Immuntherapie in der Onkologie: wieviel Durchbruch ist Realität?
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Immuntherapie in der Onkologie: wieviel Durchbruch ist Realität? Friedemann Honecker Medizinische Onkologe / Hämatologe / Palliativmedizin Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Sankt Gallen A Message From ASCO's President 2016 “No recent advance has been more transformative than the rise of immunotherapy particularly over this past year immunotherapy, year, making immunotherapy the American Society of Clinical Oncology’s ((ASCO’s)) Advance of the Year.” Kein e Fortschritt o tsc tt de der jü jüngeren ge e Zeit, e t, insbesondere sbeso de e des letzten et te Ja Jahres, es, hatte einen vergleichbar umwälzenden Effekt wie der Aufschwung der Immuntherapie, weshalb wir sie zu ASCOs “Fortschritt des Jahres” erklären. Gliederung Immunologie: Einige Grundlagen Bispezifische Antikörper, Antikörper CART CART, Checkpoint Checkpoint-Hemmer,… Hemmer Ein Patientenfall: Herr R.F. mit Lungenkrebs Akt ll IImmuntherapien Aktuelle th i iim Üb Überblick bli k 1. Therapeutische Antikörper: Neuerungen CH in 2015/2016 2. Checkpoint-Hemmer Ausblick: wie geht es weiter? Fazit Basiswissen Funktion Immunsystem: Abwehr von Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, Parasiten Giften U ltf kt Umweltfaktoren aber auch veränderten körpereigenen Zellen (Tumorzellen) S t Systeme der d Abwehr Ab h Angeborenes Immunsystem: Schnell Fixiert nicht anpassungsfähig Fixiert, Umfasst myeloide Zellen (u.a. Neutrophile), Zytokine, K l tS t Komplement-System Systeme der Abwehr Erworbenes (adaptives) Immunsystem: Langsam Reaktion passend zu jedem Antigen/Pathogen (anpassungsfähig) Immunologisches Gedächtnis (Bsp: Impfung) Umfasst B- und T-Lymphozyten, y p y , sowie Antikörper), p ), Zytokine, y , Komplement-System Bestandteile des erworbenen Immunsystems Humoral: Antikörper Zellulär: B-Zellen ((CD 19)) T-Helferzellen (CD3, CD4) Zytotoxische T-Zzellen T Zzellen (CD3, (CD3 CD8) L Lymphozyten h t Entstehen im Knochenmark aus lymphatischen Stammzellen Müssen im Organismus erst reifen (frühere Vorstellung: B-Zellen B Zellen reifen im Knochenmark = Bone Marrow;; T-Zellen reifen im Thymus ) Spontane Immunantwort bei Tumoren: Beispiel Ovarial Ovarial--Ca D li h besseres Deutlich b Überleben Üb l b bbeii T Tumoren, di die IInfiltration fil i von TT-Zellen Z ll zeigen! i ! B-Zellen: Klonale Expansion Antikörper: Aufbau hypervariable Regionen H L Fab CH1 AntigenBindung VK CK Glykosyliserung Fc CH2 CH3 KomplementBindung Fc-RezeptorBindung biologische Aktivität Aktuelle Immuntherapien im Überblick Ü 1 Therapeutische Antikörper (bereits länger etabliert) 1. 2 Chi 2. Chimäre ä Antigen A ti Rezeptor R t T-Zell T Z ll Th Therapie i CART (aufwändig, ( f ä di aber erstaunliche Erfolge) 3. Checkpoint-Hemmer (hot, hotter, hottest!?) Th Therapeutische ti h Antikörper A tikö Rezeptorblockade komplementabhängige Zytotoxizität antikörperabhängige Zytotoxizität zytotoxische T-Zell-Antwort NK DC Bi Bispezifische ifi h Antikörper A tikö Bispezifischer Antikörper: Blinatumomab Gerichtet gegen Moleküle auf T- und B-ZellenZellen Aktiv bei Patienten mit refraktärer lymphoblastischer Leukämie NW Grad 3+4: hämatologisch (25% Fieber in Neutropenie), und neurologisch (13%) Ansprechen: 43% komplette Ansprecher Chimäre AntigenRezeptor TT-Zell Therapie (CART) (CART) Entnahme von T-Zellen Im Labor: Zellen erhalten gentechnisch den chimerischen Antigenrezeptor g p ((CAR)) B-Zell-Leukämien: CD19-spezifischer CAR Anschliessend Stammzelltransplantation Quelle: Nature.com Checkpoint--Hemmer (therapeutische Antikörper) Checkpoint Immun--Checkpoints hemmen Immunreaktion Immun Melanom Immuntherapie – Ipilimumab Zweitlinie Hodi, NEJM 2010 Zweite Generation: Hemmer von PD-1 und PD-L1 CTL 4 wird nur von T CTL-4 T-Zellen Zellen exprimiert, exprimiert wohingegen „programmed programmed death-1 protein“ (PD-1) auf T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen vorkommt, und „programmed death ligand-1“ (PD-L1) auf Tumorzellen selbst vorkommt Pembrolizumab und Nivolumab ((PD-1 Hemmer)) und Atezolizumab ((PDL1 Hemmer) sind zum Teil bereits zugelassen und werden bei einer vielzahl von Tumorerkrankungen intensiv untersucht Sie sind effektiver und weniger toxisch als Ipilimumab (CTL-4 Hemmer) Pembrolizumab Nivolumab Atezolizumab Melanom Immuntherapie – Ipilimumab und Nivolumab Postow et al., NEJM, 2015 „Goldgräberstimmung“ bei Immuntherapeuten Nahezu alle grossen Pharmafirmen haben derzeit eine eigene Abteil ng „Immuntherapie Abteilung Imm ntherapie bei Krebs“ Markt für Krebsbehandlungen 90 Milliarden schwer Analysten sagen voraus, dass im Bereich Immuntherapie 35 Milliarden Umsatz möglich sein könnten Aktienkurs BMS (Hersteller von Nivolumab Nivolumab)) Amerikanische Behörde FDA erteilt Nivolumab die Zulassung für Lungenkrebs Herr R.F. R F mit fortgeschrittenem Lungenkrebs 02/2015 Erstdiagnose eines Lungenkrebses (kleinzelliges g Karzinomanteil ))im neuroendokrines Karzinom und nichtkleinzelliger fotgeschrittenen Stadium bei einem 48-jährigen Mann Ausgedehnter maligner Tumor im OL links mit Einwachsen per continuitatem ins vordere obere Mediastinum, Befall von Lungenapex und supraklavikulären und zervikalen Lymphknoten, multiple Lungenmetastasen in sämtlichen Lungenlappen Herr R.F. R F mit fortgeschrittenem Lungenkrebs 03-06/2015: Palliative Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid, insgesamt 6 Zyklen 08/2015: Palliative Radiotherapie im Bereich des Primärtumors im linken Lungenoberlappen/Mediastinum der Lungenmetastase supraklavikulär kl ik lä links li k undd ddes BWK 22, iinsgesamtt 40 Gy G Herr R.F. R F mit fortgeschrittenem Lungenkrebs 12/2015: Progrediente Erkrankungssituation mit Progress multipler kleiner pulmonaler Metastasen, Metastasen Vorbesprechung der weiteren therapeutischen Massnahmen bei asymptomatischem Patienten 02/2016 Erneuter Progress, Inappetenz und zunehmende Schmerzen, Einleitung einer Zweitlinientherapie mit Carboplatin und Paclitaxel in wöchentlichen Intervallen; zunächst Ansprechen, nach 10 Gaben Carboplatin und Paclitaxel: klinisch und bildgebend Progress. Herr R.F. R F mit fortgeschrittenem Lungenkrebs Supportivtherapie pp p mit Dronabinol auf Wunsch des Patienten, Kostengutsprachegesuch für Therapie mit Opdivo (Nivolumab) 05/2016 Einleitung Nivolumab (Opdivo ®) 3mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen (i.v.) bei kachektischem Patient; ausgeprägte Schmerzen, H i k it Übelkeit Üb lk it undd E b h Heiserkeit, Erbrechen Herr R.F. R F mit fortgeschrittenem Lungenkrebs Nach 1. Gabe: Schwellung am Hals etwas abgenommen, CRP von 118 auff 47 mg/l/l undd Lc L von 12‘500 auff 8,600 8 600 /ul / l abgefallen b f ll Nachh 2. N 2 Gabe: G b P Patient ti t meint i t es gehe h „stetig t ti bbergauf“. f“ Klinisch Kli i h ZZeichen i h für Ansprechen. Palpatorisch weniger geschwollene Halsseite links supraklavikulär 7 Gabe): Weniger Schwellung links supraklavikulär, supraklavikulär Aktuell (nach 7. weniger Heiserkeit, 3kg Gewichtszunahme, CRP 11 mg/l, Hb erstmalig normal Procedere: Fortsetzung der Therapie bei gutem Ansprechen, Ansprechen keinerlei Nebenwirkungen Daten zu Nivolumab beim LungenLungen-Ca Studien CheckMate-057 (nicht-plattenepitheliales Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom) und CheckMate-017 (plattenepitheliales Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom), frühzeitiger Studienabbruch wegen überlegenem Gesamtüberleben von Nivolumab in der Zweitlinientherapie gegenüber üb Docetaxel D t l (Taxotere), (T t ) dem d Standardmedikament St d d dik t iin dder Zweitlinientherapie G Gesamtüberleben tüb l b verdoppelt d lt nachh 18 M Monaten: t unter t Nivolumab Ni l b 39% (CheckMate-057) bzw. 28% (CheckMate -017) gegenüber 23% bzw. bzw 13 % bei Docetaxel. Docetaxel Nebenwirkungen Grad 3-4: Nivolumab 7-10%, Docetaxel 54-55%! Borghaei et al., N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39 Brahmer et al., N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35 Neuzulassungen therapeutischer Antikörper Schweiz 2015/2016 Ramucirumab (Cyramza ® Anti-VEGF-R2) beim Magen- oder Oesophagus-Ca Oesophagus Ca nach Vorbehandlung, Vorbehandlung allein oder in Kombination mit Paclitaxel, Oktober 2015 Nivolumab (Opdivo ® Anti-PD1) als Monotherapie beim vorbehandelten Bronchus-Ca Dezember 2015, und beim vorbehandelten Nierenzell-Ca, Juni 2016 Pembrolizumab (Keytruda ® Anti-PD1) als Monotherapie beim Melanom, März 2016 Nivolumab (Nivolumab BMS ®) als Monotherapie oder in Kombination miti Ipilumumab I il b beim b i M Melanom, l A Aprilil 2016 Blinatumomab (Blincyto ® bi) bei rezidivierter oder refraktärer ALL, Juni 2016 Zulassungen die in Kürze erwartet werden: Zulassungen, Daratumumab (Darzalex ® Anti-CD 38) beim vorbehandelten Myelom Elotuzumab (Empliciti ® Anti-SLAMF7) beim Myelom Necitumumab (Portrazza ® Anti-EGFR) beim Bronchus-Ca Atezolizumab (Tecentriq ® Anti-PD-L1) beim vorbehandelten Urothel-Ca Und jjenseits des g grossen Teichs…? 18. November 2015: FDA erteilt Zulassung für Pembolizumab beim 18 platin-vorbehandelten NSCLC (mit Nachweis von Expression von PDL1 mittels spezifischem Test) 31. Mai 2016: FDA erteilt Zulassung für Nivolumab beim mit autologer Transplantation und Brentuximab-Vedotin vorbehandelten M. Hodgkin (erste Zulassung einer Immuntherapie bei hämatologischer Erkrankung) 7. Juni 2016: FDA erteilt Zulassung für Atezolizumab beim platinvorbehandelten b h d lt Bl Blasenkarzinom k i ((erste t N Neuzulassung l eines i Medikaments für Blasenkrebs seit 20 Jahren) 24 August 2016: FDA erteilt Zulassung für Pembrolizumab beim 24. vorbehandelten Kopf-Halstumor Wie geht es weiter weiter…? ? Nach erfolgreichen Studien wird in CH Zulassung weiterer Checkpoint Inhibitoren erwartet Checkpoint-Inhibitoren Offen iistt dderzeitit di Off die F Frage nachh „Biomarkern“, Bi k “ untersucht t ht werden d PD-L1 Expression und Mikrosatelliten-Instabilität als prädiktive und prognostische Faktoren Es scheinen E h i oftf di die „schwierigen“ h i i “ ((aggressiven) i )T Tumoren anzusprechen… Immuntherapie p – Cocktail? Fazit Immuntherapie: insbesondere „Entfesselung“ des patienteneigenen ti t i I Immmunsystems t (Ch k i t H (Checkpoint-Hemmer) ) zeigt i t gute Erfolge (aber auch spezifische Nebenwirkungen!) Ei i G Einige Gesetzmässigkeiten t ä i k it dder O Onkologie k l i werden d ddurchh Immuntherapie ausgehebelt: Z Zusammenhang h zwischen i h PFS undd OS Nachweis des Ansprechens in Bildgebung („Pseudoprogress“) Nutzen bei weiterer Therapie nach Progress („beyond progression“), wann wirklich aufhören? In einigen Tumorentitäten sind 20-30% Langzeitüberlebende ohne Tumornachweis zu verzeichnen Heilung möglich?! Wer soll das bezahlen? Links zu Immuntherapie https://www.krebsinformationsdienst.de/behandlung/immuntherapien-index.php http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/clinical-trial-finder http://www.krebsliga.ch/de/leben_mit_krebs/therapien_/antihormon_und_immuntherapie/ Danke für die Aufmerksamkeit!
