." Nature Reviews Microbiology 13.9 (2015): 529-543. Jardetzky TS, et al. Three-dimensional structure of a human class II histocompatibility molecule complexed with superantigen. Nature. 1994; 368:711–718. Llewelyn, Martin, and Jon Cohen. "Superantigens: microbial agents that corrupt immunity." The Lancet infectious diseases 2.3 (2002): 156-162 Haggar, A., JโI. Flock, and A. NorrbyโTeglund. "Extracellular adherence protein (Eap) from Staphylococcus aureus does not function as a superantigen." Clinical Microbiology and Infection 16.8 (2010): 1155-1158. Hong, Xufen, et al. "Staphylococcal Protein A Promotes Colonization and Immune Evasion of the Epidemic Healthcare-associated MRSA Strain ST239." Frontiers in Microbiology 7 (2016): 951. Miller, Carla, Jack A. Ragheb, and Ronald H. Schwartz. "Anergy and cytokine-mediated suppression as distinct superantigeninduced tolerance mechanisms in vivo." The Journal of experimental medicine 190.1 (1999): 53-64. Ziegler, Christina, et al. "The dynamics of T cells during persistent Staphylococcus aureus infection: from antigenโreactivity to in vivo anergy." EMBO molecular medicine 3.11 (2011): 652-666. Goodyear, Carl S., and Gregg J. Silverman. "Death by a B Cell Superantigen In Vivo VH-targeted Apoptotic Supraclonal B Cell Deletion by a Staphylococcal Toxin." The Journal of experimental medicine 197.9 (2003): 1125-1139. Funding: Kontakt: Dana Kleimeier Universitätsmedizin Greifswald Institut für Bioinformatik Walther- Rathenau- Straße 48 17475 Greifswald Miller19997 Tel. +49 (0)3834-86 5744 Email [email protected] Ziegler20118 Goodyear20039 Contact: gefördert durch Prof. Dr. Lars Kaderali University Medicine Greifswald Institute for Bioinformatics Walther-Rathenau-Str. 48 17475 Greifswald Tel. +49-3834-86 54 41 Fax +49-3834-86-54 42 [email protected] http://www.kaderali.org
