Wann ist es CF?
Werbung
Cystische Fibrose Für das CF-Team: Carmen Casaulta Leitende Ärztin Päd. Pneumologie Med. Kinderklinik, Inselspital 3010 Bern Universitätsklinik für Kinderheilkunde Erste klinische Beschreibung: Kinder, welche bei der Geburt salzig schmecken, gedeihen schlecht und sterben früh. (Mittelalter) Universitätsklinik für Kinderheilkunde Ursachen Chloridtransport an der Zellmembran gestört, CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) defekt. Na+ Cl- Cl- Na+ CFTR Na+ K+ Normal CFTR Na+ K+ CF Universitätsklinik für Kinderheilkunde CFTR-Modulatoren: Mutationsklassen > 1800 Mutationen, ca. 80% F508del Keine Produktion Blockierte Verarbeitung Ataluren VX-809 oder VX-661 + VX-770 (PTC 124) Curcumin Gene therapy Gene therapy Gentamicin Reduzierte Stabilität Blockierte Regulation /Öffnung VX 770 Gene therapy Red. Durchfluss Reduzierte Produktion VX 770 Ataluren Gene therapy (PTC 124) Gene therapy Universitätsklinik für Kinderheilkunde Vererbung CF, häufigste genetische Erkrankung in CH 1:20 bis 1:25 Person ist Träger (1:400 Ehen, 1:2000 bis 2500 Kinder) Mutation auf Chromosom 7 Kaukasier (1:2000), Afrikaner (1:17000), Asiaten (1:90000) Häufigste Mutation delF508P, CH-Mutation 3905insT Universitätsklinik für Kinderheilkunde Universitätsklinik für Kinderheilkunde Schweisstest: – Gold Standard ab ca. 1 Monat verlässlich durchführbar. – Chloridwerte > 60mmol/l pathologisch – Chloridwerte 40-60mmol/l Grauzone Nanoduct: Messung der Leitfähigkeit des Schweisses Normal: < 55mmol/l Borderline: 55-80mmol/l Universitätsklinik für Kinderheilkunde Diagnostik • Neugeborenen-Screening mittels Bestimmung von Trypsinogen im Fersenblut. • Mutationsscreening • Pränatale Diagnostik • Pankraselastase im Stuhl • Transepitheliale Potentialdifferenz Universitätsklinik für Kinderheilkunde Sekret Ratjen F. 2006. NEJM: 354: 291-293. Universitätsklinik für Kinderheilkunde Bakterielle Kolonisation Staphylokokkus aureus Pseudomonas aeruginosa Universitätsklinik für Kinderheilkunde Erste Besiedelung: Staphylokokkus aureus (SA) Universitätsklinik für Kinderheilkunde Pseudomonas aeruginosa (PA) Universitätsklinik für Kinderheilkunde Grösseres Sekretvolumen Defektes CFTR Stimulation der Sekretproduktion Veränderter Elektrolytaustausch an der Zellmembran Mucoziliäre Clearance gestört Gestörter Zilienschlag Behinderte Erregerelimination IL-8Induktion Bakterielle Kolonisation Atemwegsentzündung hohe Neutrophilenzahl Bronchiektasien Becherzellhyperplasie N-Elastasekonzentration Destruktion von Strukturproteinen Universitätsklinik für Kinderheilkunde Biofilmproduktion Quorum sensing Universitätsklinik für Kinderheilkunde Therapie der Atemwege • Inhalationstherapie –Erweiterung der Bronchien –Bekämpfen der Entzündung ((Steroide), Antibiotika) –Verflüssigung des Schleimes (Dnase, Hypertones Kochsalz) • Atemphysiotherapie • Antibiotika Universitätsklinik für Kinderheilkunde Atemphysiotherapie • Dehnen, Sekretmobilisation auf dem Ball • PEP- Maske • Flutter • Autogene Drainage • Sport • Ziel ist das Ablösen von Sekret von den Bronchialwänden, kontrollierter Transport in die grossen Atemwege und kontrollierte Expektoration. Universitätsklinik für Kinderheilkunde Universitätsklinik für Kinderheilkunde E-flow Rapid Universitätsklinik für Kinderheilkunde Verdauungstrakt Fehlende Verdauungssäfte (Enzyme) Nahrungsmittel werden nicht gespalten Nährstoffe können nicht aufgenommen werden Gedeihstörung Durchfall Bauchschmerzen Universitätsklinik für Kinderheilkunde Klinische Symptome • Dünne, glänzende, sehr übelriechende Stühle. • Rektumprolaps • Geblähtes Abdomen • Distales intestinales Obstruktionssyndrom • Galleabflussstörung • Leberfibrose • Portale Hypertension Universitätsklinik für Kinderheilkunde Universitätsklinik für Kinderheilkunde Spezialfall: Mekoniumileus Darmverschluss wegen des zähen Stuhls Entfernung eines Darm-Stückes Erschwerte Ernährung Diagnose ab Geburt Universitätsklinik für Kinderheilkunde Therapie des Verdauungstraktes Hyperkalorische Ernährung Energiedrinks Gastrostomie-Sonde Substitution der Pankreas-Enzyme (ca. 5000 E/kg zu Beginn entsprechend dem biofeedback) Vitamine, insbesondere ADEK Passage erhalten (vor allem Bei Patienten mit Status nach Mekoniumileus). Universitätsklinik für Kinderheilkunde Überleben entsprechend Geburtenkohorten USA Universitätsklinik für Kinderheilkunde Universitätsklinik für Kinderheilkunde Klasse 3 Mutation: Ivacaftor (Kalydeco, Vertex Pharmaceuticals, Boston, MA) Blockierte Regulation/ Öffnung VX 770 • 39 adulte CF Patienten mit mindestens einer G551D-CFTR mutation erhielten nach dem Zufallsprinzip oral VX-770 alle 12 Stunden in einer Dosis von 25, 75, oder 150 mg oder placebo für 14 Tage (erster Teil der Studie) oder • VX-770 alle 12 Stunden in einer Dosis von 150 or 250 mg oder Placebo für 28 Tage (zweiter Zeil der Studie). Gene therapy Accurso FJ et al, NEJM, 2010; 363: 1991-2003 Universitätsklinik für Kinderheilkunde Accurso FJ et al, NEJM, 2010; 363: 1991-2003 Universitätsklinik für Kinderheilkunde Ivacaftor • CF-Patienten älter oder gleich 12 Jahre • Mindestens eine G551D-CFTR Mutation. Erhielten nach dem Zufallsprinzip: • 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden (84 Probanden) or • Placebo (83 Probanden) für 48 Wochen. Ramsey BW et al, NEJM, 2011; 365: 1663-1672 Universitätsklinik für Kinderheilkunde Ramsey BW et al, NEJM, 2011; 365: 1663-1672 Universitätsklinik für Kinderheilkunde F508del, Klasse 2 Mutation Lumacaftor allein, 89 Patienten, homozygot F508del, 25, 50, 100 oder 200mg per os Blockierte Verarbeitung VX-809+VX-770 VX-661+ VX-770 2 Medikamente nötig: – Faltung: corrector, lumacaftor (VX-809) oder VX-661 – Öffnung des Kanals: ivakaftor Clancy JP et al. Thorax 2011;67:12-18 Universitätsklinik für Kinderheilkunde Universitätsklinik für Kinderheilkunde • Neue CF-Formen –Mutationen mit unklarem Schweregrad –Keine klinischen Symptome –Pankreassuffizienz • Therapie wird „abgepasst“ –Inhalation –Atemphysiotherapie –Antibiotikatherapie –Enzym- und Vitaminsubstitution Universitätsklinik für Kinderheilkunde Spätfolgen/Komplikationen Leberzirrhose, Portale Hypertension, Oesophagusvarizen Diabetes mellitus, > 10 Jahre Infertilität Rechtsherzbelastung, cor pulmonale Osteoporose Allergische Bronchopulmonale Aspergillose Pneumothorax Reduzierte Arbeitsfähigkeit, keine „interssanten“ Jobs Universitätsklinik für Kinderheilkunde Vielen Dank für‘s Zuhören Universitätsklinik für Kinderheilkunde Neue LuFu-Möglichkeiten: Stickstoffauswaschung - unsediert - sitzend - N2 (Stickstoff) multiple breath wash-out 1Singer et al. ERS 2010 Universitätsklinik für Kinderheilkunde Neue LuFu-Möglichkeiten: (60 Kinder mit CF, 7.8 Jahre im Mittel, 54 Kinder ohne CF, 7.9 Jahre im Mittel) Owens CM et al., Thorax 2011;66:481e488. Universitätsklinik für Kinderheilkunde LCI und Bronchoalveoläre Lavage (BAL) Y Belessis et al. AJRCCM, 2012 ; 185:862-873. Universitätsklinik für Kinderheilkunde Wann ist es CF? • CF Diagnose gemäss Nordamerikanischem Consensus Statement • Eines oder mehrere charakteristische phänotypisch verdächtige Merkmale oder • eine Familie mit bekanntem CF Patient oder • ein positives Neugeborenen-Screening • Plus • Erhöhte Chlorid-Konzentration im Schweiss (zwei Mal) oder • Zwei nachgewiesene CF Mutationen oder • eine abnorme nasale Potentialdifferenz B. Rosenstein et al. The diagnosis of Cystic Fibrosis. A consensus statement. J. Pediatr. 132: 589-595, 1998. Universitätsklinik für Kinderheilkunde Neues • CFTR-Modulatoren • Mucus-Modulatoren • Antimikrobielle Substanzen • Lungenfunktion • Neugeborenenscreening Universitätsklinik für Kinderheilkunde Wer koordiniert? • 1998: Cystic fibrosis Therapeutics Development Network (CFTDN) • ... To accelerate the clinical evaluation of new CF therapies.... • 75 Studien seither Rowe SM et al., Thorax, 2012; 67: 882-890 Universitätsklinik für Kinderheilkunde • 24 Patienten mit CF erhielten nach dem Zufallsprinzip 5ml NaCl 7% 4 mal am Tag plus Placebo oder 5ml NaCl 7% plus Amilorid 4 mal am Tag • Sekret clearance und LuFu wurden während 14 Tagen Baseline und nach 14 Tagen Inhalation gemessen. Donaldson SH et al. NEJM 2006; 354: 229-240 Universitätsklinik für Kinderheilkunde Antibiotika Neue Galenik: • AZLI (Aztreonam) inhalativ: • TIP (Tobramycinpulver) inhalativ: • SLIT-Amikacin, liposomal, inhalativ: – Phase 2 –Studie zeigt Verbesserung der Lungenfunktion, penetriert Biofilm!! • BAY Q3939 (Ciprofloxacin) inhalativ als dry powder und liposomal • MP-376 (Levofloxacin) inhalativ: • GS 9310/11 (Fosfomycin+Tobramycin) inhalativ (aktiv auch gegen MRSA!!!): • Monoclonale Antikörper gegen Oberflächen- VirulenzBestandteile von PA: KB001 intravenös gegeben bei ventilierten Patienten auf der Intensivstation: weniger PseudomonasPneumonien Universitätsklinik für Kinderheilkunde Neugeborenen-Screening (NGS) • Beginn ab Januar 2011 • Zusammen mit 6 bestehenden Erkrankungen • Aus dem Fersenblut am 4. Lebenstag • Immunoreaktives Trypsinogen im Blut • Bei erhöhten Werten: Schweisstest (ST) • Bei pathologischem ST oder fehlgeschlagenem ST: Genetik • 2011: 30 Kinder aus dem NGS Universitätsklinik für Kinderheilkunde Early disease • 47 Kleinkinder mit CF (22 Knaben), 25 Kleinkinder ohne CF (10 Knaben) • Alter: 1.26/1.55 Jahre • Andere Parameter gleich • Jährliche Bronchoskopie bei Kindern mit CF • Lungenfunktion Y Belessis et al. AJRCCM. 2012; 185: 862-873 Universitätsklinik für Kinderheilkunde Wann ist es CF ? CF Diagnose gemäss Nordamerikanischem Consensus Statement Eines oder mehrere charakteristische phänotypisch verdächtige Merkmale oder eine Familie mit bekanntem CF Patient oder ein positives Neugeborenen-Screening Plus Erhöhte Chlorid-Konzentration im Schweiss (zwei Mal) oder Zwei nachgewiesene CF Mutationen oder eine abnorme nasale Potentialdifferenz B. Rosenstein et al. A consensus statement. J. Pediatr. 132: 589-595, 1998. Universitätsklinik für Kinderheilkunde CFTR-Modulatoren Universitätsklinik für Kinderheilkunde Sekretmodulatoren • Osmotische Substanzen: – Hochprozentiges Kochsalz, 3%, 6%, 7% Elkins MR and Bye PTP. Curr Opin Pulm Med 2006; 12:445–452.
