Heft 1/2015 - Tumorzentrum Erfurt

ISSN 1868-291X
JOURNAL
TUMORZENTRUM ERFURT
Stammzelltransplantationseinheit eröffnet
neue Möglichkeiten der Tumortherapie
in Erfurt
Das klinische Programm Autologe Stammzelltransplantation am HELIOS
Klinikum Erfurt ist gestartet. Am 7. Juli dieses Jahres wurde die erste autologe Stammzelltransplantation (SZT) bei einem Patienten mit einem
Multiplen Myelom durchgeführt.
Nach umfangreichen Umbauten konnte eine Stammzelltransplantationseinheit mit hocheffizienter Partikelfiltration der Raumluft und Schleusensystemen in der 4. Medizinischen Klinik (Hämatologie, internistische
Onkologie und Hämostaseologie; Chefarzt: Priv.-Doz. Dr. med. Herbert
G. Sayer) eingeweiht werden. Prüfungen und Vorgaben der Kostenträger
und der Landesbehörden mussten beachtet und eingehalten werden.
Die Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation ist heutzutage fester Bestandteil in den Leitlinien bei
der Behandlung des Multiplen
Myeloms und bei fortgeschrittenen malignen Lymphomen. Der
Ablauf einer solchen Behandlung
besteht meist zunächst aus einer
einleitenden Chemotherapie mit
anschließender Wachstumsfaktorgabe zur Mobilisierung der
Stammzellen aus dem Knochenmark ins periphere Blut. Die Absammlung der Stammzellen wird
Transplantationsbereich
beim Erfurter SZT-Programm vom
Haema-Blutspendedienst durchgeführt. Die Lagerung und die
nach Arzneimittelgesetz notwendige Freigabe der Stammzellen
übernimmt die Firma Seracell in
Rostock.
Besondere Hygiene-Maßnahmen
sind bei der Hochdosischemotherapie angezeigt, da in der Zeit bis
zum Anwachsen der Stammzellen
Einzelzimmer mit Luftfilterung
eine mehrtägige Aplasiephase mit
starker Einschränkung der Körperabwehr resultiert. Nach dem Umbau 2014/2015 verfügt die Station
über 6 Betten mit jeweils über eine
Vorschleuse zu betretenden 4 Zimmern. Damit ist die 4. Medizinische
Klinik nun in der Lage, den Patienten in Erfurt auch diese Therapieoption anzubieten. Bis zum November 2015 sind bereits 11 Patienten transplantiert worden.
Schleuse
01/2015
INHALT
Seite 4
n Klinische Krebsregister – Zur Halbzeit gibt es noch einiges zu tun
Seite 5
n Klinik, Genetik und Management
von Patienten mit Neurofibromatose Typ 2
Seite 20
n Primäre Chemohormontherapie
des hormonnaiven metastasierten
Prostatakarzinoms
Seite 22
n 15 Jahre Radiochirurgie in Erfurt
Seite 26
n Therapiesysteme für die
Radiochirurgie
Seite 32
n 28. Onkologische Konferenz des
Tumorzentrum Erfurt e.V. fand
am 6. und 7. November 2015
in Erfurt statt
Seite 33
n Neoadjuvante Therapiekonzepte
beim Pankreaskarzinom als neuer
Meilenstein – Darstellung des
Status quo anhand einer
Falldemonstration
Seite 40
n Was ist tumor-associated tissue
eosinophilia (TATE)
Seite 42
n Interdisziplinäre Therapie eines
lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms
Seite 45
n Ewing-Sarkom der Mandibula –
Fallbericht einer seltenen
Tumorentität
Seite 46
n Bericht von der Mitgliederversammlung des Tumorzentrum
Erfurt e.V. am 15.04.2015
Seite 49
n Veranstaltungsverzeichnis
Seite 50
n Angebote des Tumorzentrum
Erfurt e.V.
F
First-line-Therapie
irst-line-Therapie b
beim
eim ffortgeschrittenen,
ortgeschrittenen,
m
etastasierten N
metastasierten
Nierenzellkarzinom
ierenzellkarzinom#
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Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Gelatine, Eisen(III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171), Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid; 25 mg/50 mg zusätzl.: Eisen(III)- hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: B. Erw. zur Behandl. nicht resezierb.
u./od. metast. maligner gastrointest. Stromatumoren (GIST), wenn e. Behandl. m. Imatinib wg. Resistenz od. Unverträglichk. fehlgeschlagen ist. B. Erw. zur Behandl. fortgeschritt./metast. Nierenzellkarzinome (mRCC). B. Erw
Erw.. zur Behandl. nicht resezierb. od. metast., gut
differenz. pankreat. neuroendokr. Tumoren (pNET) m. Krankheitsprogression. D. Erfahrung m. Sutent als First-line-Behandlung ist begrenzt. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. sonst. Bestandteile. Nebenwirkungen: D. schwersten Nebenwirk., einige davon
tödl., sind Nierenversagen, Herzinsuff., Lungenembolie, gastrointest. Perforat. u. Hämorrhagie (z. B. Atemwegs-, Gastrointestinaltrakt-, Tumor-, Harnwegs- od. Gehirnblutungen). D. häufigsten Nebenwirk. jeden Grades (b. Pat. i. mRCC-, GIST- u. pNET-Zulassungsstudien)
schlossen verminderten Appetit, Beeinträchtig. d. Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpf., gastrointest. Stör. (z. B. Durchfall, Übelk., Stomatitis, Dyspepsie u. Erbrechen), Verfärb. d. Haut u. palmar-plantar. Erythrodysästhesie-Syndr. ein. Diese Sympt. können abnehmen,
wenn d. Behandl. fortgesetzt wird. Während d. Behandl. kann sich e. Hypothyreose entwickeln. Hämatol. Stör. (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie u. Anämie) gehören zu d. häufigsten Nebenwirk. Ereignisse m. tödl. Ausgang umfassten u. a. Multiorganversagen, dissem.
intravasale Koagulopathie, periton. Blut., Nebenniereninsuff., Pneumothorax, Schock u. plötzl. Tod.
Tod. Sehr häufig: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie; Hypothyreose; verminderter Appetit/Appetitlosigk.; Schlaflosigk.; Schwindelgefühl,
Schwindelgefühl, Kopfschm., Geschmacks
Geschmacksstör. (Dysgeusie, Ageusie); Hypertonie; Dyspnoe, Nasenbluten, Husten; Stomatitis/aphthöse Stomatitis, Abdominalschm. (Bauchschm., Schm. im Unter- u. Oberbauch), Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Übelk., Obstipat.; Hautverfärb. (gelbe Hautfarbe, Pigmentierungsstör.),
palmar-plantar.
palmar
-plantar. Erythrodysästhesie-Syndr., Ausschlag (psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag u.
Ausschlag m. Juckreiz), Änder. d. Haarfarbe, trockene Haut; Schm. in e. Extremität, Arthralgie, Rückenschm.; Schleimhautentzünd., Erschöpf./Kraftlosigk., Ödeme (Gesichtsödem, peripheres Ödem), Fieber. Häufig: Virusinf. (Nasopharyngitis u. oraler Herpes), Atemwegsinf.
(Bronchitis, Inf. d. unteren Atemwege, Pneumonie), Abszess (Abszess an Gliedmaßen, Analabszess, Zahnfleischabszess, Leberabszess, Pankreasabszess, perinealer Abszess, perirektaler Abszess, rektaler Abszess, subkutaner Abszess, Zahnabszess), Pilzinf. (Candidose d.
Ösophagus u. orale Candidose), Harnwegsinf., Hautinf./Cellulitis, Sepsis/septischer Schock; Lymphopenie; Dehydratation, Hypoglykämie; Depression; periph. Neuropathie, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie; Periorbitalödem, Lidödem, verstärkte Tränensekr.; myokardiale
Ischämie (akutes Koronarsyndr., Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Koronararterienverschluss), Ejektionsfraktion verringert/abnormal; tiefe VVenenthrombose,
enenthrombose, Hitzewall., Hitzegefühl; Lungenembolie, Pleuraerguss, Hämoptyse, Belastungsdyspnoe, Schm. im
Oropharynx/Pharyngolaryngealschm., Nasenverstopf., trockene Nasenschleimhaut; gastroösophageale Refluxerkrank., Dysphagie, Gastrointestinalblut., Ösophagitis, aufgetriebener Bauch, abdom. Beschw., Rektalblut., Zahnfleischblut., Mundulzerat., Proktalgie, Cheilitis,
Hämorrhoiden, Glossodynie, Mundschm., Mundtrockenh., Flatulenz, orale Beschw., Aufstoßen; Exfoliation d. Haut, Hautreaktionen/Hauterkrank., Ekzem, Blase, Erythem, Alopezie, Akne, Juckreiz, Hauthyperpigmentier., Hautläsion, Hyperkeratose, Dermatitis, Nagelerkrank.
(Veränd./Verfärb. d. Nägel); Schm. d. Muskel- u. Skelettsystems, Muskelspasmen, Myalgie, Muskelschwäche; Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Chromurie, Proteinurie; Schm. i. Brustkorb, Schm., grippeähnl. Erkrank., Schüttelfrost; vermind. Körpergewicht, Leukozytenzahl erniedrigt, Lipaseerhöh., vermind. Thrombozytenzahl, Hämoglobin erniedrigt, Amylase/Amylase erhöht, Aspartataminotransfera
Aspartataminotransferase
se erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Blutdruck erhöht, Harnsäure im Blut erhöht. Gelegentlich: nekrotis.
Fasziitis, bakt. Inf. (Abdominalabszess, Abdominalsepsis, Divertikulitis, Osteomyelitis); Panzytopenie; Überempfindlichk.; Hyperthyreose; Hirnblut., apoplekt. Insult, transitor. ischäm. Attacke; kongestive Herzinsuff., Myokardinfarkt (akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt), Herzinsuff., Kardiomyopathie, Perikarderguss, Verläng. d. QT-Intervalls im EKG; Tumorblut.; Lungenblut., respiratorische Insuff.; gastrointestinale Perforation/Darmperforat., Pankreatitis, Analfistel; Leberversagen,
Cholezystitis/Cholezystitis ohne Gallensteine, Leberfkt. anormal; Osteonekrose d. Kiefers, Fistel; Harnwegsblut.; verzögerte Wundheil.; Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Thyreotropin im Blut erhöht. Selten: thrombot. Mikroangiopathie (thrombotischthrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndr.); Angioödem; Thyroiditis; Tumorlyse-Syndr.; posteriores revers. Enzephalopathie-Syndr.; Linksherzinsuff., Torsade de pointes; Hepatitis; Erythema multif., Stevens-Johnson-Syndr., Pyoderma
gangraenosum, tox.-epidermale Nekrolyse; Rhabdomyolyse, Myopathie; nephrot. Syndr.. Warnhinweise: Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Limited,
Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Juni 2015.
www.pfizer.de
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Pfizer Pharma GmbH, Linkstraße 10, 10785 Berlin
Wir wünschen allen Mitgliedern,
Partnern, Freunden und Förderern
des Tumorzentrum Erfurt e.V.
ein frohes Weihnachtsfest
und ein gesundes neues Jahr.
Wir danken Ihnen herzlich
für Ihr Engagement
und hoffen auf eine
weitere gute Zusammenarbeit.
Prof. Dr. Albrecht Stier
Dr. Hubert Göbel
Prof. Dr. Hartwig Kosmehl
Vorsitzender
des Vorstandes
Geschäftsführer
Vorsitzender
des Wissenschaftlichen Beirates
n Klinische Krebsregister – Zur Halbzeit gibt es noch einiges zu tun
Mario Grothe
Landesvertretung Thüringen, Verband der Ersatzkassen e.V. (vdek)
Am 9. April 2013 ist das Gesetz zur Weiterentwicklung
der Krebsfrüherkennung und zur Qualitätssicherung
durch klinische Krebsregister (Krebsfrüherkennungs- und
-registergesetz – KFRG) in Kraft getreten. Danach sollen
bis 2017 flächendeckend klinische Krebsregister, welche
vergleichbare Daten erheben, aufgebaut werden. Bisher
bestehen länderspezifisch unterschiedliche Regelungen
und Rahmenbedingungen.
Hinsichtlich der Krebsregister legt das KFRG die Einrichtung regionaler klinischer Krebsregister, die als fachlich
unabhängige Einrichtungen alle wichtigen Behandlungsschritte im Verlaufe einer Krebserkrankung (ambulant und
stationär) und ihrer Behandlung anfallenden Daten erfassen, in allen Bundesländern fest. Durch das Gesetz werden
u.a. einheitliche Voraussetzungen für die Erfassung des
gesamten Behandlungsverlaufs von Krebspatienten einschließlich des Behandlungsergebnisses sowie für die Darstellung der Ergebnisqualität geschaffen. Grundlage für
die Datenerfassung aller klinischen Krebsregister ist der
einheitliche onkologische Datensatz. Dieser Datensatz gilt
für alle Krebsarten und wird fortlaufend um tumorspezifische Module ergänzt. In diesem Datensatz wird genau
vorgegeben, welche Daten der behandelnde Arzt dokumentieren muss.
land, Sachsen-Anhalt) wurden bis jetzt zwischen den
Krankenkassenverbänden und den einzelnen Bundesländern Übergangsvereinbarungen zur Einrichtung und Weiterentwicklung der klinischen Krebsregister abgeschlossen. Die Finanzierung der Leistungen ab dem 1. Januar
2016 ist in den einzelnen Bundesländern sehr heterogen
geregelt und vereinbart.
Investitionskosten für die Errichtung bzw. den Ausund Umbau der klinischen Krebsregister
Um eine rasche Umsetzung der Landesgesetze und den
zügigen Auf-, Aus- und Umbau klinischer Krebsregister zu
fördern, werden durch die Deutsche Krebshilfe die hierfür
notwendigen Investitionskosten zu 90 % (höchstens jedoch 7,2 Mio. Euro) finanziert. Die Länder tragen (mindestens) die verbleibenden 10 % (0,8 Mio. Euro).
Aufgaben der gesetzlichen Krankenversicherung
Der Betrieb der klinischen Krebsregister wird durch die
Krankenkassen gefördert. Die dem GKV-Spitzenverband
obliegende Verpflichtung für die Förderung Kriterien unter Beteiligung der im KFRG aufgeführten Organisationen
und Personen (§ 65c Absatz 3 SGB V) bis Ende 2013 zu
entwickeln, wurde durch den Beschluss des Kriterienkataloges im Dezember 2013 durch den GKV-Spitzenverband
erfüllt. Die Vereinbarung hinsichtlich der Meldevergütung
für jede landesrechtlich vorgesehene Meldung wurde im
Dezember 2014 geschlossen und die Höhe der Meldevergütungen durch Schiedsperson nach § 65c Abs. 6 Satz 8
SGB V am 24. Februar 2015 festgelegt.
Klinisches Krebsregister in Thüringen
Krebsregistergesetz – Aufgabe der einzelnen Bundesländer
Die notwendigen Bestimmungen für die Einrichtung und
den Betrieb der klinischen Krebsregister müssen durch die
einzelnen Bundesländer in Form landesrechtlich vergleichbarer Regelungen geschaffen werden.
Stand der Umsetzung der klinischen Krebsregister
a) Krebsregistergesetze der einzelnen Bundesländer
Nach knapp zwei Jahren (Stand: Anfang November 2015)
sind erst in fünf Bundesländern (Bremen, Hamburg, Hessen, Saarland und Schleswig-Holstein) Krebsregistergesetze (nach KFRG) in Kraft getreten oder beschlossen worden. In drei Bundesländern (Baden-Württemberg, Nordrhein-Westfalen und Rheinland-Pfalz) liegt ein Entwurf
zum Krebsregistergesetz vor. In den restlichen acht Bundesländern (Mecklenburg-Vorpommern, Bayern, Berlin,
Brandenburg, Niedersachsen, Sachsen-Anhalt, Sachsen
und Thüringen) liegt noch kein Entwurf für ein Krebsregistergesetz vor. Die Bundesländer Berlin und Brandenburg
werden ein gemeinsames länderübergreifendes Krebsregister aufbauen.
b) Übergangsvereinbarungen zwischen den Bundesländern und den Krankenkassenverbänden
In acht Bundesländern (Baden-Württemberg, Bayern,
Brandenburg, Bremen, Hamburg, Rheinland-Pfalz, Saar-
n Seite 4 n
JOURNAL
Ein Gesetzentwurf für ein klinisches Krebsregister in Thüringen liegt bisher nicht vor. Aus Sicht des vdek ist ein klinisches Krebsregister pro Bundesland ausreichend, um
die im Gesetz vorgesehenen Aufgaben zu erfüllen. Dadurch werden Informationsverluste und Fehler an den
Schnittstellen bei mehreren Krebsregistern vermieden und
es wird eine mehrfache Erfassung von Patienten ausgeschlossen.
Finanzierung der Krebsregister in Thüringen
Die bestehenden Krebsregister (Aufgabengebiet der Tumorzentren) werden bis zum 31. Dezember 2015 durch
Zentrumszuschläge nach § 2 Abs.2 S.2 Nr.4 KHEntgG finanziert. Das Krebsfrüherkennungs- und Registergesetz
(KFRG) regelt durch eine Änderung am § 17b Abs. 1 S. 4
KHG, dass Zuschläge nicht mehr für den Betrieb klinischer
Krebsregister vereinbart werden dürfen. Diese Regelung
soll zum 1. Januar 2016 in Kraft treten. Danach wäre eine
Finanzierung über Zentrumszuschläge ab dem 1. Januar
2016 nicht mehr möglich.
Da der Gesetzgeber das hieraus entstehende Finanzierungsproblem erkannt hat, soll diese Regelung des KFRG
durch das Krankenhausstrukturgesetz (KHSG) „Artikel 8
des Kabinettsentwurfs“ aufgehoben werden. Sollte diese
Gesetzesänderung erfolgen, wovon derzeit auszugehen
ist, da keine gegenteiligen Aussagen bekannt sind, ist
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auch eine Finanzierung der Krebsregister über die Zentrumszuschläge ab dem 1. Januar 2016 weiterhin möglich. Um eine Doppelfinanzierung jedoch auszuschließen,
wird gleichzeitig durch das KHSG ein Verbot der doppelten Finanzierung geregelt (Artikel 2 Nr. 3 § 2 Abs. 2
KHEntgG).
Sollte eine Abrechnung der Krebsregisterpauschalen
durch eine Übergangsvereinbarung aufgrund von verschiedenen vorliegenden Problemen nicht möglich sein,
werden die Krankenkassenverbände in Thüringen die Finanzierung der Krebsregister über Zentrumszuschläge
fortführen.
n Klinik, Genetik und Management
von Patienten mit Neurofibromatose
Typ 2
Steffen K. Rosahl, Anna Lawson McLean, Marcel Albrecht
Neurofibromatosezentrum, Klinik für Neurochirurgie,
HELIOS Klinikum Erfurt
1. Einführung
Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung,
die durch multiple Tumoren des Nervensystems und der Meningen sowie Läsionen der Augen und der Haut charakterisiert ist (4, 35). Sie entsteht durch einen
Defekt im NF2-Tumorsuppressor-Gen auf
dem Chromosom 22q12 (Abb. 1), welches das Protein MERLIN (Moesin-EzrinRadixin-Like Protein), auch als Schwannomin bekannt, kodiert (101, 123).
Abb. 1 Der Gen-Defekt für die NF2 ist auf dem langen
Arm des Chromosoms 22 lokalisiert.
Die daraus resultierenden Phänotypen sind sehr unterschiedlich, aber am häufigsten entwickeln sich bilaterale
Vestibularisschwannome (Abb. 2). Intrakranielle Meningeome und Tumore im Wirbelkanal und Rückenmark sind
ebenfalls häufig, genau wie Schwannome der peripheren
Nerven und anderer Hirnnerven (Abb. 3). Entgegen der
Benennung der Erkrankungen treten dabei im Gegensatz
zur NF1 Neurofibrome – Tumore der Nervenfasern – sehr
selten auf. Vorherrschend sind Schwannome (Synonym:
Neurinome), Tumore der Nervenscheiden (Schwann-Zellen), welche sich im Gegensatz zu Neurofibromen prinzipiell ohne permanente Schädigung der Nerven mikrochirurgisch entfernen lassen.
Korrespondenzadresse:
Ass. jur. Mario Grothe
Verband der Ersatzkassen e.V. (vdek)
Landesvertretung Thüringen
Lucas-Cranach-Platz 2
99099 Erfurt
Telefon: 0361-4425237
E-Mail: [email protected]
http://ww.vdek.com
JOURNAL
Abb. 2 Typischer MRT-Befund bilateraler Vestibularisschwannome (VS) bei
einem NF2-Patienten. Ebenfalls nicht selten ist die Kollision zwischen Meningeom und VS wie hier auf der linken Seite.
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n Seite 5 n
Abb. 3 In den spinalen MRT von NF2-Patienten
sieht man oft multiple kleinere Schwannome
gehäuft im Bereich der Cauda equina. Bei größenprogredienten, Rückenmark und Nerven
komprimierenden Schwannomen und Meningeomen besteht eine Indikation zur chirurgischen Entfernung. Intramedulläre Ependymome
können meist über sehr lange Zeiträume beobachtet werden.
2. Historisches
Die erste klinische Beschreibung stammt von Wishart aus
dem Jahr 1822 (128). Nachdem von Recklinghausen ausgangs des 19. Jahrhunderts das klinische Bild der Neurofibromatose 1 (NF1) beschrieben hatte und der große
Harvey Cushing 1917 auch noch einen Zusammenhang
von bilateralen Tumoren des 8. Hirnnerven bei Patienten
mit Morbus Recklinghausen beschrieb, kam es zu einer
jahrzehntelangen Verwirrung der beiden Neurofibromatosetypen. Erst als es möglich wurde, die Genloci von NF1
und NF2 eindeutig auseinanderzuhalten, konnte die NF2
auch formal eindeutig von ihrem Namensvetter abgegrenzt werden (111). Jüngster Zuwachs zur NF-Familie ist
die Schwannomatose, genetisch abgrenzbar und klinisch
vor allem durch multiple schmerzhafte subkutane Tumoren auffällig.
3. Epidemiologie
Die scheinbare Prävalenz von NF2 ist über die letzten Jahrzehnte kontinuierlich angestiegen. Dafür sind wahrscheinlich sowohl die Einführung der Kernspintomografie
(MRT) als auch die gestiegene Bekanntheit der Erkrankung
verantwortlich.
1992 gab die Arbeitsgruppe um Evans in Manchester
noch eine Prävalenz von 1:210.000 an (36). Die gleiche
Arbeitsgruppe fand in einer neueren Studie allerdings
eine Prävalenz von 1:60.000. Die Inzidenz liegt wahrscheinlich zwischen 1:33.000 bis 1: 87.000 Geburten
(3, 34).
Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 25 Jahren, allerdings beginnt die Symptomatik im Mittel ca.
7 Jahre vor der Sicherung der Diagnose (47). Unterschiede
in der Häufigkeit der Erkrankung bezüglich Geschlecht
und Zugehörigkeit zu Bevölkerungsgruppen sind bisher
nicht berichtet worden.
n Seite 6 n
JOURNAL
4. Molekolarbiologie
Das NF2-Tumorsuppressorgen wurde 1993 identifiziert.
Es enthält 17 Exons die das 69kDa Protein kodieren, welches man MERLIN (Moesin-Ezrin-Radixin-Like-Protein)
oder Schwannomin genannt hat (101, 123). In Übereinstimmung mit Knudson’s 2-Hit-Hypothese wird die Tumorentstehung initiiert, wenn beide Allele des Gens inaktiviert sind (54). Patienten ererben entweder eine Keimzellmutation des Allels eines Elternteils oder erkranken
durch eine postzygotische Neumutation eines Allels während der Embryogenese. Die Tumoren entstehen vor allem
im Nervensystem, aber auch in anderen Zielorganen (z.B.
Auge und Haut) aus Zellen, in denen das (normale) Wildtyp-NF2-Allel seine Funktion verliert. Eine somatische Inaktivierung beider Allele wurde auch in sporadischen
Schwannomen (>90%), Meningeomen (50%) und Ependymomen (5%) nachgewiesen (29, 112).
Die beim Menschen am häufigsten vertretenen Isoformen
von MERLIN sind Isoform I und II (14, 94), die nach neuesten Daten vermutlich beide tumorsupprimierend wirken
können (131). Phosphorylierung ist der entscheidende
Mechanismus der Regulierung der Tumorsuppressoraktivität von MERLIN. Durch Phosphorylierung über cAMP
wird das Protein in seine offene Form überführt und inaktiviert (46, 49, 51, 99, 114, 115).
Abb. 4 Kristall-Struktur der FERM-Domäne des Tumorsuppressor-Proteins
MERLIN
RCSB Protein Data Bank, An Information Portal to Biological Macromolecular Structures
(http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1h4r)
Entsprechend erfolgt die Umkehrung dieses Prozesses
durch Phosphatasen, welche MERLIN wieder in seine geschlossen, aktive Form überführen, die über intramolekulare Assoziation mit der FERM-Domäne (ERM bezeichnet
eine Familie Actin-bindender Proteine, benannt nach den
prototypischen Vertretern Ezrin, Radixin und Moesin, welche in der finalen, N-terminalen Domäne große Homologie zeigen) wirkt (Abb. 4). MERLIN ist insofern ein ungewöhnlicher Tumorsuppressor, als es sich an das MembranZytoskelett assoziiert und die Plasmamembran damit verbindet (110). Es gibt eine ganze Reihe von Mechanismen,
welche bei Abwesenheit von MERLIN zur Tumorentste-
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hung führen. Sie sind bisher nicht vollständig untersucht
und verstanden. Primär wird der Effekt offenbar dadurch
vermittelt, dass MERLIN in die Organisation von Membranproteinen eingreift (z.B. CD44, EGF-Rezeptor, Laylin),
Zell-zu-Zell Adhäsionen beeinflusst (z.B. über β-Catenin,
ε-Cadherin, β1-Integrin, Paxillin) und indem es die Architektur des Zytoskeletts verändert (z.B. über βII-Spectrin,
F-Actin, Rho guanosine Triphosphatasen oder das neuronale Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein). Außerdem interagiert MERLIN mit zytosolischen Proteinen. Alle diese Effekte wirken sich downstream auf verschiedene mitogene
Signalwege aus, von denen die wichtigsten der Phosphoinositide-3-Kinase-Signalweg (PI3K) und der mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg sind (4). Diese
onkogenen Signalwege sind entscheidend für die Promotion von Zellwachstum, Proteintranslation und zelluläre
Proliferation. Chemotherapeutika, welche gegen diese
Signalwege gerichtet sind (Sorafenib, Trastuzumab, Lapatinib, LY294002, Proteinkinaseinhibitoren, P21-aktivierte Kinase-Inhibitoren) befinden sich in präklinischer und
zum Teil in erster klinischer Erprobung. Relativ etabliert ist
bereits der Angiogenese-Inhibitor Bevacizumab, der das
Wachstum von Vestibularisschwannomen und den damit
verbundenen beidseitigen Hörverlust in vielen Fällen effektiv stoppen (73, 87, 89, 92), in Deutschland allerdings
bisher nur off-label eingesetzt werden kann.
5. Diagnostische Kriterien
NF2 bleibt eine klinische Diagnose, auch wenn die genetischen Untersuchungen gut etabliert und in den meisten
Fällen treffsicher sind (Abb. 5). Pathognomonisch sind
vor allem bilaterale Vestibularisschwannome (VS), Tumoren des 8. Hirnnerven, die noch immer meist als Akustikusneurinome bezeichnet werden, obwohl ihr Ursprung
fast ausschließlich die Nn. vestibularis superior oder inferior sind.
Die klinischen diagnostischen Kriterien sind im Laufe der
Zeit immer weiter verfeinert worden, dennoch gab es lange Zeit in jeder Diagnose-Systematik Grauzonen, vor allem
bei Patienten mit unilateralen Vestibularisschwannomen
(VS) und negativer Familienanamnese (8).
Die WHO hat bisher keine eigene Systematik publiziert,
allerdings gibt es einen sehr detaillierten diagnostischen
Score von Baser et al. (2011) (7). Die Baser-Kriterien
(s. Tab. 1) schließen vor allem die oben bezeichnete diagnostische Lücke, sind aber in der klinischen Praxis wegen
der Score-Berechnung nicht so eingängig wie die früheren
Sets.
Tabelle 1
Baser-Kriterien (2011): Die Diagnose NF2 gilt als sicher
bei ≥6 Punkten. Bei 4 bzw. 5 Punkten wird eine genetische Mutationsanalyse empfohlen.
Eigenschaft
wenn bei
Patienten
≤ 30 Jahre
vorhanden
wenn bei
Patienten
> 30 Jahre
vorhanden
Verwandter ersten
Grades mit diesen
diagnostischen Kriterien
2
2
Unilaterales VS
2
1
Zweites VS
4
3
Ein Meningeom
2
1
Zweites Meningeom
(keine zusätzlichen Punkte
für mehr als zwei
Meningeome)
2
1
Kutane Schwannome (≥1)
2
1
2
1
Mononeuropathie
2
1
Katarakt (≥1)
2
0
Hirnnerventumore
(außer VS; ≥1)
Abb. 5 Klinische Merkmale der Neurofibromatose Typ 2. Pathognomonisch sind bilaterale Vestibularisschwannome
JOURNAL
Die in Bezug auf diese Erkrankung frühzeitig sehr gut aufgestellte britische Ärzteschaft hat bereits 1987 nicht nur
einen nationalen Konsensus bezüglich diagnostischer Kriterien herbeigeführt [National Institutes of Health Consensus Development Conference] (1) sondern auch das
NIH (National Institute of Health) überzeugen können,
dass das komplexe Management dieser Patienten am besten in spezialisierten Behandlungszentren (in Großbritannien sind das Manchester, London, Oxford und Cambridge) aufgehoben ist. Tabelle 2 zeigt die 1991 publizier-
01/2015
n Seite 7 n
ten diagnostischen Kriterien der Briten im Vergleich zu
den so genannten „Manchester Kriterien“ von 1992, welche auch Patienten mit negativer Familienanamnese und
unilateralem Vestibularisschwannom einbeziehen. Außerdem sind hier die von der US National Neurofibromatosis
Foundation (NNFF) vorgeschlagenen Kriterien zum Vergleich dargestellt, welche auf einer Studie von Gutmann
et al. aus dem Jahr 1997 basieren (45). Letztere unterscheiden erstmals „gesicherte“ und „wahrscheinliche“
NF2-Fälle.
Die Inzidenz der drei klinischen Hauptkriterien (neurologische, okuläre, dermatologische Manifestationen) variiert in der Literatur zum Teil erheblich (Tab. 3).
An unserem Neurofibromatosezentrum stützen wir Erstdiagnosen gern auf die Baser-Kriterien, empfehlen aber
aktuell eine genetische NF2-Diagnostik bei Patienten ab
12 Jahren auch dann, wenn kein Vestibularisschwannom
in der MRT-Diagnostik sichtbar ist, aber multiple Meningeome oder Neurinome im ZNS nachgewiesen wurden.
Tabelle 2
Diagnostische NF2-Kriterien des National Institute of Health (NIH), Manchester und National Neurofibromatosis
Foundation (NNFF)
NIH
Manchester
Bilaterale VS
oder
Verwandter ersten Grades
mit NF2
+ unilaterales VS
oder + einer dieser Tumoren:
Neurofibrom, Meningeom,
Gliom, Schwannom oder
juvenile Katarakt
Bilaterale VS
oder
Verandter ersten Grades
mit NF2
+ unilaterales VS
oder + einer dieser Tumoren:
Neurofibrom, Meningeom,
Gliom, Schwannom oder
juvenile Katarakt
oder
Unilaterales VS
+
zwei dieser Tumoren:
Neurofibrom, Meningeom,
Gliom, Schwannom
oder + juvenile Katarakt
oder
>2 Meningeome
+ unilaterales VS oder zwei
dieser Tumoren:
Neurofibrom, Gliom, Schwannom
oder Katarakt
Andererseits haben wir auch einen inzwischen über 70
Jahre alten Patienten mit bilateralen Vestibularisschwannomen beraten, dessen genetische Diagnostik unauffällig
ist. Ein ebensolcher Fall, bei dem erstmals beide Tumoren
genetisch sequenziert und als NF2-negativ klassifiziert
wurden, ist in diesem Jahr erstmals von der Arbeitsgruppe
um Gareth Evans publiziert worden (33).
6. Genetische Untersuchung und genetischer Schweregrad
Seit der Identifikation des NF2-Gens auf dem Chromosom
22 ist es möglich, die Diagnose molekulargenetisch zu sichern. Eine humangenetische Beratung ist schon deshalb
wichtig, um mit den Patienten die Vererbbarkeit der Er-
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NNFF
Gesicherte NF2:
Bilaterale VS
oder
Verwandter ersten Grades mit NF2
und
unilaterales VS mit ED <30 Jahre
oder zwei dieser Tumoren:
Neurofibrom, Meningeom, Gliom,
Schwannom
oder juvenile Katarakt
wahrscheinliche NF2:
Unilaterales VS
und
mindestens ein Meningeom, Gliom
oder Schwannom oder juvenile
Katarakt
oder
>2 Meningeome
+
unilaterales VS mit ED <30 Jahre
oder einer dieser Tumoren:
Meningeom, Gliom, Schwannom
oder juvenile Katarakt
krankung und entsprechende Konsequenzen zu besprechen.
Die Tests werden am besten an frischem Tumorgewebe
bei der Entfernung des ersten Tumors durchgeführt. Bluttests haben eine Treffsicherheit von 70-75% für die Identifizierung des Gendefekts bei bekannten NF2-Patienten.
Erst wenn der Defekt nachgewiesen wurde, sind Blutuntersuchungen auch bei Verwandten sinnvoll. Ein NF2Screening bei Patienten ohne klinischen Verdacht auf NF2
ist nicht zu empfehlen. Neumutationen bei Patienten mit
milderen klinischen Verläufen sind in den meisten Fällen
Missense-Mutationen, welche oft schwer zu detektieren
sein können. Wenn bei unauffälligen Bluttests im Tumor
beide Allele betroffen sind, dann handelt es sehr wahr-
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Tabelle 3
Häufigkeit radiologisch nachweisbarer Tumoren, okulärer Läsionen und Hauttumoren bei Neurofibromatose
Typ 2 [modifiziert nach Asthagiri et al. 2009 (3)]
Häufigkeit bei NF2
Neurologische Merkmale
Bilaterale Vestibularisschwannome
Schwannome anderer Hirnnerven
Intrakranielle Meningeome
Spinale Tumoren
Extramedullär
Intramedullär
Periphere Neuropathie
Ophthalmologische Merkmale
Katarakte
Epiretinale Membranen
Retinale Hamartome
Hautmerkmale
Hauttumoren
Café-aux-lait-Flecken
Subkutane Tumoren
Intradermale Tumoren
90-95 % (114)
24-51 % (9, 41, 70,
80, 81, 109)
45-58 % (35, 70, 85)
63-90 % (28, 70, 74,
81, 85, 98)
45-90 %
18-53 %
<66 % (70, 81, 120)
60-81 % (16, 35, 70,
81, 120)
12-40 % (16, 95)
6-22 % (35, 70, 96)
59-68 % (35, 63, 71, 82)
41-48 %
43-48 %
selten
scheinlich um ein genetisches Mosaik für eines der geschädigten Allele (30).
Weil Mosaike bei etwa 30% der Patienten auftreten, hat
die genetische Diagnostik im Tumor, die natürlich einer
Aufklärung und des Einverständnisses des Patienten bedarf, einen entsprechenden Stellenwert. Rein somatische
Mosaike sind nicht vererbbar, klinisch sind die Erscheinungsbilder dabei oft weniger schwer.
Trotz aller Heterogenität sind die Erscheinungsbilder und
Verläufe der Erkrankung in NF2-Familien meist ähnlich (4,
35, 130).
Prinzipiell ist es heute aufgrund verschiedener Studien
zur Korrelation von Genetik und Klinik möglich, neben
der phänotypischen Schwere auch den genetischen
Schweregrad zu bestimmen (10, 32, 38, 107, 113, 119).
a) Deletionen außerhalb von Promotorregion und
Exon 1
b) Splice Mutationen in den Exons 1-8
c) Mosaike von Abbruchmutationen der Exons 1-13
im Bluttest.
Als „milde“ genetische Erkrankungsformen bezeichneten
die Autoren folgende Mutationen:
a) Missense Mutationen oder Deletionen (in frame)
b) größere Deletionen, welche die Promotorregion
oder das Exon 1 einbeziehen
c) Splice-Mutationen in den Exons 9-15
d) Mosaike ohne Abbruchmutationen der Exons 1-13
im Bluttest
e) fehlender Mutationsnachweis im Blut.
Die Autoren klassifizierten von den 288 in ihrer Serie eingeschlossenen Patienten 58,4% als mild, 17% als mittelschwer und 14% als schwer (10,4% der Patienten waren
nicht genetisch untersucht worden).
Obwohl auch in früheren Studien Missense-Mutationen
als milde genetische Formen mit dem Gardner-Phänotyp
korreliert waren (47), war in dieser Studie die Korrelation
zwischen der durch die Patienten angegebenen Lebensqualität und der genetischen Schwere der Erkrankung nur
schwach ausgeprägt. Die Autoren erklären das u.a. damit,
dass der genetische Schweregrad den längerfristigen Verlauf charakterisiert während die Einschätzung der Lebensqualität natürlich nur den aktuellen Zustand reflektieren
kann. Außerdem könnte es auch sein, dass die Patienten
mit einem hohen genetischen Schweregrad bereits frühzeitig diagnostiziert und behandelt wurden, bevor durch
die Tumoren schwere Symptome und funktionelle Defizite
ausgelöst werden konnten. Zudem können auch Patienten mit genetisch milder Einstufung der Erkrankung und
geringer Tumorbelastung unter signifikanten Symptome
und neurologischen Defiziten leiden.
Ferner et al. haben 2014 anhand von Literaturbefunden
und eigenen Beobachtungen die folgende Einstufung genetischer Schweregrade der NF2 vorgenommen:
Abbruchmutationen (engl.: truncating mutations) also
Nonsense- und Frameshift-Mutationen in den Exons 1-13
aller Zellen wurden als „schwer“ klassifiziert. Klinisch wurde auch früher schon die schwere Verlaufsform vom Wishart-Typ mit diesen in Verbindung gebracht (47).
7. Klinischer Schweregrad
Die Bestimmung des Schweregrades der Erkrankung wurde in den letzten Jahren verfeinert. Während einige Studien zur Lebensqualität bereits vorliegen, fehlen systematische Studien zur psychischen Stress-Belastung und zum
Coping der Patienten noch. Sie sind aber, federführend
durch die Universität Giessen in Zusammenarbeit mit den
Zentren in Tübingen, Hamburg und Erfurt in Arbeit. Generell ist es erstaunlich, wie gut viele dieser Patienten mit
zunehmenden funktionellen neurologischen Defiziten,
Schmerzen und sozialen Problemen umzugehen wissen.
Interessant ist, dass die durch NF2-Patienten empfundene
und in Fragebögen reflektierte Lebensqualität zwar in bisherigen Studien mit dem radiologischen Phänotyp und
schwächer auch mit dem genetischen Schweregrad korreliert, entscheidendere Faktoren für die Lebensqualität
aber individuelle Belastung und individueller Leidensdruck
zu sein scheinen (40).
Unter mittelschweren Mutationen wurden drei verschiedene Mechanismen zusammengefasst:
Klassisch werden als Verlaufsformen der schwere WishartPhänotyp (früher Beginn, rascher Progress, schlechte
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Prognose) und der leichtere (Feiling-)Gardner-Phänotyp
(Erstdiagnose nach dem 20. Lebensjahr, geringe Tumorlast) unterschieden.
Neuere Untersuchungen unterscheiden klinisch in schwere, mittelschwere und leichte Erscheinungsbilder. Ferner
et al. (40) zogen die Grenzen 2014 anhand ihrer Untersuchungen an 288 Patienten so:
Eine schwere Erkrankung lag vor, wenn die Patienten bei
der ersten Symptommanifestation jünger als 20 Jahre waren und zusätzlich zu einem bzw. zwei nachweislichen
Vestibularisschwannomen mindestens zwei symptomatische oder große (>1,5cm) Tumoren hatten, einschließlich
der vor Diagnosestellung bereits entfernten Tumoren.
Auch Patienten, bei denen die Erstdiagnose vor dem 12.
Lebensjahr gestellt wurde und die mindestens einen
symptomatischen Tumor hatten, wurden als „schwer“
klassifiziert (24,3%).
Patienten, die bei der Erstmanifestation älter als 30 Jahre
waren und nicht mehr als zwei symptomatische oder große (>1,5cm) Tumoren (einschließlich zuvor entfernter Tumoren) hatten wurden als „mild“ eingestuft (43,1%).
Mittelschwer betroffen sind nach dieser Klassifikation alle
Patienten, die nicht in eine der beiden vorigen Kategorien
passten (32,3%).
Da die Ausprägung einzelner Symptome einen erheblichen Einfluss sowohl auf die objektivierbare Schwere als
auch auf den subjektiven Leidensdruck hat, erschien uns
diese strikt auf den Zeitpunkt der Erstdiagnose und die
radiologische Tumorbelastung fokussierte Einteilung zu
kurz zu greifen. Außerdem hatte sich ja gezeigt, dass die
Korrelation zwischen Lebensqualität und klinischem
Schweregrad schwächer als erwartet war, wenn man die
klinische Symptomkonstellation aus dem Rating des
Schweregrades ausklammert.
Wir haben daher die Einteilung der Oxforder Arbeitsgruppe als „radiologischen Phänotyp“ übernommen, aber weitere klinische Kriterien hinzugefügt, um eine möglichst
individuelle, patientengerechte Einschätzung des klinischen Schweregrades zu erreichen (Tab. 4). Dabei spielen
Funktionseinschränkungen, Defizite im Bereich der Sinneskanäle und Schmerzsyndrome eine vorrangige Rolle.
Aus Untersuchungen bei Patienten mit sporadischen VS
ist bekannt, dass Schwindel und Gleichgewichtsstörungen oft die entscheidenden Faktoren für die vom Patienten empfundene Beeinträchtigung der Lebensqualität
sind (18, 19, 21, 76). Wenn man bedenkt, dass NF2-Patienten im Laufe ihres Lebens häufig nicht nur ihre beiden
Gleichgewichtsnerven einbüßen, sondern auch noch
durch Neuropathien und Tumoren im Bereich des Rückenmarks und des peripheren Nervensystems weitere Rückmeldesysteme der Körperorientierung verlieren, gewinnt
man eine Vorstellung zumindest von dieser Dimension
der Erkrankung. Dazu kommen der Verlust des Hörens,
welcher auch durch Cochlea-Implantate (CI) und auditorische Hirnstammimplantate (ABI) nicht wirklich zu kompensieren ist, und teilweise massive Sehstörungen nicht
nur durch beidseitige Katarakte sondern auch durch Tumore um die Sehnerven oder die Entwicklung von Hirn-
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druck (Pseudotumor cerebri, Hydrocephalus). Schwerste
Verläufe werden durch Schluckstörungen induziert, welche durch Tumoren, aber vor allem auch durch Operationen im Bereich der kaudalen Hirnnerven entstehen. Solche
Faktoren waren für uns entscheidend, um den Patienten
bei der klinischen Einschätzung des Schweregrades ihrer
Erkrankung gerecht zu werden, auch wenn es nach diesen
Kriterien schwerst betroffene Patienten gibt, die ihre Lebensqualität höher einschätzen als wesentlich leichter betroffene.
Tabelle 4
Klinische Schweregrade der Neurofibromatose (Erfurter
Klassifikation)
leicht
symptomatische Erstmanifestation >30 Jahre
+
nicht mehr als zwei weitere
Tumoren (symptomatische
oder >1,5 cm)1)
schwer
symptomatische Erstmanifestation >20 Jahre
+
zumindest 2 weitere Tumoren
(symptomatisch oder >1,5 cm)
zusätzlich zu den Vestibularisschwannomen
oder
Nachweis eines zentralnervösen Tumors vor dem 12. Lebensjahr und mindestens eines weiteren symptomatischen Tumors
bei genetisch positivem Befund
für NF2
+ eines oder mehrere
+ eines oder mehrere
folgender Merkmale
folgender Merkmale
• noch funktionell hörend
• vollständige Ertaubung
• kein Schwindel
• schwerster Schwindel
• keine Einschränkungen
• Schluckstörungen mit
der sprachlichen Expression
Ernährungssonde
• keine wesentliche bilaterale • Phonationsstörung
Sehbehinderung
• hochgradige Sehstörung
• keine wesentliche Ein• Fazialisparese > H&B Grad III
schränkung des Gehver• Rollstuhlpflichtigkeit durch
mögens
(partielle) Querschnittsläh• keine wesentliche Schmerzen oder schwere Ataxie
• Inkontinenz mit Katheterisierungspflicht
• schwere Orientierungsstörung
• schwere Gedächtnisstörung
• zusätzliche Erkrankungen mit
schwerer oder mittelschwerer
Symptomatik (z.B. Syringomyelie nach Operationen,
Pseudotumor cerebri durch
Sinusvenenverschluss bei
parasagittalen Meningeomen,
medikamentös nicht beherrschbare Depression)
• schwere chronische Schmerzen
1)einschließlich der Vestibularisschwannome und zuvor
chirurgisch entfernter Tumoren
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Eine mittelschwere Ausprägung liegt bei allen Patienten
vor, die nicht unter eine der beiden anderen Kategorien
klassifiziert werden. Darunter fallen z.B. auch Patienten
mit höchstgradiger Schwerhörigkeit beidseits (mit oder
ohne CI/ABI), mit starkem Schwindel, mit mittelgradiger
Fazialisparese (House und Brackman Grad III), mit moderaten Schluckstörungen, mit schweren bilateralen Sehstörungen, mit mittelgradigen Schmerzen, mit mäßigen
Gedächtnisstörungen und mit zusätzlichen Erkrankungen
mit mittelschwerer Symptomatik (z.B. Epilepsie, Hydrocephalus, multipler Sklerose).
Hier soll auch erwähnt werden, dass es möglicherweise
regionale Unterschiede in der Beurteilung des klinischen
Schweregrades gibt. In der bereits mehrfach zitierten Studie der Gruppe um Rosalie Ferner schätzten die Ärzte die
klinische Schwere der Erkrankung bei Patienten in Manchester geringer ein als in London, Cambridge und Oxford. Natürlich kann das auch lediglich Ausdruck klinisch
heterogener Patientengruppen gewesen sein (40).
8. Bildgebung
Alle Patienten, bei denen der klinische Verdacht auf das
Vorliegen einer NF2 besteht, sollten eine MRT mit i.v.Kontrastmittelgabe zur Beurteilung beider innerer Gehörgänge erhalten. Hochauflösende Aufnahmen sind v.a.
zum Ausschluss eines Tumors auf der Gegenseite bei gesichertem unilateralem Vestibularisschwannom erforderlich.
Wenn die Diagnose sicher ist, dann werden MRT des Kopfes und der gesamten Neuroachse zum radiologischen
Staging der Erkrankung als Ausgangsbefund veranlasst.
Einige Zentren empfehlen bei Erstmanifestation einen
Ganzkörper-Scan als Ausgangsbefund, andere sind hier
zurückhaltender und untersuchen Thorax, Abdomen und
Extremitäten erst dann, wenn sich hier korrelierte Symptome zeigen.
In der spinalen Achse findet man meist multiple kleine
Tumoren entlang der Cauda equina. Manchmal zeigen
sich aber auch größere, noch asymptomatische Meningeome oder Schwannome, welche neurale Strukturen bereits schwer komprimieren und entfernt werden müssen
(Abb. 6).
Die frühzeitige Entfernung dieser Tumoren kann langfristig die Morbidität erheblich verringern, zumal eine durch
sie ausgelöste Rückenmarks-Symptomatik nicht immer zu
rehabilitieren ist. Intramedulläre Tumoren (Ependymome,
intramedulläre Schwannome) sind oft über viele Jahre
größenstabil. Bei nachweislichem Wachstum gelten aber
prinzipiell die oben beschriebenen Vorgehensweisen wie
für rückenmarksnahe Tumoren. Nicht selten findet man
eine, meist lokal begrenzte, assoziierte Syringomylie.
Bei älteren Patienten ist die Erstdiagnose bilateraler Tumoren in den inneren Gehörgängen suspekt auf ein metastasierendes Leiden. Daher muss sich hier eine Primärtumorsuche anschließen. Findet sich kein Ausgangstumor,
dann sollte eine erneute MRT des Kopfes nach 3 Monaten
veranlasst werden.
Ansonsten empfehlen wir bei Patienten mit intrakraniellen
Tumoren eine erneute kranielle MRT-Diagnostik 6 Monate
nach dem Erstbefund. Sind die Tumore dann stabil, wird
jährlich ein MRT des Kopfes als Routine empfohlen. Das
gleiche gilt für größere Tumoren im Bereich der Wirbelsäule. Wenn keine spinale Manifestation nachgewiesen
wurde, dann sollte eine erneute spinale Bildgebung bei
Auftreten einer entsprechenden Symptomatik erfolgen.
Bei Nachweis kleiner und mittelgroßer spinaler Tumoren
ist eine Routine-Nachuntersuchung nach 3 Jahren ausreichend. Auch bei sehr stabilen intrakraniellen Befunden
kann unter Umständen das Kontrollintervall von einem
Jahr auf einen längeren Zeitraum ausgedehnt werden.
9. Management
Die NF2 ist ein relativ anspruchsvolles Krankheitsbild,
nicht nur wegen der fast unausweichlichen Ertaubung
der meisten Patienten im Verlauf. Ein kompetentes Management bedarf eines multidisziplinären Teams unter
Beteiligung v.a. der Humangenetik, der Neurochirurgie,
der Otolaryngologie, der Augenheilkunde, der Neurologie, der Pädiatrie, der Radiologie, der Pathologie, der
Strahlentherapie und der Audiologie (15). Die Lebenserwartung der Patienten hat sich durch die Betreuung der
Patienten in entsprechenden Zentren sicher verbessert.
Das prioritäre Ziel des Managements muss die Erhaltung
von Funktionen sein. Damit untrennbar verbunden ist die
Lebensqualität der Patienten. Die Erstmanifestation der
NF2 – z.B. eine Mononeuropathie - wird
oft noch verkannt. Insbesondere den
Neurologen und den Pädiatern kommt
daher eine besondere Bedeutung im
Rahmen des Managements und der Zuordnung von Frühsymptomen (u.a. Radikulopathien der oberen oder unteren
Extremitäten durch extra-axiale spinale
Tumoren) zu. Potentiell bietet sich hier
die Chance, durch zeitnahe Veranlassung
Abb. 6 T2-gewichtete MRT mit einem extraaxialen
Schwannom mit Rückenmarkskompression in Höhe
BW1/2. Der Patient ist gehfähig, beklagt aber eine zunehmende Gangunsicherheit und Dranginkontinenz.
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einer körperlichen, v.a. kutanen und augenärztlichen Untersuchung, den Diagnosezeitpunkt vor zu verlagern, indem Hautmerkmale und retinale Hamartome frühzeitig
erkannt werden. In Verbindung mit einer genetischen
Blutuntersuchung lässt sich so in den meisten Fällen die
Diagnose sichern.
Seit der grundlegenden Unterscheidung der Ausprägung
in Wishart- und Gardner-Typ haben mehrere Untersuchungen inzwischen eine Beziehung zwischen Phänotyp und
Genotyp der Erkrankung dokumentiert.
Wie oben beschrieben führen alle Abbruch-Mutationen
(Nonsense oder Frameshift) zu einem schwereren Verlauf
der Erkrankung (9, 38, 52, 83, 106). Deletionen mit konsekutivem vollständigem Verlust des Proteinprodukts
MERLIN, und Missense-Mutationen sind mit milderen Verläufen assoziiert.
Splice-Mutationen sind mit unterschiedlicher Krankheitsausprägung verbunden. Betreffen sie die Exons 1-5 sind
die Verläufe meist schwerer als bei Mutationen in den
Exons 11-15 (10, 53). Damit verbunden ist offenbar auch
die Lebenserwartung der Patienten (9).
Mosaike beeinflussen den Phänotyp ganz entscheidend.
Dabei steht der Anteil der von der Mutation betroffenen
somatischen Zellen in Zusammenhang mit dem klinischen
Verlauf der Erkrankung: Patienten mit einer geringeren
Anzahl betroffener Zellen werden voraussichtlich eine mildere Ausprägung zu erwarten haben, zum Teil mit asymmetrischer (in Bezug auf die Tumorlast in den Kleinhirnbrückenwinkeln) oder oligolokaler Erkrankung, z.B. rein
im Kleinhirnbrückenwinkel gelegener oder zumindest rein
intrakranieller Lokalisation (37).
Trotz der o.g. Studien, die eine enge Verknüpfung zwischen Geno- und Phänotyp nahelegen, ist dieser Zusammenhang zwischen Mutationstyp und Mosaikbildung
ganz sicher nicht linear. Die klinischen Krankheitsverläufe
variieren beträchtlich, besonders aber bezüglich des
Wachstumsverhaltens einzelner Tumoren (56). Besonders
eindrucksvoll dokumentiert sich das bei den pathognomonischen Vestibularisschwannomen (42), deren Wachstumsverhalten völlig unabhängig von der Gesamttumorlast sein kann (11).
10. Manifestationen im Nervensystem
10.1. Vestibularisschwannome
Das Management bei NF2 ruht inzwischen auf vier Säulen:
Beobachtung, Mikrochirurgie, stereotaktische Radiotherapie (im weiteren Sinn, d.h. unter Einschluss der Radiochirurgie) und neuerdings Chemotherapie (außerhalb von
Studien mit off-label Bevacizumab in Deutschland). Der
Entscheidungsbaum ist dabei außerordentlich komplex,
daher sollen hier nur die wesentlichen Kriterien aufgeführt werden. Dies schließt Hörfunktion (Audiometrie,
kontralaterales Hörvermögen), Tumorgröße (Hirnstammkompression), Tumorausdehnung im inneren Gehörgang
(Fundus, Fossa cochlearis), Wachstumsrate, Patientenpräferenz, Komorbidität (v.a. bezogen auf die NF2-Erkrankung selbst) ein. Solange ein konservatives Management
möglich ist, wird dies zu bevorzugen sein. Eine (seltene)
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Ausnahme bildet eine Situation, bei der bilateral kleine
Tumoren ohne Infiltration der Fossa cochlearis bzw. des
Fundus des inneren Gehörgangs gefunden wurden und
mikrochirurgisch die Möglichkeit zur hörerhaltenden Entfernung eines der Tumoren gesehen wird (17, 109, 117).
Gelingt dies, dann ändert eine solche Behandlung nicht
nur den Verlauf der Erkrankung, sondern auch langfristig
die soziale Stellung des Patienten unter Umständen
grundlegend. Das bedeutet nicht, dass nach Erstdiagnose
nicht zunächst eine Verlaufskontrolle (6 Monate) sinnvoll
sein kann, um das biologische Wachstumsverhalten der
Tumoren zu beobachten, auch wenn ein lineares Wachstum nachweislich seltener als ein saltatorisches ist (56,
90).
Die Indikationsstellung zur Entfernung hirnstammkomprimierender Vestibularisschwannome sollte immer das
Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigen, welches hier
klar als Funktionserhaltung versus chirurgisches Risiko
(Vestibulocochlearis, Fazialis, Kaudale Hirnnerven) definiert ist. In Großbritannien haben Baser und Kollegen
2005 die kumulative Exzisionsrate der VS so beschrieben:
1% im Alter von 20 Jahren, 3% im Alter von 25 Jahren,
37% im Alter von 50 Jahren (12). Neben den drei klassischen chirurgischen Zugängen zur Tumorentfernung (retrosigmoidal, translabyrinthär, subtemporal) gibt es Konzepte zur reinen knöchernen und duralen Dekompression
des inneren Gehörgangs (insbesondere mit dem Ziel, die
Blutversorgung der Cochlea zu verbessern und dadurch
das Hörvermögen längere Zeit zu erhalten), zur intrakapsulären Tumorreduktion und zur Kombination mit stereotaktisch-radiochirurgischen Verfahren.
Aus verschiedenen Gründen sind Vestibularisschwannome bei NF2 schwieriger zu operieren als sporadische VS.
Vor allem sind die Tumoren häufiger gelappt bzw. multilokulär und umschließen auch einmal die Hirnnerven anstatt sie rein zu verlagern. Zudem sind sie, ebenfalls aus
unterschiedlichen Gründen, oft adhärenter an Nerven und
Gefäßen als sporadische Tumoren (48). Dadurch ist die Erhaltung z.B. des Fazialis schwieriger und nicht selten sind
primäre Transplantationen erforderlich, um am Ende der
Rehabilitation zumindest einen kompletten Lidschluss zu
erreichen (108). Daher ist die Neigung der Chirurgen zu
einer vollständigen Tumorentfernung im Laufe der Zeit
geringer geworden, mehrzeitige und kombinierte Konzepte (Radiotherapie, Chemotherapie) haben hier verstärkt Einzug gehalten.
Nach anfänglichem Enthusiasmus wird heute auch die
Rolle der Radiotherapie als Behandlungsoption für Vestibularisschwannome bei NF2-Patienten allerdings auch kritischer gesehen. Bereits über kürzere (5-Jahres-) Zeiträume betrachtet variieren die „Tumorkontrollraten“ (=
Wachstumsstopp und/oder Schrumpfung), wahrscheinlich v.a. abhängig von der applizierten Strahlendosis, beträchtlich zwischen 66–100% (50, 60, 67, 75, 86, 104,
121, 125). Auch die Hörerhaltungsrate wird in diesen Zeiträumen mit 33–57% recht variabel angegeben (50, 60,
67, 75, 86, 104, 121).
Es gibt Bemühungen, die Mechanismen der Radioresis-
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tenz mancher VS näher zu untersuchen, um hier ggf. in
Zukunft eine Radiosensitisierung zu erreichen (129).
Ein Wachstumsstopp durch Radiotherapie ist offenbar gegenüber sporadischen Tumoren seltener (2) und besonders höhere - bezüglich der Tumorkontrolle effektivere Strahlendosen können zumindest bei sporadischen Tumoren den Hörverlust beschleunigen (97).
Das Risiko signifikanter permanenter, also nicht mehr rehabilitierbarer Fazialisparesen durch die Radiotherapie
wird mit 0–10% angegeben, transiente Paresen werden
bei 10-17% der Patienten berichtet (50, 60, 67, 75, 102,
104). Ob es ein höheres Risiko der Induktion maligner Tumoren durch radioaktive Strahlung dieser Tumoren gegenüber dem Spontanverlauf gibt, ist bislang nicht ausreichend geklärt, auch wenn etliche NF2-Fälle in der Literatur beschrieben werden, bei denen nach Radiotherapie
maligne Tumoren, darunter maligne periphere Nervenscheidentumore, maligne Meningeome, Rhabdomyosarkome und maligne Ependymome auftraten (5, 20, 24, 79,
84, 122). Baser et al. berechneten aus diesen Daten ein 7fach erhöhtes Malignitätsrisiko im Vergleich zu NF2-Patienten, welche keine Radiotherapie erhalten haben (6).
Andererseits finden sich in der Literatur bisher nur wenige
Berichte über bösartige de-novo-Tumoren im Bereich des
Nervus vestibularis. Noch seltener ist die maligne Transformation eines histologisch gesichert gutartigen Vestibularisschwannoms zu einem anaplastischen Sarkom.
Demetriades und Kollegen fanden 2010 neben einem eigenen Fall 13 weitere maligne Vestibularisschwannome
in der Literatur. Sechs dieser Patienten hatten zuvor eine
kranielle Strahlentherapie erhalten, aber nur bei zwei Patienten war zuvor ein gutartiges VS histologisch gesichert
worden (26).
Bei drei weiteren Patienten mit histologisch gesicherten
malignen Schwannomen war zuvor eine gezielte radiochirurgische Behandlung bei radiologischem Verdacht auf
das Vorliegen eines Vestibularisschwannoms durchgeführt worden. Zwei dieser Patienten litten unter Neurofibromatose Typ2.
In diesem Jahr verglichen Maducdoc und Kollegen aus Irvine die in der Literatur berichteten Fälle maligner Transformation von VS nach mikrochirurgischer Behandlung
und nach stereotaktischer Radiochirurgie (64). Sie schlossen in ihre Untersuchungen 8 Fälle ein, bei denen die Entartung nach kombinierter Behandlung mit beiden Verfahren auftrat. Bei weiteren 4 Fällen war eine maligne
Transformation nach Mikrochirurgie aufgetreten, ohne
dass eine Bestrahlung erfolgte. Die Autoren fanden jedoch auch 18 Berichte über primär maligne Vestibularisschwannome ohne vorherige Interventionen bezüglich
des Tumors. Aufgrund der niedrigen berichteten Inzidenz
von malignen Schwannomen de novo lag die Schlussfolgerung der Studie nahe, dass das Risiko einer maligen
Transformation nach Behandlung eines VS zwar nicht
gleich Null, aber doch sehr niedrig sei und nicht einmal
gesichert ist, ob bei den berichteten Fällen tatsächlich die
therapeutische Intervention ursächlich war. Zu einer ähnlichen Schlussfolgerung waren auch schon frühere Unter-
JOURNAL
suchungen gekommen (103, 105). Die Studie fand aber
außerdem 12 berichtete Fälle einer malignen Entartung
bei NF2-Patienten. Wenn man den relativ geringen Anteil
von NF2-Betroffenen an der Weltbevölkerung betrachtet,
dann muss man hier wohl einen Zusammenhang mit bedenken.
Es wurde vermutet, dass Patienten mit Keimzelldefekten
im Tumorsuppressorgen auf dem Chromosom 22 suszeptibler für sekundäre Malignome nach einer Strahlenbehandlung sein könnten (20). Histopathologisch wird ein
vermehrter Pleomorphismus in VS beschrieben, die nach
einer Strahlentherapie wegen erneuten Wachstums entfernt wurden (61). Die chirurgische Entfernung mancher
bestrahlter VS kann unter Umständen schwieriger sein,
(93, 116), das Gleiche trifft aber auch auf voroperierte Tumoren zu.
Aufgrund der intensivierten molekulargenetischen Forschung zu diesem Krankheitsbild in jüngster Zeit mehren
sich die Studien zu Versuchen medikamentöser Beeinflussung des Verlaufs. Die NF2 stellt dabei eine Art Modell im
Bereich der benignen Tumorerkrankungen dar. Auch aus
klinischer Sicht erfolgreich sind dabei die Untersuchungen
zu VEGF (Vascular endothelial growth factor) -Inhibitoren
erfolgreich verlaufen. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab ist in der Lage, das VS-Wachstum auch über Zeiträume von mehreren Jahren zu stoppen und die Tumorgröße insbesondere am Beginn der Behandlung signifikant zu reduzieren (72, 91, 92). Damit einher geht in einigen Fällen eine Stabilisierung oder Verbesserung des
Hörvermögens (87, 92). Die Nebenwirkungen, v.a.
Nephrotoxizität sind auf Dauer nicht zu vernachlässigen
(118), eine Dosisreduktion kann in einzelnen Fällen erfolgreich sein (39).
Andere Substanzen, wie Sorafenib, zielen auf verschiedene intrazelluläre Aspekte des Zellteilungszyklus
(Integrin/FAK/Src/Ras-Signalweg, Phosphatidylinositol-3kinase/Protein-Kinase-C/Src/c-Raf-Signalweg, PDGFRbetavermittelte ERK1/2-Aktivierung (30, 61, 88)(Ammoun,
Flaiz, Ristic, Schuldt, & Hanemann, 2008).
Die Rehabilitation des Hörens spielt eine wichtige Rolle
bei NF2-Patienten. Bei Patienten mit mittelschwerem Hörverlust kann zunächst ein normales Hörgerät helfen. Ist
das nicht mehr ausreichend, kann man je nach der individuellen Dynamik der Vestibularisschwannome die Implantation eines CI (Cochlea Implant) oder eines ABI (Auditory
Brainstem Implant) in Betracht ziehen.
Cochlea Implantate sind eine Option, solange die bipolaren Neurone in der Cochlea und ein Hörnerv funktionell
noch intakt sind (62, 77, 124). Die meisten NF2-Patienten
profitieren erheblich auch bezüglich des Sprachverständnisses von diesen Implantaten, auch wenn die Ergebnisse
schlechter sind als bei nicht von dieser Erkrankung betroffenen Patienten.
Sind beide Hörnerven zerstört, dann ist eine partielle Wiederherstellung des Hörvermögens nur durch ein ABI möglich (13, 22, 43, 69, 78, 100). Dieses Implantat übernimmt
bis auf das Elektrodendesign die Technologie des CI. Oberflächenelektroden werden dafür im Recessus lateralis des
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4. Ventrikels an den Hirnstamm im Bereich der Nuclei
cochleares angelegt. Klinische Versuche mit penetrierende
Tiefenelektroden (HEI) und Elektroden im Mittelhirn (Auditorisches Mittelhirnimplantat) haben die Ergebnisse der
Oberflächenimplantate bisher nicht übertroffen (23, 5759). Generell stehen die Ergebnisse hinter den mit CI erreichbaren Resultaten deutlich zurück. Im Zusammenhang mit Lippenablesen können einzelne Patienten jedoch ein limitiertes Sprachverständnis erreichen. Die Erlangung eines freien Sprachverständnisses nach einem
längeren audiologischen Anpassungsprozess ist eine Ausnahme. Zudem empfinden es die Patienten als Gewinn,
Geräusche wie Türklingel, auf der Straße vorbeifahrende
Autos oder auch nur das Ansprechen durch andere Menschen wahrnehmen zu können. Die Rate der Nichtnutzer
liegt bei 10-20% (68, 69).
Inzwischen implantieren mehrere NF2-Zentren ein ABI
auch bei Patienten, die auf der Gegenseite noch hören
können („Sleeper“). Dieses Implantat wird in Intervallen
eingeschaltet mit dem Ziel, durch einen zeitweisen auditorischen Input die neurale Kapazität der Hörbahn zu erhalten und so das Hörvermögen zu optimieren, wenn
später das ABI tatsächlich dauerhaft gebraucht wird.
Nach Implantation von CI und ABI ist die Qualität von
MRT-Verlaufsuntersuchungen zumindest im Bereich des
ipsilateralen Kleinhirnbrückenwinkels und Felsenbeins
eingeschränkt. Die für die transkutane Signalübertragung
eingesetzten Magnete können im wechselnden Magnetfeld dislozieren (27) und durch Erwärmung Gewebschäden induzieren. Suszeptibilitätsartefakte durch den Magneten im Implantat führen zu Verzerrungen und schränken die Beurteilbarkeit der MRT ein (66). Es wurden auch
Demagnetisierungen des Magneten und damit Implantatfehlfunktionen beschrieben (65).
Dennoch sind die modernen Implantate prinzipiell MRTsicher in 1,5-Tesla-Geräten (44). Magnetdislokationen
können fast immer durch straffe Druckverbände verhindert werden (25). Obwohl eine gewisse Verzerrung der
MR-Bilder nicht gänzlich zu vermeiden ist, kann man diese
verringern, wenn man den Kopf des Patienten im Scanner
so rotiert, dass das Magnetfeld der Implantatspule mit
dem Magnetfeld des Scanners gleichgerichtet ist (126).
Alternativ muss man den Magneten u.U. in Lokalanästhesie oder Kurznarkose temporär zum MRT entfernen. Mitunter ist es unumgänglich, v.a. zur Beurteilung des ipsilateralen Kleinhirnbrückenwinkels, ein Computertomogramm anzufertigen (Strahlenbelastung und geringere
Weichteilauflösung im Vergleich zum MRT).
10.2. Meningeome
Konvexitätsmeningeome sind meist unproblematisch vollständig zu entfernen, auch wenn dies bei NF2-Patienten
nur dann sinnvoll ist, wenn sie durch Wachstum eine
deutliche Kompression ausüben oder symptomatisch werden. Im Gegensatz dazu sind Meningeome der Schädelbasis oft schwer zu entfernen und das Risiko postoperativer Morbidität ist entsprechend höher. Radiochirurgie
scheint im Rahmen der NF2 noch weniger effektiv für Me-
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ningeome als für Vestibularisschwannome zu sein (55).
Wentworth gab 2009 nach Bestrahlung von Meningeomen bei NF2-Patienten ein progressionsfreies 5-JahresÜberleben von 86% an (127).
Kombinierte mikrochirurgisch-radiochirurgische Strategien können vor allem bei hirnstammkomprimierenden
petroklivalen Tumoren mit Ausdehnung in den Sinus cavernosus oder parasagittalen Meningeomen mit Einwachsen in den dorsalen Anteil des Sinus sagittalis superior
sinnvoll sein. Bei ausgeprägter intrakranieller Meningeomlast kann es sowohl zu einem malresorptiven Hydrocephalus als auch zu einem Pseudotumor cerebri kommen,
insbesondere bei zunehmendem Befall des Sinus sagittalis
kommen.
10.3. Spinale Tumoren
Spinale Neurinome und Meningeome müssen entfernt
werden, wenn sie das Rückenmark zunehmend komprimieren oder symptomatisch werden. Die meisten dieser
Tumore sind extraaxial gelegen, Schwannome gehen häufig von Nervenfasern aus, deren (sensorische) Funktion
bereits über einen längeren Zeitraum und für den Patienten unbemerkt verloren gegangen sein kann. Die mikrochirurgische Exzision der Tumoren ist bei sorgfältiger Präparation mit einem geringen Morbiditätsrisiko verbunden. Intramedulläre Schwannome sind äußerst selten.
Ependymome werden bei NF2-Patienten relativ häufig diagnostiziert, können aber über Jahrzehnte stabil sein und
müssen dann auch nicht reseziert werden. Man sollte allerdings bedenken, dass neurologische Defizite, die durch
diese Tumore entstehen, oft auch nach Entfernung des
Tumors persistieren können. Bei rascherem Wachstum
kann daher die mikrochirurgische Exzision durch einen
erfahrenen Neurochirurgen für den Patienten die bessere
Wahl sein, als so lange zu beobachten, bis ein neurologisches Defizit eingetreten ist. Sehr selten sind spinale Astrozytome.
10.4. Periphere Nerven
Schwannome im Bereich des Plexus brachialis und des
Plexus lumbosacralis sind nicht selten, bedürfen einer chirurgischen Behandlung nur dann, wenn sie symptomatisch werden. Oft ist es aber auch dann nicht möglich, die
zuweilen ausgedehnten Tumorpakete zu entfernen. Auch
hier steht die Funktionserhaltung weit im Vordergrund,
zumal die Regeneration der multilokulär geschädigten
und zusätzlich durch Neuropathien betroffenen Nerven
oft schlechter ist als bei Patienten ohne NF2. Eine operative Entfernung subkutaner Tumore ist nur dann sinnvoll,
wenn sie den Betroffenen Schmerzen, Missempfindungen oder mechanische Irritationen bereiten. Sie gehen
meist von sehr zarten sensiblen, bereits vor der Exzision
afunktionellen Nervenästen aus. Bei kachektischen Patienten können sie aber auch einmal überraschend von den
Nervenscheiden größerer gemischter Arm- oder Beinnerven ausgehen und diese Nerven aufsplitten und ausdünnen. Deshalb ist immer der Einsatz eines Operationsmikroskops sinnvoll. Tumoren in der Zunge, am Gaumen, an
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der Wangenschleimhaut und im Bereich der Nasennebenhöhlen sind fast immer Schwannome und müssen nur
dann operiert werden, wenn sie störend werden.
11. Andere Manifestationen
Periphere Polyneuropathien stellen eine große Herausforderung dar, die medikamentöse Behandlung ist symptomatisch und nicht immer effektiv.
Abgesehen von schwereren Kataraktformen bedürfen die
meisten okulären Manifestationen der NF2 keiner Behandlung. Regelmäßige augenärztliche Kontrollen sind
insbesondere erforderlich, um Stauungspapillen sowie Visus- und Gesichtsfeldstörungen durch Tumore um die
Sehnerven frühzeitig zu erkennen. Unbedingt vermieden
werden müssen Hornhautulzera durch Benetzungsstörungen. Vor allem während Operationen an anderen Lokalisationen sollte man daher darauf achten, durch Augenverbände eine feuchte Kammer zu schaffen.
12. Screening
Obwohl die Kriterien für die klinische Erstdiagnose der
NF2 inzwischen nahezu lückenlos sind, ist die genetische
Sicherung durch Bluttests bei Vorliegen eines genetischen
Mosaiks nicht immer möglich.
In diesen Fällen wird Tumorgewebe benötigt, welches
prinzipiell am leichtesten aus kutanen oder subkutanen
Tumoren gewonnen werden könnte. Dennoch ist der erste
exzidierte Tumor häufig ein Vestibularisschwannom, weil
diese Tumoren am häufigsten eine chirurgische Intervention erfordern. Wenn die Mutation identifiziert ist, kann
man gefährdete Verwandte ebenfalls auf diese spezifische
Mutation untersuchen. Verwandte ersten Grades und solche Blutsverwandte, bei denen der Verdacht auf das Vorliegen einer NF2 besteht, haben wegen des autosomaldominanten Erbgangs ein signifikantes Risiko (Abb.7).
später symptomatisch werden. Das betrifft vor allem Patienten mit genetischen Mosaiken.
Wenn ein NF2-Risiko identifiziert wurde, dann werden regelmäßige genetische Tests empfohlen, um die Diagnose
frühzeitig zu stellen und das entsprechende Management
einzuleiten (61).
Bei Kindern betroffener Eltern kann das klinische Screening bereits bei Geburt mit der Untersuchung auf Katarakt beginnen. Das formale Screening mittels kranialer
und spinaler MRT sowie audiologischen Tests sollte im Alter von 10-12 Jahren beginnen. Einige Autoren empfehlen
einen früheren Beginn der bildgebenden Diagnostik ab
dem 7.Lebensjahr, nämlich sobald das Kind ohne Sedierung im MRT-Scanner still liegen kann (47). Eine Tonaudiometrie ist auch schon bei jüngeren Kindern als Screening-Test möglich, wenn ein NF2-Risiko besteht. Ebenso
wie eine Untersuchung mittels akustisch evozierter Potenziale (AEP) ist dieser Test bei kleinen VS allerdings nicht
sehr sensitiv.
Jedes Kind, bei dem ein typischerweise NF2-assoziiertes
Symptom (z.B. Hörverlust oder Fazialisparese) auftritt,
sollte sobald wie möglich einer MRT-Bildgebung zugeführt werden, ggf. unter Sedierung bzw. Narkose.
Bei Patienten unter 20 Jahren sollten jährliche Verlaufskontrollen erfolgen. Wenn sich das Tumorwachstum danach verlangsamt, können die Kontrollintervalle zur Bildgebung auf 3 Jahre ausgedehnt werden. Bei sehr stabilen,
milden Verläufen ist es in einzelnen Fällen auch möglich,
ab dem 40. Lebensjahr die radiologischen Kontrollen zu
beenden (61).
Wenn bei einem Individuum ohne klinische Zeichen eine
NF2-Mutation gesichert wurde, dann sollte eine kranielle
MRT jährlich und eine spinale MRT alle 3 Jahre durchgeführt werden.
Nach Gareth Evans haben Individuen mit klinischen NF2Merkmalen ein Risiko von mehr als 20% wenn:
· ein unilaterales Vestibularisschwannom vor dem
20. Lebensjahr,
· ein solitäres intrakranielles Meningeom vor dem
20. Lebensjahr,
· ein solitäres Schwannom an einer anderen Lokalisation im Kindesalter,
· ein retinales Hamartom in der Kindheit oder
· die Manchester-Kriterien vor dem 50. Lebensjahr
erfüllt sind und zusätzlich eine Mononeuropathie
in der Kindheit bestehen.
Ein Risiko zwischen 1 und 19% besteht, wenn ein unilaterales VS im Alter von 20-30 Jahren diagnostiziert wurde.
Abb.7 Genetischer Stammbaum einer NF2-Familie. Bei einem autosomoldominanten Vererbungsgang besteht bei einem betroffenen Elternteil mit
heterozygotem Genotyp eine 50%ige Wahrscheinlichkeit der Weitervererbung der Erkrankung, unabhängig vom Geschlecht.
Auf der anderen Seite des Spektrums gibt es Patienten,
die noch keine klinischen NF2-Zeichen zeigen und erst
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Ein erhöhtes NF2-Risiko besteht, wenn:
• bei einem Verwandten ersten Grades die Diagnose
NF2 gestellt wurde
• im Alter von <30 Jahre ein unilaterales Vestibularisschwannom diagnostiziert wurde
• multiple spinale Tumoren gefunden wurden
• kutane bzw. subkutane Schwannome diagnostiziert wurden
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Bei allen Risiko-Patienten sollten sich eine kranielle und
eine spinale MRT sowie audiologische, ophthalmologische und dermatologische Untersuchungen anschließen.
Diese Untersuchungen sollten im Alter von 18 und 20
Jahren wiederholt werden.
Aufgrund der Daten der Arbeitsgruppe aus Manchester
empfiehlt sich eine erneute kranielle MRT in jedem Fall 5,
10 und 20 Jahre nach der initialen Risikoeinstufung. Wenn
bis dahin keine eindeutigen Hinweise für eine NF2 vorliegen, sinkt das Risiko, dass sich die Erkrankung doch noch
manifestiert, unter 1%.
Bei gesicherter Diagnose werden jährlich MRT des Kopfes
mit Kontrastmittel und alle 1-3 Jahre MRT der Wirbelsäule
bei Patienten mit bekannten spinalen Tumoren angefertigt. Liegen keine spinalen Tumore vor, dann reichte eine
spinale MRT im Abstand von 5 Jahren aus, immer unter
der Voraussetzung, dass keine neuen Symptome auftreten.
Empfohlene Screening-Intervalle für Kinder
betroffener Eltern
• Augenärztliches Screening jährlich ab Geburt (U1)
• Audiologie mit akustisch-evozierten Hirnstammpotenzialen ab Geburt oder früher Kindheit
• Präsymptomatischer genetischer Bluttest ab 10. Lj.*
• Kranielle MRT ab 10.-12. Lj.*
• Spinale MRT ab 10.-12. Lj.* (alle 2-3 Jahre)
Andere Individuen mit erhöhtem Risiko sollten ein komplettes
Screening (exklusive genetisches Screening) zu dem Zeitpunkt
bekommen, an dem die Risikofaktoren erkannt wurden.
*Früher als 10. Lj. bei schwer betroffenen Familien.
Empfehlung nach Asthagiri et al. 2009 (4) aufgrund von
Daten von Evans et al. 2005 (31)
13. Lebenserwartung
Evans et al. gaben 1992 in einer Kohortenstudie mit 150
Patienten die mittlere Lebenserwartung von NF2-Betroffenen mit 62 Jahren an (35). Das war schon damals eine
erstaunliche Zahl, weil mehr als 40% der Patienten in dieser Kohorte vor Erreichen des 50. Lebensjahres bereits
verstorben waren. Es ist zu vermuten, dass sich die Lebenserwartung aufgrund der verbesserten diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in den letzten
Jahren erhöht hat.
14. Fazit
Schweregrad (Phänotyp) und klinischer Verlauf der Neurofibromatose Typ 2 sind tatsächlich zu dem genetischen
Muster der zugrundeliegenden Mutationen korreliert,
auch wenn die Ausprägung bei einzelnen Familienmitgliedern erheblich variieren kann und das Wachstumsverhalten individueller Tumoren sehr heterogen ist. Eine frühe Diagnosestellung, kontinuierliche Verlaufskontrollen
und die Anbindung der Patienten an spezialisierte, multi-
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disziplinäre Zentren verbessern die Behandlungsergebnisse. Wesentliche Prinzipien des Managements sind die Erhaltung und Wiederherstellung von neuronalen Funktionen, ein Kardinalfehler kann die Behandlung von asymptomatischen, stabilen Tumoren sein.
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Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Steffen Rosahl
Klinik für Neurochirurgie
HELIOS Klinikum Erfurt
Nordhäuser Str. 74
99089 Erfurt
Telefon: 0361-7812261
[email protected]
01/2015
n Seite 19 n
n Primäre Chemohormontherapie des
hormonnaiven metastasierten
Prostatakarzinoms
Thomas Steiner
Klinik für Urologie, HELIOS Prostatakarzinomzentrum
Erfurt, HELIOS Klinikum Erfurt
Seit vielen Jahren gilt die Einleitung einer Androgendeprivation (ADT) als Standardtherapie beim metastasierten
hormonsensitiven Prostatakarzinom. Diese kann grundsätzlich als komplette Androgendeprivation (LHRH
[Luteinisierungshormon-Releasinghormon]-Analogon
bzw. LHRH-Antagonist + Antiandrogen) als auch als Monotherapie (LHRH-Analogon bzw. LHRH-Antagonist) erfolgen. Beim alleinigen Einsatz eines LHRH-Analogons ist
zur Vermeidung eines flare-up Phänomens primär über
10-14 Tage ein Antiandrogen einzusetzen.
Die Etablierung der Chemotherapie mit Docetaxel beim
kastrationsrefraktären Prostatakarzinom markierte vor 10
Jahren einen wichtigen Schritt zur Überlebensverlängerung nach Versagen einer hormonablativen Therapie. In
der Primärtherapie konnte sich die Chemotherapie bisher
jedoch nicht etablieren, da für die Hinzunahme der Chemotherapie zur Androgendeprivation bis 2014 kein Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen Hormontherapie
gezeigt werden konnte. So demonstrierte die GETUGAFU-15-Studie, in der erstmalig im Rahmen einer prospektiven Phase III Studie Docetaxel plus hormonablative
Therapie vs. hormonablative Therapie allein untersucht
wurde, lediglich einen Vorteil beim progressionsfreien
Überleben, jedoch nicht beim Gesamtüberleben. Auch in
der aktualisierten Analyse der Überlebensdaten erreichte
die Verlängerung des Gesamtüberlebens zugunsten der
Chemohormontherapie in dieser Studie keine statistische
Signifikanz (Tab. 1).
Neue Erkenntnisse der Jahre 2014/2015
Auf dem Kongress der „American Society of Clinical Oncology“ (ASCO) 2014 wurden erstmals die Ergebnisse der
„Chaarted-Studie“ (ChemoHormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease
in Prostate Cancer) vorgestellt, die aktuell als Vollpublikation im New England Journal of Medicine erschienen
sind. In dieser Studie wurde die Androgendeprivation randomisiert gegenüber einer Kombination aus Androgendeprivation plus maximal 6 Zyklen Chemotherapie mit
Docetaxel (75 mg/m2, 3-wöchentlich) verglichen. Dabei
wurden zunächst nur Patienten mit einer hohen Tumorlast
eingeschlossen – nach einem Amendment konnten später
auch Patienten mit niedriger Tumorlast in die Studie aufgenommen werden. Analog der auf dem ASCO 2015 erstmals präsentierten STAMPEDE-Studie war der Großteil der
Patienten primär metastasiert, nur 27% der Patienten hatten in der Vorgeschichte eine Lokaltherapie der Prostata
erhalten.
n Seite 20 n
JOURNAL
Beide Studien demonstrieren einen statistisch signifikanten Vorteil im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben zugunsten der kombinierten
Chemohormontherapie (Tab. 1). In der Chaarted Studie
findet sich ein Überlebensvorteil von 17 Monaten für Patienten mit einer hohen Tumorlast, die außer einer viszeralen Metastasierung auch durch das Vorhandensein von
>3 ossären Metastasen inklusive einer Metastasen außerhalb des knöchernen Beckens/Wirbelsäule definiert wurde. In der Subgruppe der Patienten mit niedriger Tumorlast wurde das mediane Überleben in beiden Therapiearmen noch nicht erreicht.
Die STAMPEDE-Studie ist eine Multiarmstudie, in der verschiedene Therapieregime gegenüber der Androgendeprivation als Standardtherapie verglichen werden. Die
Therapie in diesem Kontrollarm bestand aus einer LHRHTherapie/Orchiektomie ± Addition eines Antiandrogen.
Eingeschlossen wurden sowohl Patienten mit einem lokal
fortgeschrittenen Prostatakarzinom [cT3/4, prostataspezifisches Antigen (PSA) ≥40 ng/ml oder Gleason-Score 8–
10], Patienten im Progress nach primärer Lokaltherapie
(PSA ≥4 ng/ml + PSADT <6 Monate, PSA ≥20 ng/ml, N+,
M+) oder primär metastasierte Prostatakarzinompatienten (cTx, N+/M+). In einer ersten Auswertung des Kontrollarms lag das mediane Überleben dieser Patienten
nach einem mittleren Follow-up von 20 Monaten bei 42,1
Monaten. Als Prognosefaktoren für das Überleben konnten der Allgemeinzustand, das Alter, der Gleason-Score
und die Metastasenlokalisation identifiziert werden. Im
Vergleich einer ADT+Docetaxel vs. ADT zeigte sich ein
Vorteil im Gesamtüberleben zugunsten der Chemohormontherapie von 10 Monaten [77 vs. 67 Monate, Hazard
Ratio (HR) 0,76 (0,63–0,91), p=0,003]. In der Subgruppenanalyse zeigt sich, dass Patienten ohne Fernmetastasen (M0) scheinbar nicht durch die Chemohormontherapie profitieren. In der Subgruppe der metastasierten Patienten (61% der Patienten) lag der Überlebensvorteil hingegen bei 22 Monaten [65 vs. 43 Monate, HR=0,73 (0,59,
0,89), p=0,002]. Eine Unterscheidung zwischen Patienten
mit niedriger bzw. hoher Metastasenlast bzw. mit/ohne
vorherige Lokaltherapie erfolgte in der STAMPEDE Studie
nicht.
Inzwischen wurden die Daten aller drei Studien (Chaarted,
GETUG-AFU 15 und STAMPEDE) im Sinne einer Metaanalyse gepoolt. Die gepoolte Analyse demonstriert eine relative Risikoreduktion im Gesamtüberleben von 26% bei
einer HR von 0,74. Aufgrund von Unterschieden im Patientenkollektiv (Anzahl eingeschlossener Patienten, medianer PSA-Wert zur Baseline, Tumorlast der eingeschlossenen Patienten, Anteil entdifferenzierter Tumoren) lassen
sich die Ergebnisse der Chaarted-Studie, der STAMPEDEStudie und der GETUG-AFU 15-Studie natürlich nicht absolut miteinander vergleichen. Die kombinierte Analyse
deutet jedoch klar auf einen erheblichen Überlebensvorteil der mit einer Chemohormontherapie behandelten Patienten hin (Abb. 1).
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Stellungnahme des AKO (Arbeitskreis Onkologie der
Deutschen Gesellschaft für Urologie) und der AUO (Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft)
Basierend auf den Ergebnissen von insgesamt 3 Phase-III-Studien besteht eine ausreichende Evidenz, eine
Empfehlung zum Nutzen der Chemohormontherapie auszusprechen. Nach erneuter Abstimmung über die Evidenzlage durch die Mitglieder des Arbeitskreises Onkologie (AKO) und der Vorstandsmitglieder der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) sollte Patien-
ten mit einem hormonsensitiven, metastasierten Prostatakarzinom eine kombinierte Chemohormontherapie angeboten werden. Dabei profitieren v. a. Patienten
mit einer hohen Metastasenlast von der Therapie im Sinne
einer Überlebensverlängerung. Gemäß der Patientencharakteristika der Chaarted- und der STAMPEDE-Studie sollten nur Patienten mit einem guten Allgemeinzustand
(ECOG 0/1) die Therapie erhalten. Weitere Empfehlungen
zur Charakterisierung, welche Patienten von der Therapie
am ehesten profitieren, sind aufgrund der Datenlage bislang noch nicht möglich.
Tabelle 1 Ergebnisse der drei prospektiv randomisierten Studien zur primären Chemohormontherapie des hormonnaiven metastasierten Prostatakarzinoms (aus Ohlmann et al. Der Urologe 2015).
Abb. 1 Gepoolte Analyse des Gesamtüberlebens der drei prospektiv
randomisierten Studien zur primären Chemohormontherapie des hormonnaiven metastasierten Prostatakarzinoms. A: ausschließlich metastasierte
Patienten; B: alle eingeschlossene Patienten (aus Tucci et al. Eur Urol 2015
epub).
JOURNAL
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Thomas Steiner
Klinik für Urologie
HELIOS Klinikum Erfurt
HELIOS Prostatakarzinomzentrum Erfurt
Nordhäuser Straße 74
99084 Erfurt
Telefon: 0361-7812201
e-Mail: [email protected]
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n 15 Jahre Radiochirurgie in Erfurt
Klaus Hamm, Hans-Ulrich Herold, Gunnar Surber
CyberKnife Centrum Mitteldeutschland
Ende April 2000 nahm unser interdisziplinäres Team aus
der Neurochirurgie, Strahlentherapie und Medizinphysik
(nach monatelangen Fortbildungen im In- und Ausland)
die Arbeit mit dem damals in Europa ersten Novalis-Radiochirurgie-System auf. Nach dem Umbau können wir
seit Oktober 2012 mit dem einzigen robotergeführten
Radiochirurgie-System (Cyberknife) unsere Patienten wieder mit der modernsten Technologie behandeln. In diesen
Jahren haben wir zunehmend an Erfahrung gewonnen
und unsere Ergebnisse auch in Zusammenarbeit mit anderen Zentren auf Kongressen vorgestellt und publiziert.
Anlässlich „15 Jahre Radiochirurgie in Erfurt“ fand am
8. Mai 2015 wieder eine wissenschaftliche Tagung statt,
auf der unsere Erfahrungen und die von namhaften Experten vorgestellt und reflektiert werden konnten. Zunächst wurde eine Gemeinschaftsarbeit mit den Bonner
Kollegen über Langzeit-Ergebnisse nach radiochirurgischen Behandlungen von Hypophysenadenomen vorgestellt, aus der 2 Publikationen hervorgegangen sind: 2014
über die hormoninaktiven und 2015 über die hormonaktiven Adenome mit Akromegalie. Bei letzteren soll neben
der Tumorkontrolle vor allem der Hormonexzess beseitigt
werden. Das gelingt aber nicht immer, mitunter durch die
verzögerte Strahlenwirkung erst nach Monaten und kann
auch mehrere Jahre dauern. Deshalb ist die mikroneurochirurgische Operation die Therapie der Wahl und radiochirurgische Verfahren kommen erst bei der persistierenden Akromegalie mit Rest- oder Rezidiv-Tumoren durch
die Beteiligung des Sinus cavernosus zum Einsatz.
Zwei Medizinphysik-Experten haben (für Mediziner verständlich) sehr interessante physikalisch-technische Themen vorgestellt, aus Köln eine jetzt veröffentlichte Vergleichsstudie über einen exakten Vergleich ihrer früheren,
rahmenbasierten Linearbeschleuniger-Pläne, die sie mit
den gleichen Vorgaben am Cyberknife erneut geplant haben und zumindest bei den physikalischen Parametern
Verbesserungen feststellten. Aus München wurden ebenfalls publizierte Daten zur tatsächlichen Präzision des Cyberknife bei der spinalen Radiochirurgie vorgetragen,
durchaus vergleichbar mit denen der bekannten rahmenbasierten und rahmenlosen Radiochirurgie intrakraniell.
Der anschließende Berliner Vortrag über die roboter-geführte spinale Radiochirurgie benigner und maligner Läsionen in Zusammenarbeit mit den Münchener Kollegen
demonstrierte die guten Ergebnisse, die bei 1-3 Befunden
im Spinalkanal und in der Wirbelsäule erreichbar sind.
Am Nachmittag wurden dann die radiochirurgischen
Möglichkeiten im Abdomen, Thorax und Becken vorgestellt, die in einem der nächsten Hefte dieses Journals thematisiert werden sollen:
n Seite 22 n
JOURNAL
Zunächst aus Heidelberg die stereotaktische Radiotherapie von Lebertumoren und Lebermetastasen zusammen
mit einer Literaturübersicht respektabler Ergebnisse.
Es folgte die Kölner Gruppe mit einer beachtlichen Fallzahl
von mit dem Cyberknife behandelten nichtkleinzelligen
Lungentumoren. Überwiegend gelang bei den Lokalisationen sogar das „Tumor-Tracking“ ohne Goldmarker, so
dass das Risiko eines Pneumothorax durch die Markerimplantation entfällt. Die Ergebnisse sind überzeugend,
auch bei unserer noch bescheidenen Anzahl von radiochirurgischen Behandlungen bei Lungenbefunden.
Schließlich wurde aus Frankfurt/Güstrow noch das Thema
Radiochirurgie von Metastasen im Bauch- und Beckenbereich referiert, das auch durch die Erfahrungen mit der
Oligometastasierung an Bedeutung zugenommen hat.
Ein Vortrag zur Supportivtherapie radiochirurgischer Patienten rundete die Veranstaltung ab. Da diese selten notwendig ist, liegen dazu nur wenige Erfahrungsberichte
vor.
Im Ergebnis sehen wir unsere Argumentation gegenüber
manchen restriktiven Kostenträgern bestätigt: Wie bei
Operationen ist nicht allein die Verfügbarkeit eines modernen Gerätesystems die Garantie für eine erfolgreiche
Arbeit mit guten Ergebnissen, noch entscheidender ist
das hochspezialisierte, interdisziplinäre und erfahrene
Team, das die entsprechende Technik beherrscht.
Besonders interessant ist in den letzten Jahren die Entwicklung von der „klassischen“ einmaligen Radiochirurgie
intrakranieller Pathologien mit der notwendigen stereotaktischen Ring-/Rahmen- Fixierung am Kopf (auch als stereotaktische Einzeit-/Einzel-Konvergenzbestrahlung bezeichnet) hin zur rahmenlosen und damit auch extrakraniell möglichen Präzisionsbestrahlung mit 1-5 Applikationen/Fraktionen, die heute allgemein als Radiochirurgie
bezeichnet werden.
Damit hat sich die Radiochirurgie, bei der hohe, ablative
Dosen submillimetergenau auf ein kleines Zielvolumen
appliziert werden, von der einmaligen (rahmenbasierten)
„stereotaktischen“ Bestrahlung zur 1-5maligen „bildgeführten“ (image guided) Bestrahlung weiterentwickelt.
Die Radiochirurgie ist eine Behandlungsmethode, die mit
3 verschiedenen Gerätesystemen durchgeführt werden
kann (Gammaknife, spezielle Linearbeschleuniger=LINAC, Cyberknife). Diese 3 Systeme unterscheiden sich
durch die technische Realisierung der für die Radiochirurgie notwendigen Strahlen-Konvergenz und –Kollimation.
Der Name Strahlenchirurgie wurde gewählt, weil bei dieser Strahlenbehandlung nicht wie üblich über Wochen
täglich kleine Dosen verabreicht werden, sondern vergleichbar mit der Chirurgie, zunächst vom Neurochirurgen ein stereotaktischer Rahmen an den Kopf der Patienten geschraubt und die Behandlung damit an dem selben
Tag mit einer hohen, sehr exakt platzierten Dosis abgeschlossen wurde (werden musste). Die Bezeichnung „…
knife“ resultiert aus dem Umstand, dass die Dosis nahezu
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„messerscharf“ am Rand des zu behandelnden Zielvolumens „abgeschnitten“ wird, also mit einem steilen Dosisabfall zum gesunden Gewebe, um dieses möglichst maximal schonen zu können.
stereotaktische Einzeit-Konvergenzbestrahlung (die Radiochirurgie) nutzbar gemacht (hier nahm auch die Strahlentherapie mit dem DKFZ in Heidelberg eine führende
Rolle ein).
Historisches
Weltweit wurden nun auch „adaptierte“ oder „dedizierte“
LINAC-Geräte für die einmalige (rahmenbasierte) Radiochirurgie und die fraktionierte (maskenbasierte) stereotaktische Radiotherapie eingesetzt. Wir haben von 2000
bis 2012 mit einem speziellen LINAC (dem Novalis-System) gearbeitet und damit mehr als 2000 intrakranielle
Behandlungen durchgeführt.
Entwickelt und benannt wurde die Radiochirurgie von
dem schwedischen Neurochirurgen Lars Leksell am Karolinska Institut in Stockholm in den 1950iger und 1960iger
Jahren zusammen mit dem Physiker Börje Larsson zunächst für funktionelle stereotaktische Indikationen. Diese
auf einen Zielpunkt konzentrierte Hochpräzisionsbestrahlung definierten sie als eine „Methode zur Devitalisierung
eines definierten intrakraniellen (Hirn)areals mit einer hohen Dosis, stereotaktisch geführt und einmalig appliziert“. Dafür konstruierten sie schließlich ein einzigartiges
Bestrahlungssystem mit den damals für die Strahlenanwendung verwendeten Kobalt-Quellen, nannten es
„Gammaknife“ und brachten es erstmals 1968 am Karolinska Institut zum klinischen Einsatz.
Die Charakteristika der Radiochirurgie (stereotactic radiosurgery =SRS) sind die perkutane, fokussierte Applikation
von entsprechend kollimierten (eingegrenzten/gebündelten) Strahlen aus einer Vielzahl unterschiedlicher Richtungen mit der damit verbundenen hohen Konzentration im
definierten Zielgebiet und einem starkem Dosisabfall am
Rand zur bestmöglichen Schonung der umgebenden Gewebsstrukturen. Voraussetzungen waren die stereotaktische Zielpunkt-Führung durch das Anschrauben eines Stereotaxie-Rahmens am Kopf der Patienten (damit beschränkt auf intrakranielle Pathologien und die einmalige
Dosisapplikation) und eine hochauflösende Bildgebung
zur exakten Planung der Koordinaten der Zielpunkte (Isozentren).
Erst die Verfügbarkeit der Computer-Tomographie (CT)
seit 1975 und schließlich die Entwicklung der Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) führten schließlich zur DetailErkennbarkeit auch bereits kleiner, aber im Verlauf progredienter Tumoren in diesen Schnittbild-Techniken und
damit zu einem rasanten Fortschritt der (intrakraniellen)
Radiochirurgie seit den 1980iger Jahren - das Gammaknife wurde zum Synonym für die Radiochirurgie und zunehmend von Neurochirurgen weltweit eingesetzt. Auch
ich konnte bereits 1993 während einer Hospitation im
GammaKnife Zentrum der Universitätskliniken in Wien
erste praktische Erfahrungen mit der Radiochirurgie sammeln (1. Gammaknife Zentrum in Deutschland 1994 in
München, wurde nach der Installation eines Cyberknife
2005 stillgelegt).
Ebenfalls in den 1980iger Jahren kamen in der Strahlentherapie immer mehr Linearbeschleuniger (LINAC)- Systeme zum klinischen Einsatz und lösten die radioaktiven
Kobalt- Bestrahlungsgeräte sukzessive ab – die LINACTechnik wurde ständig weiterentwickelt und auch für die
JOURNAL
Der Neurochirurg John Adler hat schließlich nach längerem Aufenthalt bei Leksell in Stockholm Ende der
1980iger Jahre an der Stanford-Univ. in San Francisco das
als Cyberknife benannte, einzige robotergesteuerte Radiochirurgie-System entwickelt - ein kompakter LINAC
wird mit einem Industrieroboter der Fa. KUKA (Augsburg)
bildgestützt hochpräzise geführt. Das Cyberknife erhielt
1999 die FDA-Zulassung und hat sich seit 2001 auch in
Europa etabliert.
Seit Oktober 2012 können wir im Cyberknife Zentrum
Mitteldeutschland unseren Patienten die Radiochirurgie
mit diesem System nicht nur rahmenlos intrakraniell ermöglichen, sondern auch in ausgewählten Fällen extrakraniell einschließlich der Atmungs-Synchronisation mit
„tracking“ beweglicher Zielvolumina. Mittlerweile sind in
Deutschland bereits 10 CyberKnife-Systeme installiert.
Klinische und strahlenbiologische Aspekte
Aufgrund seiner physikalisch-technischen Besonderheiten
und dem eingeschränkten Indikationsspektrum ist die Radiochirurgie keine Konkurrenz zur sogenannten „konventionellen“ Bestrahlung, bei der ein größeres Zielvolumen
mit dem tumorspezifisch notwendigen Sicherheitssaum
fraktioniert mit einer täglich niedrigen Einzeldosis
(z.B.1,8Gy/2Gy) bis zu einer entsprechend viel höheren
Gesamtdosis (z.B.54-60Gy) aufgesättigt werden muss.
Entscheidend dafür sind die strahlenbiologischen Erkenntnisse, dass Tumorgewebe bei jeder Fraktion mehr
geschädigt wird als gesunde Gewebe, die sich rascher erholen können. Natürlich versuchen Tumoren, ihre geschädigten Zellen möglichst rasch zu ersetzen (Repopulation),
weshalb eine entsprechend hohe Gesamtdosis mit mehreren Wochen Behandlungsdauer gewählt werden muss.
Maligne Primärtumoren, deren Tumorränder durch das
infiltrative Wachstum in der Bildgebung nicht klar abgrenzbar sind, müssen leitliniengerecht mit einem Sicherheitssaum >1-2 cm bestrahlt werden und bleiben die Domäne der konservativen Strahlentherapie. Erst bei einem
umschriebenen Rezidiv kann die Radiochirurgie hier eine
zusätzliche Option sein, wenn eine großvolumige Dosiserhöhung nicht mehr möglich ist.
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Bei der Radiochirurgie werden dagegen hohe, ablative
Dosen (z.B. 12-25Gy einmalig oder 3-5 Tage jeweils 59Gy) appliziert, eine Repopulation des Tumors ist dann
kaum noch möglich und klonogene Tumorzellen können
definitiv vernichtet werden. Voraussetzung ist aber ein
hoher methodischer Aufwand zur Realisierung der notwendigen, maximalen Präzision, um gesunde Gewebe
weitestgehend zu schonen. Denn durch eine Bestrahlung
werden je nach Gewebe-Empfindlichkeit und Höhe der
Dosis eine Reihe von physikalischen und biologischen Reaktionen ausgelöst, in deren Folge vor allem durch verschiedene „Radikale“ Tumorzellen devitalisiert und damit
an der weiteren Zellteilung gehindert werden, in der Teilung befindliche Zellen absterben und schließlich diese
geschädigten Zellen von den körpereigenen Abwehrmechanismen eliminiert werden. Diese Prozesse können Wochen, Monate und sogar Jahre dauern, weshalb Strahlenwirkungen langfristig beobachtet werden müssen. Bei besonders heftigen Umgebungsreaktionen können dann
auch temporäre, selten permanente Nebenwirkungen
auftreten (nach mehr als 3 Monaten als „Spätschäden“
definiert).
Primäres Ziel einer Bestrahlung ist zunächst die Devitalisierung des Tumors, die sogenannte „Tumorkontrolle“,
also den Tumor am weiteren Wachstum zu hindern. Im
weiteren Verlauf kann eine Tumorregredienz unterschiedlichen Ausmaßes erreicht werden, weshalb das Ansprechen mit „no change“(NC), „partial response“(PR) und
„complete response“ (CR) bewertet wird.
wendige Präzision von >1mm durch die permanente Bildführung und Korrektur des Roboters realisiert. Damit werden die intrakraniellen Behandlungen nur mit einer leichten Maskenfixierung durchgeführt, die nicht zur Einstellung eines Zielpunktes notwendig ist, sondern den Patienten ermöglicht, den Kopf während der befundabhängig 30-60 minütigen Behandlungszeit entspannt
ruhig zu halten (denn jede Kopfbewegung würde durch
die permanente Bildkontrolle zur Behandlungsunterbrechung und damit zur Verlängerung der Behandlungszeit
führen). Mit der gleichen (radiochirurgischen) Präzision
kann dadurch die Behandlung auch wiederholt werden
als sogenannte multisession radiosurgery =msRS (Erweiterung der Radiochirurgie-Definition auf 1-5 Fraktionen).
Aufgrund der permanenten Bildführung mit digitalen
Röntgenkontrollen während der gesamten Behandlungszeit ist eine häufigere Fraktionierung wie bei der SRT mit
dem Cyberknife nicht sinnvoll und für die meisten Befunde auch nicht notwendig. Lediglich bei den Schädelbasistumoren, die die besonders strahlenempfindlichen Sehnerven / Chiasma involvieren (die dann im DünnschichtMRT nicht mehr abgrenzbar sind), muss eine SRT mit konventioneller Fraktionierung über 6 Wochen durchgeführt
werden.
Die intrakraniellen Pathologien machen im Indikationsspektrum unserer Patienten immer noch einen Anteil
>90% aus, obwohl mit dem Cyberknife auch einzelne Tumoren, 1-3 Metastasen oder eine Oligometastasierung in
Wirbelsäule und Spinalkanal, in der Lunge und Leber sowie im Becken und Abdomen behandelt werden können.
Das liegt sicher mit an unseren „traditionellen Überweiser-Strukturen“, da andere Zentren teilweise über einen
höheren Anteil extrakranieller Indikationen berichtet haben.
Insbesondere bei malignen Tumoren incl. deren Metastasen ist natürlich eine komplette oder partielle Remission
erwünscht, weshalb eine entsprechend höhere Dosis gewählt werden muss. Leider steht dem besseren und rascheren Ansprechen auch ein häufigeres Rezidiv-Tumorwachstum gegenüber, dann als „progressive desease“
(PD) bezeichnet. Ursachen sind die rasche Zellteilung und
Repopulation der malignen Tumoren. Benigne Tumoren
reagieren meist verzögert und mit geringerer Regredienz,
jedoch sind Rezidive seltener.
Eine Radiochirurgie in vorbestrahlten Regionen ist ebenso
möglich wie eine Kombination mit Operation oder Chemotherapie. Selbstverständlich sollte die individuelle Therapiestrategie in den interdisziplinären Konferenzen der
jeweiligen Organzentren entschieden werden.
Indikationen
Hirnmetastasen
Wie bereits ausgeführt, waren die Indikationen bei der
stereotaktischen (rahmenbasierten) Radiochirurgie mit
unserem Novalis-System ausschließlich auf die intrakraniellen Indikationen beschränkt. Allerdings konnten wir
mit dem Novalis auch die Möglichkeit der (fraktionierten)
stereotaktischen Radiotherapie (SRT) in verschiedenen
Fraktionierungsschemata über 2-6 Behandlungswochen
nutzen. Wegen der geringeren Präzision durch das notwendige Maskensystem für die Einstellung der stereotaktischen Zielpunktkoordinaten (Isozentrum) von +/- 12mm mußte ein entsprechender Sicherheitssaum mit bestrahlt und deshalb die Kombination mit den strahlenbiologischen Vorteilen der Fraktionierung gewählt werden.
Mit dem Cyberknife wird die für die Radiochirurgie not-
Als eine der onkologisch besonders relevanten Hauptindikationen mit einem Anteil von 25-30% an der intrakraniellen Radiochirurgie abschließend hier noch einige Ausführungen zu den Hirnmetastasen. Einzelne, in der Regel
1-3 kleinere Hirnmetastasen sind eine Domäne der Radiochirurgie. Vor allem bei wenig strahlensensiblen Primärtumoren (Melanome, Nierenzellkarzinome), wenn eine
Ganzhirnbestrahlung (whole brain radiotherapy= WBRT)
kaum Aussicht auf Erfolg hat, können auch 6 kleine Metastasen in einer Sitzung problemlos mit dem Cyberknife
radiochirurgisch behandelt werden. Überhaupt ist die Frage nach dem richtigen Zeitpunkt für eine WBRT immer
noch umstritten und war bereits Gegenstand einiger Studien und vieler Diskussionen. Obwohl die Kombination
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einer Radiochirurgie und WBRT das progressionsfreie Intervall durch ein verzögertes Auftreten distanter Metastasen verlängert hat, war kein Einfluß auf die Überlebenszeit
bei häufigeren kognitiven Einbußen nachzuweisen. Deshalb werden immer mehr namhafte Stimmen laut, die bei
einer engmaschigen Kontrolle (ca. 3monatlich MRT) und
Ausschöpfung der radiochirurgischen Möglichkeiten die
WBRT so lang wie möglich „in Reserve“ halten.
Großvolumige Metastasen sind problematischer und vorrangig eine OP-Indikation. Sprechen die individuellen Bedingungen dagegen, haben wir mit der sogenannten
„multisession radiosurgery“ (msRS) mit dem Cyberknife
bzw. der „hypofraktionierten stereotaktischen Radiotherapie“ (hfSRT) mit dem Novalis die besten Erfahrungen
gemacht. Das wurde jetzt auch durch weitere wissenschaftliche Studien untermauert.
Durch die Weiterentwicklung der Tumortherapien hin zur
„targeting therapy“ mit verbesserten Überlebenszeiten
steigt auch die Wahrscheinlichkeit für die Tumorpatienten, die häufig durch die Blut-Hirn-Schranke nicht ansprechenden Hirnmetastasen zu „erleben“. Im Kontext mit
dem extrakraniellen Status muss dann die individuell bestmögliche Therapiestrategie unter Berücksichtigung und
Abwägung aller Aspekte gesucht werden.
Der Ablauf einer radiochirurgischen Behandlung anhand
eines Fallbeispiels:
56jährige Patientin mit einem metastasierten Mammakarzinom (ED 2008), Z. n. brusterhaltender Operation
06/2011, fällt klinisch durch eine Hemiparese rechts und
psychische Veränderungen auf. Im Kopf-MRT zeigen sich
2 Hirnmetastasen, eine symptomatische, größere Metastase frontoparietal links mit erheblichem Hirnödem sowie
eine zweite kleinere, temporoparietal links gelegene Metastase ohne auffälliges Begleitödem (Abb. 1).
Der extrakranielle Status ist beim „restaging“ stabil. In
der interdisziplinären Tumorkonferenz wird die Indikation
zur Operation der symptomatischen Metastase sowie anschließenden Radiochirurgie des Resektionsbereiches und
der kleinen Zweitmetastase gestellt. Die Patientin wird
entsprechend beraten und ausführlich über das jeweilige
Procedere, die Risiken und Erfolgsaussichten aufgeklärt
und willigt in die Behandlungsstrategie ein. Die ambulante Radiochirurgie ist weiterhin noch keine abrechenbare
Leistung der gesetzlichen Krankenkassen, deshalb muss
zunächst per Eilantrag die Kostenübernahme geklärt werden.
Es erfolgt die komplikationslose Operation der symptomatischen Hirnmetastase und eine dünnschichtige MRTKontrolle am 1.postoperativen Tag (zur operationsbedingt
artefaktfreien Beurteilung innerhalb von 24 Stunden erforderlich), eine der Voraussetzungen für die millimetergenaue Planung einer Radiochirurgie. Als weitere Vorbereitungen muss noch ein ebenfalls dünnschichtiges Planungs-CCT (ca. 1mm lückenlose Schichten) mit der unmittelbar vorher individuell angepassten MaskenLagerung durchgeführt werden. Zu der aufwändigen Planung selbst müssen die Patienten nicht anwesend sein –
nach dem Datenimport in das Planungssystem erfolgt zunächst eine Bildfusion der dünnschichtigen CCT- und
MRT-Bilder, dann die „Schicht für Schicht“- Definition der
Zielvolumina, häufig auch gemeinsam mit den Neuroradiologen (hier der Resektionsbereich und die 2., bereits
progrediente Metastase parietal links) sowie der zu schonenden Strukturen wie z.B. Augen, Tränendrüsen, Sehnerven, Chiasma, Hypophyse, Hirnstamm (sogenannte
„Risikoorgane“, für die es Tabellen mit den einzuhaltenden Dosisgrenzwerten gibt). Die Medizinphysik-Experten
entwickeln nun verschiedene Dosisplan-Vorschläge, gemeinsam wird der individuell optimierte Plan gewählt und
entsprechend für Radiochirurgie mit dem Cyberknife vorbereitet.
Aufgrund der großvolumigen Resektionshöhle von 21,5
cm³ wird dieser Bereich mit einer msRS (3x7Gy Randdosis
auf die 70% Isodose) an 3 aufeinanderfolgenden Tagen
behandelt, am 1.Tag zusätzlich die Zweitmetastase mit einer RS (16Gy Randdosis auf die 70% Isodose).
Abb. 1 Z., Manuela 56 J. – 2 Hirnmetastasen bei Mammakarzinom
(ED 01/2011), Kopf-MRT mit einer großen, symptomatischen Metastase li.
frontoparietal und einer kleinen Hirnmetastase li. parietal
11/2012 Mikrochirurgische Exstirpation der symptomatischen
Hirnmetastase
JOURNAL
Dünnschichtige MRT-Kontrollen werden bei Hirnmetastasen zunächst alle 3 Monate erbeten, um den Behandlungsverlauf beurteilen und ggf. neue Metastasen frühzeitig erkennen und wieder behandeln zu können. In diesem Fall zeigt sich nach 7 Monaten eine neue, noch kleine
Metastase temporal links, die ebenfalls mit einer RS (16Gy
Randdosis auf die 69% Isodose) erfolgreich behandelt
wird. 18 Monate später wieder eine neue, noch kleine
Metastase frontolateral links, es erfolgt in gleicher Weise
eine Radiochirurgie. Weitere Kontrollen bisher ohne Nachweis aktiver zerebraler Metastasen (kein Rezidiv im Resektionsbereich und allenfalls minimale KM-Aufnahme im
Bereich der 3 kleinen Metastasen) – Abb. 2
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Abb. 2 Z., Manuela 56 J. – Hirnmetastasen bei Mammakarzinom
(ED 01/2011)
MRT-Verlauf von 01/2013 bis 04/2015
11/2012 OP der symptomatischen Hirnmetastase re. frontoparietal
01/2013 msRS 3x7Gy Randdosis des Resektionsbereiches und
RS 16Gy Randdosis der progredienten Metastase li. parietal
09/2013 RS 16Gy Randdosis der Metastase li. temporal
01/2015 RS 16Gy Randdosis der Metastase li. frontolateral
04/2015 unauffälliger Resektionsbereich und subtotale Regredienz
der anderen 3 Hirnmetastasen
Mit der Strategie der regelmäßigen MRT-Kontrollen und
Salvage-Radiochirurgien im Bedarfsfall kann in diesen geeigneten Fällen eine Ganzhirnbestrahlung mit möglichen
neurokognitiven Störungen umgangen oder zumindest
hinausgeschoben werden.
Die Radiochirurgie bietet eine Erweiterung des Therapiespektrums in einer komfortablen, ambulanten Form mit
hoher Effektivität und geringen Nebenwirkungen. Sie ist
alternativ oder mit anderen Therapieschritten simultan
oder additiv einsetzbar sowie im Rezidivfall auch in vorbestrahlten Regionen.
n Therapiesysteme für die Radiochirurgie
Gunnar Surber, Hans-Ulrich Herold, Klaus Hamm
Die Radiochirurgie ist charakterisiert als eine Methode, in
einer einmaligen Therapiesitzung eine hohe ablative
Strahlendosis (Energiedosis) im zu behandelnden Zielvolumen zu konzentrieren. Dabei soll einerseits dieses Volumen von der therapeutischen Dosis komplett umfasst
werden (Verschreibungsdosis = Randdosis), andererseits
sollen aber die die Läsion umgebenden Areale keine oder
eine hinreichend geringe Dosisbelastung erfahren. Diesen
gegensätzlichen Ansprüchen perfekt gerecht zu werden,
ist wegen der physikalischen Eigenschaften der angewendeten Röntgen- oder Gammastrahlung leider nicht
möglich. Es geht also um die Suche nach einem geeigneten Kompromiss.
Diese Ausgangssituation hat für jede Strahlenanwendung Gültigkeit. Es kommt aber im Detail darauf an, wie
gut dieser Kompromiss gestaltet werden kann.
Korrespondenzadresse:
Priv.-Doz. Dr. med. Klaus Hamm
CyberKnife Centrum Mitteldeutschland
im HELIOS Klinikum Erfurt
Nordhäuser Straße 74
99089 Erfurt
Telefon: 0361-7816718
E-Mail: [email protected]
http://www.ckcm.de
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Abb. 1 Typische Dosisverteilung für eine Radiochirurgie des
Akustikusneurinoms
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Im Unterschied zur konventionellen Strahlentherapie, bei
der mit vielen Fraktionen (ca. 30) und einer geringen Dosis
pro Fraktion (ca. 2,0 Gy) gearbeitet wird, werden bei der
Radiochirurgie in einer einzelnen Sitzung Dosiswerte zwischen 12 und 25 Gy, bei der Trigeminusneuralgie sogar
bis 90 Gy verabreicht. Würde umliegendes gesundes Gewebe (z.B. Hirnareale, Myelon) einer solchen Dosisbelastung ausgesetzt, wären erhebliche funktionelle Ausfälle
als Nebenwirkungen zu erwarten.
Wie gut und nachhaltig kann das vermieden werden?
Wie und in welchem Ausmaß kann eine erreichbare Schonung während der gesamten Therapiedauer garantiert
und kontrolliert werden?
Die Methodik der Radiochirurgie ist auf das Ziel gerichtet,
einen außerordentlich steil abfallenden Dosisgradienten
vom Rand des zu behandelnden Zielvolumens (z.B. Tumor)
in Richtung Normalgewebe zu erzeugen. Das wird durch
eine Vielzahl von Einstrahlrichtungen aus jeweils verschiedenem Raumwinkel realisiert (Konvergenzbestrahlung).
Je größer deren Anzahl, desto enger „schnüren“ sich die
verschiedenen Dosis-Level (Isodosen) um das zu bestrahlende Zielvolumen und desto geringer wird das Volumen
des Normalgewebes, das unbeabsichtigt mit einer relevanten Dosis belastet wird.
Das gilt nicht nur in einer Bestrahlungsebene (2-dimensional), sondern muss räumlich, also 3-dimensional, betrachtet werden. Dabei sind alle einzelnen Strahlen auf einen fixen Zielpunkt in der Läsion gerichtet (Isozentrum,
angewendet bei Gammaknife und Linearbeschleuniger)
oder die Einstrahlrichtungen können frei im Raum variiert
werden (nicht-isozentrisch, angewendet beim Cyberknife).
Darüber hinaus ist die Genauigkeit der Positionierung des
Patienten bzw. des zu behandelnden Zielvolumens in Relation zum Bestrahlungssystem ein wichtiges Kriterium
für den Erfolg der Behandlung.
Traditionell wird die Radiochirurgie unter stereotaktischen
Bedingungen durchgeführt. Als Referenz für die räumliche Zuordnung der CT-Bilddaten und damit für das zu implementierende Koordinatensystem dient hier ein invasiv
an der Schädelkalotte fixierter stereotaktischer Rahmen.
Damit kann der Patient unverrückbar und submillimetergenau in die vorab berechnete Behandlungsposition gebracht werden, sodass die Zielpunkt-Koordinaten genau
mit dem System-Isozentrum übereinstimmen. Während
der ca. 30-minütigen Behandlung ist die Patientenposition dann nicht mehr verifizierbar.
In den vergangenen 15 Jahren hat sich ein Trend weg von
der klassischen, stereotaktischen Zielpunktlokalisation
entwickelt. An deren Stelle tritt die Lokalisation und Positionierung mit Hilfe von Röntgenbildern, die direkt am
Bestrahlungsgerät mit dem Patienten in Bestrahlungsposition angefertigt werden. Von diesen Bilddaten werden
durch Vergleich mit errechneten Bildern aus dem Planungs-CT (digital reconstructed radiography, DRR) die
notwendigen Positionierungs-Vektoren abgeleitet, sodass
es möglich wird, die Position des Patiententisches mit
dem Patienten adäquat anzupassen. Dieses Verfahren
wird allgemein als bildgeführte Strahlentherapie bezeichnet (image guided radiotherapy, IGRT).
Wie genau diese Positionskorrektur vorgenommen werden kann, ist von einer Vielzahl von Details abhängig:
– Zum einen spielt die Auflösung der Tischmechanik eine
Rolle. Kann der Tisch in x, y und z millimetergenau bewegt werden oder lassen sich sogar Zehntelmillimeter
einstellen?
– Des Weiteren ist die Qualität der für die Konturierung
und Planung verwendeten Bildgebung ein wichtiges
Kriterium. Deren Auflösung sollte in keiner Richtung
den Wert von 1 mm überschreiten. Konkret müssen
„Field of view“ hinreichend klein (möglichst < 50 cm)
und die Matrixgröße hinreichend groß (mind. 512²)
gewählt werden, um entsprechend kleine Pixel erzeugen zu können. Für die Schichtdicke sollte ca. 1 mm
gewählt werden.
Das alles ist entscheidend für eine hochaufgelöste Konturierung des Zielvolumens in den einzelnen Schichten, aber auch für die spätere Positionierung des Patienten mit der IGRT.
– Schließlich sollte die erreichbare Präzision über den
gesamten Behandlungszeitraum erfasst und kontrolliert werden können.
Nachfolgend sollen die drei wichtigsten Gerätekonzepte
vorgestellt werden, mit denen radiochirurgische Präzisionsbehandlungen möglich sind.
Abb. 2 Dosisgradienten bei fokussierter Bestrahlung mit einem Cyberknife
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Gammaknife
Mit der Entwicklung des Gammaknife-Systems in den späten 1960er Jahren begann die Geschichte der Radiochirurgie. Mit diesem System können ausschließlich intrakranielle Läsionen behandelt werden. In den inzwischen
ca. 50 Jahren wurde das Gerät zwar weiterentwickelt und
teilweise modifiziert, das grundlegende Arbeitsprinzip ist
jedoch gleich geblieben.
Im Ergebnis entstehen ca. 200 Einzelstrahlen aus verschiedenen Raumwinkeln, die jeweils einen kreisförmigen
Querschnitt besitzen und auf den Kugelmittelpunkt gerichtet sind. Dort laufen alle Einzelstrahlen zusammen,
sodass sich die einzelnen Dosisbeiträge addieren und eine
kugelförmige Dosisverteilung im Patienten erzeugen. Für
die Anwendung kann zwischen 4 verschiedenen Kollimator-Helmen gewählt werden. Diese weisen jeweils einheitliche Bohrungsdurchmesser auf (4, 8, 14 oder 18 mm).
Außerdem können beliebig viele Einzelstrahlen ausgeblockt werden, um die Dosisverteilung zu beeinflussen.
Abb. 5 Isozentrische Überlagerung von Einzelstrahlen
Abb. 3 Gammaknife
Zur Behandlung wird der im stereotaktischen Rahmen fixierte Kopf des Patienten mit dem Zielpunkt der zu bestrahlenden Läsion in das Zentrum einer dickwandigen,
innen hohlen Halbkugel (Kollimator-Helm) positioniert.
Die Wand besteht dabei aus Metallen mit guten Absorptionseigenschaften (hohe Ordnungszahl) und hat eine Dicke von mehreren Zentimetern. In diese Wand sind 201
leicht konische Bohrungen eingebracht, die jeweils auf
den Kugelmittelpunkt gerichtet sind. Das Innere der Gantry des Gammaknifes ist ebenfalls als hohle Halbkugel gestaltet. Auf deren Innenseite sind passend zur Positionen
der Bohrungen des Helmes 201 relativ stark radioaktive
Kobaltquellen angebracht (Energie der Gammastrahlung:
1,17 und 1,33 MeV).
Die erzeugte Dosisverteilung ist dabei stets annähernd
kugelförmig. Da die meisten zu behandelnden Läsionen
jedoch irregulär geformt sind, kann die entsprechende
Dosisverteilung nur durch Aneinanderreihung einzelner
Dosiskugeln erreicht werden. Damit muss der Patient sowohl für den Helmwechsel als auch für die Ausrichtung
auf einen neuen Zielpunkt mehrmals neu positioniert werden, was zu relativ langen Behandlungszeiten führt.
Abb. 6 Notwendige Aneinanderreihung von kugelförmigen
Dosisverteilungen bei irregulär
geformten Zielvolumina
Die neuen Gammaknife-Systeme (seit 2009) haben deshalb einen modifizierten Aufbau. Es gibt nur noch einen
einzigen, fest eingebauten Kollimator-Helm mit insgesamt
192 Kollimatoröffnungen, anteilig mit einem Durchmesser von 4, 8 und 16 mm (jeweils 64). Die 192 Kobaltquellen können sektorweise derart motorisch bewegt werden,
dass sie außen jeweils vor gleich großen Kollimatoröffnungen sitzen. Durch die Aufteilung in Sektoren können
gleichzeitig auch Strahlen mit verschiedenem Durchmesser appliziert werden, der Wechsel des Kollimator-Helmes
wird dadurch überflüssig.
Außerdem kann der Patiententisch 3-dimensional motorisch bewegt werden, so dass die Einstellung verschiedener Zielpunkte schneller gelingt.
Abb. 4 Kollimatorhelm des Gammaknife
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lenfeldern wurden Rotationsbestrahlungen (Arcs) über einen Winkelbereich von 60-140° durchgeführt, für verschiedene Tischwinkel wiederholt, so dass im Ergebnis
auch eine Vielzahl von Einstrahlrichtungen zustande kam.
Aktuell kommt diese Strategie kaum noch zum Einsatz.
Abb. 7 Längsschnitt durch das Gammaknife mit beweglichen Kobalt-Quellen
(außen, gelb) vor verschieden großen Kollimatoröffnungen (weiß)
Aktuelle Entwicklungen beinhalten auch ein integriertes
Bildgebungssystem - eine Kontrolle der Patientenposition
ist damit vor, aber nicht während der Behandlung möglich. Außerdem versucht man bei dieser zukünftigen Version „Icon“ auch eine nichtinvasive Maskenfixierung anzuwenden, um den Patienten auch die unangenehme
Rahmenfixierung ersparen und hypofraktionierte Bestrahlungen durchführen zu können.
Die Behandlungszeit variiert stark in Abhängigkeit von
der Komplexität der Befundausdehnung und der Aktivität
der Kobaltquellen. Durch deren Halbwertszeit von ca. 5,3
Jahren ist alle 5-6 Jahre ein Quellenwechsel (mit radioaktivem Abfall) erforderlich, um zunehmend längere Behandlungszeiten zu vermeiden.
Dedizierte Linearbeschleuniger (LINAC)
Nach der Etablierung von Linearbeschleunigern in der
Strahlentherapie wurden diese Geräte auch für die Radiochirurgie nutzbar gemacht. Daraus ergaben sich hohe Anforderungen an die geometrische Stabilität und Präzision
der verwendeten Systemkomponenten (Gantry, Tisch, Kollimatorsystem) sowie an die Reproduzierbarkeit der angewendeten, ultraharten Röntgenstrahlung. Die Energie
von 6 MeV mit einer durchschnittlichen Dosis der erzeugten Bremsstrahlung von ca. 2 MeV hat sich etabliert.
Moderne LINACs verfügen alle über einen Multi-Leaf-Kollimator (MLC), mit dem die Form der Strahlenfelder durch
motorische Bewegungen der Lamellen auf die Kontur der
Läsion aus dem jeweils betrachteten Winkel angepasst
werden kann (Konformation). Dabei wird im Regelfall
auch bei komplexer geformten Läsionen deren gesamtes
Volumen vom Strahl erfasst, d.h. es müssen nicht mehr
Dosiskugeln aneinandergesetzt werden.
Im Sinne einer statischen Anwendung können mehrere
Stehfelder (>10) aus verschiedenen Raumwinkeln (Gantrywinkel und Tischwinkel) sequentiell auf den Zielpunkt
gelenkt werden. Aber auch Rotationsbestrahlungen mit
dynamischer Nachführung der Feldform an die sich ändernde Projektion der Läsion waren schon mit unserem
„Novalis“ möglich (dynamic arcs).
Abb. 9 Linearbeschleuniger Novalis mit MLC für dynamische Rotationsbestrahlung
Dabei kann die Feldkontur umso besser an das Zielvolumen angepasst werden, je dünner die im MLC zur Anwendung kommenden Lamellen sind. Für radiochirurgische Behandlungen sollten diese höchstens 2-3 mm dick
sein.
Für die Radiochirurgie wurde dem Patienten bis zur Entwicklung einer hinreichend genauen IGRT auch ein stereotaktischer Rahmen an den Kopf geschraubt, mit dem
das Planungs-CT angefertigt und die Bestrahlung durchgeführt wurden (identisches Procedere wie beim Gammaknife).
Abb. 8 Linearbeschleuniger mit
montierten Rundkollimatoren
Mit den heute verfügbaren, für radiochirurgische Anwendungen dedizierten Linearbeschleunigern kann bei sorgfältiger Justage eine mechanische Stabilität und Zentrierung erreicht werden, die die damit einhergehende Unsicherheit auf einen Wert von ca. 0,5 mm begrenzt. Das
konnten wir auch durch langjährige Messungen an dem
damals ersten dedizierten LINAC „Novalis“ nachweisen,
den wir bis 2012 genutzt haben.
Die Formung des Strahlquerschnittes kann beim LINAC
(vergleichbar mit dem Gammknife) durch Rundkollimatoren mit den leicht konischen Bohrungen von 4-50 mm in
10-12 Abstufungen erfolgen. Mit diesen runden Strah-
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Abb. 10 Stereotaktischer Kopfrahmen mit Schraub-Pins für
die Befestigung an der Schädelkalotte
Die bereits beschriebene bildgeführte Patientenpositionierung (mit planaren Röntgenprojektionen oder Cone
Beam CT) ist heute als Option für alle Linearbeschleunigertypen verfügbar. Die Methode wurde für das breite
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Anwendungsspektrum der konventionellen Strahlentherapie entwickelt und wird heute flächendeckend in der
Strahlentherapie angewendet.
Durch den Übergang zur bildgeführten Patientenpositionierung wird das Indikationsspektrum auch auf extrakranielle Befunde erweitert.
In den meisten Fällen wird ein Röntgen-Bildgebungssystem genutzt, welches direkt am Beschleunigerarm (Gantry) montiert ist. Sowohl Röntgenröhre als auch Detektor
können mit einem Gelenkarm in Position gebracht und eine Aufnahme ausgelöst werden. Das geschieht aus zwei
zueinander orthogonalen Richtungen vor Beginn der Bestrahlung. Die sich ergebenden 3-dimensionalen Korrekturwerte können verwendet werden, um die Patientenposition entsprechend zu korrigieren. Hierbei wird in den
meisten Fällen ein Genauigkeitsmaß von ca. 1 mm erreicht. Nur einzelne Geräte erlauben auch eine Tischpositionierung auf +/- 0,1 mm, was einen deutlichen Qualitätssprung darstellt.
Die Behandlungszeiten liegen bei ca. 30-60 min, in Einzelfällen auch darüber.
Cyberknife
Mit der Verfügbarkeit von extrem präzisen Industrierobotern entstand die Idee, diese Eigenschaften auch für den
radiochirurgischen Einsatz zu nutzen. So wurde in den
1990er Jahren in Kalifornien ein robotergestütztes Bestrahlungssystem entwickelt, bei dem der mit 6 Gelenken
ausgestattete Roboter (Fa. KUKA, Augsburg) einen kompakten 6 MeV LINAC relativ frei im Raum bewegt. Die dabei erreichbare Genauigkeit liegt bei ca. 0,1 bis 0,2 mm
mit sehr hoher Reproduzierbarkeit.
Abb. 13 Cyberknife VSI in
Erfurt
Abb. 11 Linearbeschleuniger
mit ausfahrbarem RöntgenBildgebungssystem
Eine andere, nur in dedizierten Radiochirurgie-Zentren
verfügbare Option besteht in der festen Integration von
Röhre und Detektor in die Raumstruktur. Dabei werden
diese Module an die Decke bzw. versenkt in den Boden
montiert, womit die mechanischen Unsicherheiten weitgehend minimiert werden und eine deutlich höhere Präzision erreicht werden kann.
Um die erhöhte Genauigkeit der Bildgebung auch in genauere Patientenpositionierung umsetzen zu können,
kommen bei derart ausgestatteten Systemen häufig Tischaufsätze zur Anwendung, mit denen translatorische Korrekturen auf +/- 0,1 mm genau vorgenommen werden
können, aber auch rotatorische Korrekturen um die drei
Raumachsen möglich sind. Ein solches Vorgehen wird
häufig auch 6D-Positionierung genannt und bietet das
derzeit höchste erreichbare Genauigkeitsniveau.
Abb. 12 Dedizierter Linearbeschleuniger mit fest montiertem Röntgen- Bildgebungssystem
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Die Radiochirurgie erfolgt typischerweise durch 100-300
statische Bestrahlungsfelder, wobei deren Zahl prinzipiell
nicht nach oben begrenzt ist (abgesehen von der Bestrahlungszeit).
Im Unterschied zu den beiden vorgenannten TherapieSystemen werden beim Cyberknife die Einzelstrahlen
nicht (isozentrisch) auf einen Punkt gerichtet. Vielmehr
können die Zielpunkte für jeden Strahl individuell festgelegt werden, so dass man im geometrischen Kontext von
windschiefen Vektoren spricht. Dies hat den Vorteil, dass
die erzeugten Dosisverteilungen nicht primär kugelförmig
sein müssen, sondern der dreidimensionalen Ausdehnung
des Zielvolumens folgen können, dies schließt auch ausgeprägte Konkavitäten ein. Darüber hinaus kann auch die
Dosisbelastung in der Läsion selbst gezielt beeinflusst
werden (Dosisgradient im Sinne eines inhärenten Boosts).
Abb. 14 Darstellung der Vielzahl von Einstrahlrichtungen
am Cyberknife
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Für die Patientenlagerung gibt es zwei Tischvarianten:
Als Standardausstattung steht ein 5D-Tisch zur Verfügung, mit dem die im Rahmen der IGRT ermittelte Feineinstellung der Patientenposition vorgenommen werden
kann. Dies umfasst neben den 3 translatorischen Richtungen (x, y, z) auch 2 rotatorische Freiheitsgrade (Pitch und
Roll). Lediglich die verbleibende Rotation um die Vertikalachse (Yaw) kann nicht motorisch vorgenommen werden,
sondern wird durch sanfte Korrektur der Patientenposition auf dem Tisch realisiert. Die Auflösung der Bewegungen wird auf +/- 0,1 mm bzw. 0,1° genau ausgeführt.
Als Option steht die RoboCouch zur Verfügung. Hier wird
die Tischplatte von einem weiteren Roboterarm mit gleicher Genauigkeit frei im Raum bewegt und schließt alle 6
Freiheitsgrade ein.
entsprechenden Detektoren, die im Boden eingelassen
sind. Die angewandte Methodik der IGRT entspricht zunächst der für die Linearbeschleuniger beschriebenen Vorgehensweise. Ein wesentlicher Unterschied besteht darin,
dass die Röntgenaufnahmen nicht nur vor der Bestrahlung ausgelöst werden, sondern in regelmäßigen, einstellbaren Zeitabständen auch während der gesamten Behandlungszeit. Die dabei ermittelten Abweichungen in
allen 3 translatorischen sowie 3 rotatorischen Richtungen
(meist wenige Zehntelmillimeter bzw. -grad) werden automatisch an die Robotersteuerung übermittelt, so dass
dieser durch gezielte Änderung seiner Position die ermittelte Abweichung kompensieren kann.
Abb. 15 Standard-Couch (5D)
Abb. 19 Orthogonale Röntgen-Projektionen
Abb. 16 RoboCouch (6D)
Für Behandlungen im Kopfbereich unterstützt eine anatomisch vorgeformte Kopfschale sowie eine weiche Maske die „ruhige“ Lagerung.
Der Patient liegt immer auf einer weichen Matte. Für Behandlungen außerhalb des Kopfes können zusätzlich auch
der Körperkontur angepasste Vakuum-Matten verwendet
werden.
Abb. 17 Weiche Kopfmaske
Die Feldformung erfolgte bislang entweder durch Rundkollimatoren (12 Größen, 5-60 mm) oder durch einen
IRIS-Kollimator, durch den von Strahl zu Strahl der Durchmesser motorisch variiert werden kann, aber ebenfalls
kreisförmig bleibt.
Seit diesem Jahr ist für das Cyberknife ein spezieller, vorschaltbarer Mini-MLC verfügbar, mit dem der Strahlquerschnitt auf die Kontur des Zielvolumens oder Teile davon
angepasst werden kann. Sehr wahrscheinlich wird sich
dadurch die Behandlungszeit, die üblicherweise zwischen
30-50 min liegt, um ca. 10-30% reduzieren lassen.
Abb. 18 Vakuum-Matte
Das integrierte, digitalisierte Bildgebungssystem besteht
aus 2 fest an der Decke montierten Röntgenröhren und
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Die Genauigkeit der Patientenpositionierung wird also
permanent kontrolliert und auftretende Abweichungen
korrigiert, dies wird mit dem Terminus „Tumor-Tracking“
beschrieben.
Abb. 20 Rundkollimatoren
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Abb. 21 Iris-Kollimator
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n 28. Onkologische Konferenz des
Tumorzentrum Erfurt e.V. fand am
6. und 7. November 2015 in
Eisenach statt
Abb. 22 Cyberknife M6 mit MLC
Mit dem Cyberknife können neben intrakraniellen Indikationen (mit sanfter Maskenfixierung) auch spinale, thorakale sowie abdominale Befunde bis in den Beckenbereich
behandelt werden.
Insbesondere durch physiologische Atembewegungen
unterliegt in diesen Fällen das Zielvolumen einem mehr
oder weniger rhythmischen Bewegungsmuster. Diese Bewegung kann durch eine synchrone, räumlich gleichgerichtete Bewegung des Roboters kompensiert werden.
Hierzu wird zunächst der Atemzyklus durch exakte Beobachtung der Brustkorbbewegung mit einem stereoskopischen Kamerasystem erfasst. An 8 repräsentativen Punkten der Atemkurve werden paarweise Röntgenaufnahmen ausgelöst, auf denen die Position des Tumors markiert wird. Auf diese Weise kann die Software einen
Bewegungspfad des Tumors lernen und die Bewegung
des Roboters entsprechend anpassen. In diesem Modus
führt der Roboter also während der aktiven Strahlerzeugung eine zyklische Bewegung aus, die exakt der Tumorbewegung entspricht. Durch fortgesetzte Aufnahmen in
festgelegten Intervallen wird dieses Modell während der
gesamten Behandlungszeit fortlaufend aktualisiert.
Oberstes Ziel der Tumorzentren ist es, die Betreuung der
Tumorpatienten im Einzugsgebiet ständig zu verbessern.
Die jährlich vom Tumorzentrum Erfurt e.V. durchgeführten Onkologischen Konferenzen sind dieser Aufgabe in
besonderer Weise verpflichtet. Neben der Vermittlung aktuellen Wissens sollen Interdisziplinarität, Kommunikation
und Kooperation aller Versorgungsbereiche gefördert
werden. Die Themenauswahl berücksichtigt daher sowohl
Innovationen in der Onkologie als auch Probleme der
praktischen Umsetzung und ist gleichermaßen an niedergelassene und klinisch tätige Ärzte gerichtet.
Die mit 122 Teilnehmern gut besuchte diesjährige Veranstaltung fand traditionsgemäß wieder im Haus Hainstein
Eisenach statt.
Schwerpunkte der Tagung waren folgende Themen:
- Speicheldrüsentumoren
- Moderne Verfahren in der bildgebenden Diagnostik
- Gynäkologische Tumoren
- Neues aus der Forschung (MALDI-TOF zur Tumortypisierung)
Auf dem wie bereits im Vorjahr in das Programm aufgenommenen „Jungen Forum Onkologie“ wurde jüngeren
Ärztinnen und Ärzten die Gelegenheit gegeben, eigene
Beiträge zu onkologischen Themen zu präsentieren. Dieses Angebot fand mit 8 eingereichten Beiträgen eine gute
Resonanz. Drei Vorträge wurden prämiert. Einige der Beiträge stellen wir im Folgenden vor.
Korrespondenzadresse:
Dipl.-Ing. Gunnar Surber
CyberKnife Centrum Mitteldeutschland
im HELIOS Klinikum Erfurt
Nordhäuser Straße 74
99089 Erfurt
Telefon: 0361-7816716
E-Mail: [email protected]
http://www.ckcm.de
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n Neoadjuvante Therapiekonzepte
beim Pankreaskarzinom als neuer
Meilenstein – Darstellung des Status
quo anhand einer Falldemonstration
Vortrag zum „Jungen Forum Onkologie“ auf der
28. Onkologischen Konferenz des Tumorzentrum
Erfurt e.V. am 6. und 7. November 2015 in Eisenach
Markus Mille1, Michael Glatzel2, Albrecht Stier1
1Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie,
HELIOS Klinikum Erfurt
2Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie,
HELIOS Klinikum Erfurt
Einleitung
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 15.000 Menschen
an einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas. Somit
liegt das Pankreaskarzinom in der Statistik der Krebsneuerkrankungen bei Männern auf dem 9. und bei Frauen
auf dem 7. Platz. Trotzdem ist zu beachten, dass in Bezug
auf die Krebstodesursache das Pankreaskarzinom bereits
auf Platz 4 rangiert und nach wie vor mit einer durchschnittlichen 5-Jahresgesamtüberlebensrate von nur 5%
einhergeht (1). Dies ist nicht zuletzt der Tatsache geschuldet, dass frühe Symptome fehlen und keine diagnostischen Marker existieren, welche eine frühzeitige Diagnose
erlauben würden. Hinzu kommt auch ein aggressives Tumorwachstum des duktalen Adenokarzinoms mit rascher
systemischer Metastasierung. So findet sich bei initialer
Diagnosestellung bei der überwiegenden Mehrheit ein lokal fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Stadium, sodass
eine kurative Resektion nur bei 10 – 20% der Patienten
möglich ist (1). Zusätzlich hat sich selbst bei Patienten,
welche umgehend einer Resektion zugeführt werden, in
den letzten 30 Jahren trotz der Verbesserungen der chirurgischen Technik im besten Fall eine mediane Überlebenszeit von nur 24 Monaten sowie eine 5-Jahresüberlebensrate von 15-20% erreichen lassen (2, 3). Dabei ist die
Resektion des Tumors aktuell immer noch die einzige
Möglichkeit, eine definitive Heilung zu erreichen. Es muss
jedoch auch beachtet werden, dass die Pankreatikoduodenektomie trotz der verbesserten chirurgischen Technik
nach wie vor mit einer hohen Inzidenz an postoperativen
Komplikationen verbunden ist, während die postoperative Letalität aktuell nur noch bei 1 – 4% in entsprechenden
Zentren liegt. Die überwiegende Mehrheit der operierten
Patienten (ca. 85%) entwickelt hingegen trotz tumorfreier
Resektionsränder (R0-Resektion) ein Rezidiv oder eine
Fernmetastasierung, sodass von einer frühen systemischen Ausbreitung des Pankreaskarzinoms ausgegangen
werden muss (4, 5). Aufgrund des tumorbiologischen Verhaltens sowie der Langzeitergebnisse nach kurativer Resektion sollte deshalb auch ein möglichst frühzeitiger systemischer Therapieansatz in Erwägung gezogen werden.
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Prinzipien der neoadjuvanten Therapie
Wie bereits angeführt ist nur ein kleiner Anteil der Patienten mit einem Pankreaskarzinom primär operabel. Hingegen liegt bei 50 – 60% der Patienten bereits im Rahmen
der initialen Diagnosestellung ein metastasiertes Stadium
vor, sodass nur eine palliative Chemotherapie als einzige
Option bleibt. Dagegen findet sich bei 30 – 40% ein sogenanntes „lokal fortgeschrittenes“ Tumorstadium, sodass
eine primäre Resektion fraglich oder eben gar nicht möglich ist.
Während neoadjuvante Therapiekonzepte bei anderen soliden Tumoren mit lokal fortgeschrittenen Tumorstadien,
wie z.B. dem Rektumkarzinom oder Ösophaguskarzinom,
bereits zu einem unverzichtbaren Bestandteil der onkologischen Therapie gehören, sind derartige Vorgehensweisen beim Pankreaskarzinom nur spärlich untersucht und
Gegenstand ausgeprägter Diskussionen.
Hauptziel einer neoadjuvanten Therapie ist dabei sicherlich, den Tumor zurückzudrängen und so eine erhöhte Rate an negativen Resektionsrändern als auch ein Downstaging zu erreichen, um überhaupt eine Resektion durchführen zu können. Es existieren aber noch weitere Rationalen, die im Zusammenhang mit einer neoadjuvanten
Therapie betrachtet werden sollten. So steht mittlerweile
außer Frage, dass eine multimodale Therapie essentiell
für die Behandlung des Pankreaskarzinoms ist, wobei deren vollständige Absolvierung einen entscheidenden Faktor für ein verbessertes Überleben darstellt (6). So konnte
mittlerweile gezeigt werden, dass eine neoadjuvante Therapie auch mit einer erhöhten Rate an vollständiger Absolvierung der multimodalen Therapie einhergeht (7). Zusätzlich kommt es nicht selten vor, dass beim initialen Staging des Pankreaskarzinoms kein Hinweis auf eine Metastasierung besteht, jedoch intraoperativ eine Filiarisierung
festgestellt werden muss oder innerhalb kurzer Zeit nach
der Resektion Fernmetastasen auftreten. Deswegen stellt
eine weitere Überlegung zur neoadjuvanten Therapie die
Detektion von Patienten dar, welche eine besonders aggressive Tumorbiologie bzw. Mikrometastasierung aufweisen und bereits während der Vorbehandlung eine Progress mit Metastasierung entwickeln. So lassen sich unnötige „Auf-und-Zu“-Raten vermindern und Patienten
müssen nicht einer Operation mit vermutlich fehlendem
Nutzen unterzogen werden. Neben der entsprechenden
Tumortherapie kann ein neoadjuvantes Behandlungskonzept aber auch dazu dienen, Patienten mit einem grenzwertig funktionellen Status, welcher mit einer erhöhten
postoperativen Komplikationsrate und Letalität verbunden ist, weiter zu evaluieren und ggf. medikamentös zu
optimieren (8). Im schlimmsten Fall kann sich im Rahmen
der neoadjuvanten Therapie aber auch eine funktionelle
Inoperabilität offenbaren und den Patienten für eine Pankreasresektion als vollkommen ungeeignet identifizieren.
Tabelle 1 fasst hierbei noch weitere mögliche Aspekte einer neoadjuvanten Therapie zusammen.
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Tabelle 1 Vorteile und Nachteile einer neoadjuvanten Therapie beim Pankreaskarzinom; adaptiert nach (4, 8).
Rationale und Möglichkeiten einer neoadjuvanten Therapie
Erhöhte Rate an R0-Resektionen
Downstaging von primär inoperablen Patienten
Erhöhte Abschlussrate einer multimodalen Therapie
Selektion von Patienten mit aggressiver Tumorbiologie und
fehlendem Nutzen einer Resektion
Verminderte „Auf-und-Zu“-Raten
Verbesserte Einschätzung des funktionellen Status des
Patienten durch die neoadjuvante Therapie
Erhöhte Effizienz einer Radiotherapie am nativen Gewebe
Angedeutete, erniedrigte Rate an Pankreasfisteln
Angesichts dieser Aspekte ergeben sich zwei Gruppen,
bei denen aktuell eine neoadjuvante Therapie in Abhängigkeit von der Befundlage in Frage kommt. So werden
aktuell neoadjuvante Therapiekonzepte bei Patienten mit
„resektablen“ Stadien als auch mit „lokal fortgeschrittenen“ Tumorstadien ohne Hinweis auf eine Fernmetastasierung, welche primär jedoch nicht oder nur fraglich resektabel sind, evaluiert.
Klassifikation der Resektabilität
Die präoperative Bestimmung der Resektabilität des Pankreaskarzinoms hat schon immer eine diagnostische Herausforderung dargestellt, ist aber gerade für die unterschiedlichen neoadjuvanten Therapiekonzepte sehr wesentlich. Aufgrund der komplexen Anatomie im Bereich
des Pankreaskopfes und der engen Lagebeziehung verschiedener Gefäß- und Organstrukturen, können auch
kleinere Tumore bereits zu einer irresektablen Situation
führen. Dabei spielt für eine kurative Resektion vor allem
die Lagebeziehung des Tumors zur Arteria mesenterica
superior (AMS), Arteria hepatica communis (AHC), Vena
mesenterica superior bzw. Pfortader (VMS-PA) als auch
zum Truncus coeliacus (TC) eine wesentliche Rolle. Aufgrund der engen Lagebeziehung der AMS zum Pankreaskopf bzw. Processus uncinatus innerhalb weniger Millimeter ist die Beurteilung einer möglichen Infiltration für
eine kurative Resektion von herausragender Bedeutung.
Zwar ist die Segmentresektion der AMS mit entsprechender Rekonstruktion bei lokalisierter Tumorinfiltration in
ausgewählten Fälle durchaus technisch machbar, diese ist
jedoch mit einer 5-fach erhöhten perioperativen Letalität
und einer 2-fach erhöhten Letalität im ersten Jahr verbunden (9). Im Gegensatz dazu kann eine Infiltration der
VMS-PA durchaus chirurgisch durch eine entsprechende
Gefäßresektion gelöst werden, ohne die perioperative
Morbidität und Mortalität im Vergleich zur Standardpankreasresektion signifikant zu steigern (10). Somit gilt eine
Infiltration der AMS aktuell als Kontraindikation für eine
Resektion des Primärtumors, während venöse Resektionen durchaus indiziert sein können. Aus diesem Grund
galt ein Pankreaskarzinom bis dato immer dann als „resektabel“, wenn eine freie VMS-PA, kein Hinweis auf eine
Metastasierung und keine Infiltration der AMS vorlag.
Präoperativ lassen sich jedoch die Tumorausbreitung bzw.
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Gefäßinfiltration manchmal schwer einordnen und eine
definitive Resektabilität kann nicht immer klassifiziert werden. Aufgrund dieser Tatsache werden Pankreaskarzinome aktuell in drei Subgruppen in Bezug auf deren Resektabilität eingeteilt (siehe Tabelle 2). Die erste Gruppe bezeichnet dabei „resektable“ Karzinome, welche keine Gefäßinfiltration aufweisen und von tumorfreien Resektionsrändern ausgegangen werden kann. Eine primäre
Operation ist somit bei diesen Patienten indiziert. Die
zweite Gruppe beinhaltet die sogenannten „Borderline“Tumore, welche zwar mit erhöhtem technischem Aufwand vermutlich reseziert werden können, aber ein erhöhtes Risiko, eine R1-Situation zu erhalten, haben. Die
letzte Gruppe besteht aus den „nicht-resektablen“ Karzinomen, welche eine chirurgisch nicht zu versorgende Gefäßinfiltration aufweisen, sodass diese Tumore prinzipiell
einer Resektion nicht zugänglich sind. Borderline-Tumore
sowie nicht resektable Karzinome werden meist auch als
lokal fortgeschrittene Karzinome zusammengefasst.
Da die Resektabilität im Rahmen der präoperativen CTbzw. MRT-Diagnostik beurteilt wird, wurde initial vom M.
D. Anderson Cancer Center eine entsprechende Klassifikation anhand von CT-Parametern geschaffen (11). Diese
wurde in weiterer Folge vom National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) modifiziert und wird mittlerweile
auch von der International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS) zur Beurteilung der Resektabilität empfohlen
(12, 13). Tabelle 2 fast diese Klassifikation der NCCN zusammen. Es gilt jedoch zu beachten, dass nach wie vor
kein einheitlicher Standard zur Definition der Resektabilität in der Literatur existiert. Für eine weitere multimodale
Behandlung, gerade im Sinne einer neoadjuvanten Therapie, ist eine derartige Einteilung jedoch unerlässlich.
Neoadjuvante Therapie beim resektablen Pankreaskarzinom
Zur neoadjuvanten Therapie beim resektablen Pankreaskarzinom wurden in den letzten beiden Jahrzehnten einige Phase-II-Studien veröffentlicht. Es gilt jedoch an dieser
Stelle kritisch anzumerken, dass bis zum jetzigen Zeitpunkt keine Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie vorliegen, welche eine neoadjuvante Therapie
gefolgt von einer Resektion mit der primären Resektion
vergleicht (14). Eine Studie, welche aktuell eine neoadjuvante Chemotherapie mit Gemcitabine vs. der primären
Operation untersucht, ist die multizentrische NEOPACStudie (NCT 01314027).
In allen anderen bisher veröffentlichten, meist retrospektiven Arbeiten finden sich vor allem radiochemotherapeutische Therapiemodalitäten mit unterschiedlichen Schemata, Strahlungsdosen und Chemotherapeutika. Eine der
bisher umfangreichsten Patientenserien wurde vom M. D.
Anderson Cancer Center veröffentlicht (15, 16, 17, 18). So
konnten diese Arbeiten erfolgreich demonstrieren, dass
bei Patienten, welche nach Abschluss der neoadjuvanten
Therapie keinen Hinweis auf einen Tumorprogress haben,
eine höhere R0-Resektionsrate, niedrigere Lokalrezidivrate
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Tabelle 2 Kriterien der NCCN zur Definition der Resektabilität beim Adenokarzinom des Pankreas (13)
VMS-PA=Vena mesenterica superior-Pfortader, AHC=Arteria hepatica communis, AMS=Arteria mesenterica superior,
TC=Truncus coeliacus.
Resektabel
Keine Fernmetastasen
Kein Kontakt zur VMS-PA oder <180°
Kontakt ohne Wandunregelmäßigkeit
Kein Kontakt zur AHC, AMS oder TC
Borderline-resektabel
Keine Fernmetastasen
Tumorkontakt zur VMS-PA >180° mit Wandunregelmäßigkeiten oder Thrombose.
Venöse Resektion und Rekonstruktion sind
aber möglich.
Tumorkontakt zur Vena cava inferior
Tumorkontakt zur AHC ohne Affektion zum
TC mit der Möglichkeit der Resektion und
Rekonstruktion
Tumorkontakt zur AMS <180°
und verbesserte Überlebensrate erzielt werden konnten
(19). Umgekehrt kam es aber auch bei bis zu 26% der Patienten nach abgeschlossener neoadjuvanter Therapie zu
einem Progress des Pankreaskarzinoms, sodass eine weitere Resektion nicht mehr möglich war (20). Es ist jedoch
wahrscheinlich, dass gerade diese Patienten auch nicht
von einer primären Resektion ohne neoadjuvante Vorbehandlung profitiert hätten, da bei diesen offensichtlich
von einer aggressiveren Tumorbiologie auszugehen ist.
Dass die Datenlage zur neoadjuvanten Therapie beim resektablen Pankreaskarzinom jedoch nicht unbedingt homogen ist, zeigen zwei rezente Metaanalysen (20, 21). In
beiden Arbeiten konnte kein signifikanter Vorteil einer
neoadjuvanten Vorbehandlung beim primär resektablen
Pankreaskarzinom nachgewiesen werden. Es zeigten sich
sogar ähnliche mediane Überlebensrate von 20.1 – 23.6
Monaten bei primärer Resektion, verglichen mit einem
medianen Überleben von 23.4 Monaten nach neoadjuvanter Therapie (21).
Aufgrund der fehlenden Datenlage kann, trotz der vermeintlichen theoretischen Vorteile, aktuell keine Empfehlung zur neoadjuvanten Therapie beim primär resektablen
Pankreaskarzinom ausgesprochen werden. Die Anwendung eines derartigen Therapiekonzeptes bei resektablen
Tumoren wird deshalb auch von den gültigen S3-Leitlinien
nicht empfohlen und sollte lediglich auf Studien beschränkt bleiben.
Nicht-resektabel
Fernmetastasierung
Tumorinfiltration der VMS-PA ohne Möglichkeit
der Rekonstruktion
Tumorkontakt zur AMS >180°
Tumorkontakt zum TC
Infiltration der Aorta
Neoadjuvante Therapie beim lokal fortgeschrittenen
Pankreaskarzinom (Borderline- und nicht-resektable
Tumore)
Obwohl, wie oben angeführt, mittlerweile Kriterien zur
Definition von Borderline- und nicht-resektablen Tumoren
vorliegen, ist gerade der Vergleich von Studien, welche
sich der neoadjuvanten Therapie bei diesem Patientengut
widmen, aufgrund der Heterogenität der Resektabilitätsdefinitionen als auch der verwendeten Therapieregime
äußerst schwierig. Es überrascht deswegen nicht, dass
sich aktuell noch keine definitive Empfehlung zur neoadjuvanten Therapie beim Borderline- bzw. lokal-fortgeschrittenen Pankreaskarzinom abzeichnet. Die häufigsten
Therapieregime, welche bis dato beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zur Anwendung kamen, sind
Gemcitabine und 5-Fluoruracil (5-FU) als Monotherapie
oder eine Induktionschemotherapie mit Gemcitabine gefolgt von einer Radiochemotherapie mit 5-FU oder Gemcitabine als Radiosensitizer (20, 21). So konnte in einer
Metaanalyse unter Einschluss von 111 Studien gezeigt
werden, dass durch derartige Therapieschemata eine Resektionsrate von 33.2% bei Patienten mit initialem lokal
fortgeschrittenen und teilweise nicht-resektablen Befund
erreicht werden kann (21). Zusätzlich zu diesem bereits
beachtlichen Ergebnis haben diese Patienten auch ein medianes Überleben von 20.5 Monaten, welches dem Outcome von primär resezierten Patienten entspricht
(Abb. 1).
Abb. 1. Therapeutische Optionen beim Pankreaskarzinom mit entsprechenden Überlebensraten in Monaten nach Gillen et al. (21).
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In den letzten Jahren hat die Kombination von Folinsäure,
5-FU, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) einen zunehmenden Stellenwert, vor allem beim metastasierten
Pankreaskarzinom erhalten, und wenn nicht sogar eine
neue Ära eingeleitet. So konnte die ACCORD-11/PRODIGE-4-Studie, deren Daten 2011 veröffentlicht wurden, eine Verlängerung des medianen Überlebens von 6.8 Monate auf 11.1 Monate durch die Verwendung von FOLFIRINOX im Vergleich zur Gemcitabinetherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom nachweisen (22). Eine
erhöhte Toxizität dieses Chemotherapieschemas darf dabei jedoch nicht außer Acht gelassen werden. Nach diesem überragenden Ergebnis ist es nicht verwunderlich,
dass FOLFIRINOX zunehmend zur neoadjuvanten Therapie
von Borderline- bzw. nicht-resektablen Tumoren verwendet wurde, um so ein schnelles und signifikantes Downstaging bei lokal fortgeschrittenen Tumoren zu erreichen.
Dabei wird FOLFIRINOX sehr häufig zur Induktionstherapie durchgeführt, gefolgt von einer Radiochemotherapie
mit 5-FU oder Gemcitabine. Ein derartiger Algorithmus
mit Induktionschemotherapie gefolgt von einer kombinierten Radiochemotherapie beim lokal fortge- schrittenen Pankreaskarzinom scheint in einer retrospektiven
Analyse von 4 prospektiven Studien durch die Groupe Cooperatéur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR) mit
einem verbesserten Überleben verbunden zu sein (23). Eine aktuelle Meta-Analyse zur Verwendung von FOLFIRINOX konnte so anhand der Analyse von 13 eingeschlossenen Studien eine R0-Resektionsrate von 40% bei initialen Borderline- bzw. nicht-resektablen Tumoren nachweisen (24). In weiterer Folge soll nun ein Fallbeispiel eines
initial nicht-resektablen Pankreaskarzinoms, welches mittels neoadjuvanten Therapieansatz erfolgreich am HELIOS
Klinikum Erfurt behandelt wurde, dargestellt werden.
Falldemonstration
Es wird der Fall eines 58-jährigen Patienten dargestellt,
welcher sich von November 2014 bis August 2015 in unserer Behandlung befand und sich erfolgreich einem neoadjuvanten Konzept unterzogen hat. Initial stellte sich der
Patient im Oktober 2014 an einem auswärtige Klinikum
wegen seit 8 Wochen bestehender Durchfallsymptomatik
mit intermittierenden unspezifischen Oberbauchschmerzen vor. Zusätzlich beschrieb der Patient einen Gewichtsverlust von ca. 12 kg innerhalb von 8 Wochen. Die Bestimmung der Tumormarker ergab dabei ein CA 19-9 bei
39 E/ml sowie ein CEA bei 6.6 ng/ml. Zur weiteren Abklärung wurde eine Computertomographie des Abdomens
durchgeführt. Hier konnte eine Raumforderung im Bereich des Pankreaskopfes ohne eindeutigen Hinweis auf
eine Gefäßinfiltration oder eine Organmetastasierung
dargestellt werden (Abb. 2). Ergänzend wurde noch eine
Magnetresonanztomographie des Pankreas durchgeführt
(Abb. 3). Hier zeigte sich ein möglicher struktureller Kontakt zum proximalen Bereich der VMS. Der Tumor wurde
mit weniger als 90° Kontaktfläche zum Gefäß eingestuft.
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Abb. 2. Computertomographie des Abdomens mit Darstellung des Pankreaskopftumors. (A) und (B) zeigen dabei die Raumforderung im Pankreaskopf
(weißer Pfeil) mit begleitender Dilatation des Ductus pancreaticus (A). VMS
und AMS stellen sich in (A) ohne eindeutigen Hinweis auf eine Tumorinfiltration dar.
Der Patient wurde in weiterer Folge an unserer Klinik zur
Resektion des Primärtumors vorgestellt. Da laut Bildgebung eine resektable Situation vorlag, planten wir im November 2015 die Resektion. Intraoperativ fand sich jedoch
sowohl eine Infiltration der VMS als auch der AMS, welche
auch histologisch bestätigt wurde. Da zu diesem Zeitpunkt somit eine Resektion weder technisch möglich noch
indiziert war, wurde der Eingriff als explorative Laparotomie beendet. Der Casus wurde in weiterer Folge in unserer
interdisziplinären Tumorkonferenz besprochen und eine
neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFIRINOX beschlossen. Diese wurde vom Patienten ambulant durchgeführt
und nach 4 Zyklen erfolgte ein Re-Staging mittels MRCP.
Hier zeigte sich der Lokalbefund im Pankreaskopf größenkonstant ohne Hinweis auf ein Therapieansprechen. Aus
diesem Grund wurde nach nochmaliger Diskussion des
Casus in unserer Tumorkonferenz ein Vorgehen analog
des Prüfarmes der CONKO-007-Studie (NCT 01827553)
festgelegt. Dabei wurden noch 2 Zyklen FOLFIRINOX zur
Komplettierung der Induktionschemotherapie verabreicht. In Anschluss daran erfolgte eine kombinierte Radiochemotherapie mit einer erreichten Gesamtdosis von
50,4 Gray (Einzeldosen zu je 1,8 Gy) und der Gabe von
Gemcitabine (300 mg/m²/Tag) an Tag 1, 8, 15, 22 und 29.
Abb. 3. Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) im Rahmen
des initialen Stagings. (A) Darstellung des Pankreaskopftumors mit möglichen Kontakt zur VMS (Pfeil). (B) Zusätzliche Darstellung des „double-ductZeichens“ mit einer geringen Dilatation des Ductus hepatocholedochus sowie erweiterten Ductus pancreaticus als Hinweis für eine Tumorobstruktion.
Diese wurde vom Patienten soweit gut vertragen und therapiespezifische Nebenwirkungen traten im Verlauf nicht
auf. Nach Abschluss der Radiochemotherapie wurde
nochmals eine Computertomographie des Abdomens
durchgeführt. Hier zeigte sich im Wesentlichen nur ein
geringfügig kleiner gewordener Pankreaskopftumor. Da
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aber bekannt ist, dass nach neoadjuvanter Radiochemotherapie ein Therapieansprechen in der radiologischen
Bildgebung schwer zu beurteilen ist (25), wurde im August 2015, 7 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie, die erneute Operation durchgeführt. Intraoperativ gestaltete sich die Präparation aufgrund derber Adhäsionen sowie einer entsprechenden Fibrose etwas erschwert. Es ließ sich jedoch zu diesem Zeitpunkt keine
weitere Gefäßinfiltration nachweisen, sodass nun erfreulicherweise die geplante pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie (Abb. 4) ohne Gefäßresektion komplikationslos durchgeführt werden konnte.
Abb. 4. (A) Schematische Darstellung der pyloruserhaltenden Pankreaskopfresektion (PPPD) mit Pankreatikojejunostomie, biliodigestiver Anastomose
und Duodenojejunostomie. (B) Typisches Präparat nach PPPD bei Pankreaskopftumor.
Die histologische Aufarbeitung des OP-Präparates erbrachte dabei den Nachweis deutlich regressiv veränderter Reste eines duktalen Adenokarzinoms ohne Organüberschreitung, welche eine maximale Ausdehnung von
4 mm aufwiesen. Ein Lymphknotenbefall konnte ebenso
nicht nachgewiesen werden.
So konnte durch das durchgeführte neoadjuvante Behandlungskonzept folgende Ausbreitungsklassifikation
erzielt werden: ypT1 ypN0 L0 V0 R0. Der Patient wurde
am 12. postoperativen Tag nach unkompliziertem Kostaufbau und entsprechender Mobilisation in die häusliche
Versorgung entlassen. Entsprechend der S3-Leitlinie und
im Sinne des perioperativen Behandlungskonzeptes wurde in weiterer Folge eine adjuvante Chemotherapie mit
Gemcitabine beschlossen und ambulant eingeleitet.
Diskussion
Neoadjuvante Therapiekonzepte scheinen besonders bei
lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen von besonderem Nutzen zu sein. Durch ein entsprechendes multimodales Vorgehen können so bis zu 30% der Patienten
einer Resektion zugeführt werden, bei der immerhin in
80% der Fälle eine R0-Situation erreicht werden kann (20,
21). Beachtet man die Tatsache, dass diese Patienten bis
dato keiner Resektion und somit keiner kurativen Intention zugeführt werden konnten, stellt dies durchaus ein
beachtliches Ergebnis dar. Durch die Verwendung von
FOLFIRINOX als Chemotherapeutikum gelingt offenbar
JOURNAL
noch eine Erhöhung der Resektionsrate auf 40%, wie in
einer aktuellen Metaanalyse gezeigt werden konnte (24).
Da diese Daten jedoch auf retrospektiven Arbeiten beruhen, wird es an zukünftigen randomisierte Studien liegen,
diese Ergebnisse noch besser herauszuarbeiten bzw. zu
bestätigen. Die multizentrische CONKO-007-Studie, welche aktuell Patienten rekrutiert, untersucht dabei die alleinige neoadjuvante Chemotherapie im Vergleich mit einer Induktionstherapie gefolgt von einer neoadjuvanten
Radiochemotherapie (NCT01827553). Dabei kommen als
Chemotherapeutika im Rahmen der Indikationstherapie
bzw. im Kontrollarm entweder Gemcitabine oder FOLFIRINOX zum Einsatz. Die Ergebnisse dieser multizentrischen,
randomisierten Studie werden mit großer Spannung erwartet, um Rückschlüsse auf den definitiven Einfluss von
FOLFIRINOX schließen zu können. Auf der anderen Seite
wird auch zum ersten Mal der direkte Vergleich einer alleinigen Chemotherapie mit einer kombinierten Radiochemotherapie durchgeführt.
Die Radiotherapie im Rahmen eines multimodalen Managements wurde vor ca. 3 Jahrzehnten zum ersten Mal
durch die Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG)
evaluiert. Durch die adjuvante Radiotherapie konnte ein
medianes Überleben von 21 Monaten im Vergleich zu 10
Monaten in der Kontrollgruppe erzielt werden (26). Während der Radiotherapie somit im angloamerikanischen
Raum ein gewisser Stellenwert eingeräumt wurde, ist die
adjuvante Radio(chemo-)therapie im europäischen Raum
nicht verbreitet und wird kritisch diskutiert. Diese Tatsache
beruht im Wesentlichen auf zwei europäischen Studien.
Eine Studie der European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) zur adjuvanten Radiochemotherapie erbrachte zwar einen Überlebensvorteil von
5.5 Monaten im Vergleich zur Kontrollgruppe (24.5 vs.
19.0), konnte jedoch keine statistische Signifikanz erreichen (p=0.208) (27). Die zweite europäische Studie, die
European Study Group for Pancreatic Cancer-1 (ESPAC-1)
Studie, fand sogar eine reduziertes Überleben im Vergleich zur Kontrollgruppe (15.5 vs. 16.1) (28, 29). Beide
Studien werden zwar heftig in Bezug auf den Studienaufbau und die mangelnde Durchführung der Strahlentherapie kritisiert, aber es fehlen schlussendlich aktuelle randomisierte Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie, um
diese Arbeiten möglicherweise zu widerlegen. Im Gegensatz zur adjuvanten Therapie konnte sich die Radiochemotherapie als neoadjuvantes Therapieregime bereits
sehr wohl etablieren. Während dabei die Chemotherapie
eher versucht, der systemischen Ausbreitung bei lokal
fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen entgegenzuwirken, reduziert eine Radiotherapie den Anteil an vitalen
Zellen im Tumorrandbereich (30). So ist vor allem eine
kombinierte Radiochemotherapie mit erhöhten Raten von
Tumorfibrosen, erhöhten R0-Resektionsraten sowie teilweise erniedrigten Lokalrezidivraten assoziiert (30, 31).
Auch sollte beachtet werden, dass, ähnlich wie bei der
Radiochemotherapie, im Rahmen der FOLFIRINOX-Therapie ebenfalls eine gewisse Fibrose, um die mesenterialen
01/2015
n Seite 37 n
Gefäße zurückbleiben kann, ohne jedoch maligne Zellen
zu enthalten (32). Dies kann natürlich in der Bildgebung
als ein Tumorresiduum interpretiert und so als Inoperabilitätskriterium fehlgedeutet werden. Eine ähnliche Situation findet sich in dem zuvor beschriebenen Casus, bei
dem unmittelbar präoperativ kein größerer Befundwandel festgestellt werden konnte. Erst intraoperativ ließ sich
eine fehlende Tumorinfiltration bei bestehender Fibrose
beweisen. Diese wurde ebenso histologisch bestätigt.
Umso wichtiger ist also auch die interdisziplinäre Befundbeurteilung, um eine maximalen Response beurteilen zu
können und das weitere Procedere zu planen. Im Zweifel
sollte dann aus unserer Sicht auch immer eine chirurgische Exploration durchgeführt werden, um die lokale Situation makroskopisch verifizieren zu können bzw. um
keinen Patienten seine Chance auf eine mögliche R0-Resektion durch eine Fehlinterpretation zu verwehren.
Die aktuelle S3-Leitlinie zum Pankreaskarzinom äußert
sich nicht zuletzt aufgrund der eher noch nicht eindeutigen Datenlage nur sehr eingeschränkt in Bezug auf eine
neoadjuvante Therapie (33). Bei resektablen Befunden
wird jedoch außerhalb von Studien aktuell keine neoadjuvante Therapie empfohlen, zudem auch bis dato kein
eindeutiger Benefit bei dieser Patientengruppe gezeigt
werden konnte (20, 21, 33). Im Gegensatz dazu kann laut
S3-Leitlinie bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Tumor eine neoadjuvante Therapie, auch außerhalb
von Studien, durchgeführt werden. Es werden zwar alle
Optionen (Chemotherapie, Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie) angeführt, aber entsprechende Empfehlungen bzw. Angaben zur Durchführung der möglichen Therapieschemata werden, im Gegensatz zu NCCN-Guidelines, nicht erläutert. Aus diesem Grund sollten bei diesen
Patienten entsprechende Studienprotokolle, wie z.B. der
CONKO-007-Studie, zur Anwendung kommen. Zusätzlich
muss an dieser Stelle auch noch einmal die Notwendigkeit
der Behandlung dieser Patienten in einem entsprechenden Zentrum mit allen multimodalen Therapiemöglichkeiten erwähnt werden, um den korrekten Ablauf bzw.
Erfolg einer neoadjuvanten Therapie sicherstellen zu können. Auch muss gerade bei Patienten mit einem Borderline-Tumor und der Möglichkeit einer intraoperativen venösen Gefäßresektion ein entsprechendes Maß an chirurgischer Expertise vorhanden sein, um eine kurative Resektion sicherstellen zu können.
Zusammenfassung
Die neoadjuvante Therapie des Pankreaskarzinom stellt
einen neuen Ansatz dar, das Überleben von Patienten, vor
allem mit einem lokal fortgeschrittenen Tumor, signifikant
zu verbessern. Dabei scheinen aktuell vor allem multimodale Konzepte mit FOLFIRINOX und kombinierter Radiochemotherapie von Vorteil zu sein. Um jedoch endgültige
Rückschlüsse ziehen zu können und Empfehlungen in Bezug auf das optimale Therapieregime aussprechen zu können, sind dringend randomisiert, kontrollierte Studien erforderlich. Zusätzlich sollten Patienten aufgrund der Interdisziplinarität und Komplexität neoadjuvanter Theran Seite 38 n
JOURNAL
piekonzepte zur Sicherstellung des Behandlungserfolges
nur an entsprechenden Zentren behandelt werden.
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Korrespondenzadresse:
Dr. Dr. med. univ. Markus Mille
Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie
HELIOS Klinikum Erfurt
Nordhäuser Str. 74
99089 Erfurt
Telefon: 0361/781 6163
e-Mail: [email protected]
01/2015
n Seite 39 n
n Was ist tumor-associated tissue
eosinophilia (TATE)
Abstract des Vortrags zum „Jungen Forum Onkologie“ auf der 28. Onkologischen Konferenz des Tumorzentrum Erfurt e.V. am 6. und 7. November 2015
in Eisenach
Tomáš Nácovský
Institut für Pathologie, HELIOS Klinikum Erfurt
Einleitung
Tumor-associated tissue eosinophilia (TATE, Tumorassoziierte Gewebseosinophilie) wird als „eosinophil granulozytäre Infiltration im Tumorstroma ohne Zusammenhang
mit Ulzeration oder Nekrose“ definiert. Die Literatur verwendet den Begriff jedoch fast ausschließlich nur im Zusammenhang mit Karzinomen, wenngleich eine Gewebseosinophilie (vermehrte eosinophile Granulozyten in einem Gewebe) auch innerhalb anderer maligner sowie benigner Tumoren vorkommen kann (Tabelle 1).
Interessanterweise ist dieses Phänomen bereits seit 1896
bekannt, trotzdem wird es aber erst in den letzten Jahren
ausführlicher epidemiologisch, immunologisch und histologisch studiert. Weil die Definition der TATE keine generell gültige minimale Dichte des eosinophilen Infiltrates
angibt, werden in den Studien individuell nummerisch
eingegrenzte Gruppen mit unterschliedlich starker Gewebseosinophilie verglichen und abweichende Eigenschaften der stärker eosinophil durchsetzten Gruppen als
TATE-Eigenschaften interpretiert.
Wo findet sich TATE?
Die meisten bisherigen Studien beschäftigen sich mit TATE
in Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs. TATE
kann allerdings ebenfalls in zahlreichen anderen Organen
auftreten, inklusive distaler Teile vom Verdauungstrakt,
des Urogenitalsystems, der Lunge oder der Haut. Auch
histologisch erscheint das Spektrum von TATE-assoziierten Karzinomen abwechslungsreich - u.a. Plattenepithelkarzinome, Urothelkarzinome sowie Adenokarzinome
(Tabelle 2).
Pathogenese der TATE
Die Pathogenese der TATE bleibt unklar. Eine Beteiligung
der Gewebsschädigung durch den wachsenden Tumor ist
möglich. Initiale chemotaktische Faktoren können entweder von Tumorzellen oder von anderen Entzündungszellen
im Tumorstroma produziert werden. Sogenannte damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs), einschließlich Kernprotein high-mobility group box 1 (HMGB1), stellen einige der chemotaktischen Kandidaten dar.
HMGB-1 wird von hypoxischen, oxidativ gestressten oder
ernährungsbedingt gestressten Zellen sezerniert bzw. aus
nekrotischen Zellen ausgeschieden. Sekundär spielt Eotaxin, ein von eosinophilen Granulozyten selbst abgesondertes Produkt, eine selbststimulierende Rolle im Sinne
von Anziehen neuer Eosinophiler. Weitere allgemeine chemotaktische Faktoren für eosinophile Granulozyten, mit
einer möglichen Rolle bei TATE, sind platelet-activating
factor (PAF), Histamin, Komplementkomponenten C3a /
C5a, Macrophage inflammatory protein (MIP), Monocyte
chemotactic protein-2 (MCP-2), Eosinophiler chemotaktischer Faktor A, RANTES und IL-5.
Tabelle 1 Gewebseosinophilie-Ätiologie
Bakterielle, parasitäre und virale Infektionskrankheiten
Autoimmunerkrankungen
Entzündliche
Erkrankungen
Allergie (Typ I)
nicht nur Eosinophile Ösophagitis /
Gastroenteritis / Kolitis
Idiopathisch
sondern auch z.B. eosinophile Cholezystitis
(akut oder chronisch?)
Tumoren (eo.
G. im Stroma)
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Benigne
TATE
Maligne
z.B. Kolorektales Adenom
Karzinome, T-NHL, HL, Sarkome (bei Sarkomen selten)
JOURNAL
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01/2015
Tabelle 2 Wo findet sich TATE?
(rot – eigene Beobachtungen)
–> Undifferenziertes Karzinom vom nasopharyngealen Typ
–> Sklerosierendes Mukoepidermoidkarzinom
–> Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich
–> Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
–> Adenokarzinom des Magens
–> Kolorektales Adenokarzinom
–> Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
–> Urothelkarzinom der ableitenden Harnwege
–> Plattenepithelkarzinom des Penis
–> Adenokarzinom des Corpus Uteri
–> Plattenepithelkarzinom der Vagina
–> Plattenepithelkarzinom der Haut
Bedeutung der TATE und ihre Assoziation mit anderen
Tumoreigenschaften
Enzym Gelatinase der eosinophilen Granulozyten degradiert die Basalmembran sowie die Extrazellularmatrix, was
eine Tumorinvasion erleichtert. Zu weiteren tumorunterstützenden Wirkungen der TATE gehört Immunsuppression sowie Produktion von angiogenetischen Faktoren,
möglicherweise einschließlich TGF-alpha. Zugleich weisen
die eosinophilen Granulozyten allerdings auch karzinomhemmende Aktivität auf. Permeabilitätssteigerung für antitumorale Zytokine ist ein erstes Beispiel dazu. Daneben
sind mehrere Moleküle wie LFA-1 (CD11a/CD18), TNF,
Granzym A, eosinophiles kationisches Protein oder eosinophiles Neurotoxin für direkte Apoptose der Karzinomzellen verantwortlich. Drittens werden die erwähnten immunsuppressiven Eigenschaften durch Aktivierung anderer Leukozyten und Mastzellen ausgeglichen. Die aktivierten Mastzellen beteiligen sich anschließend durch einen
direkten Kontakt mit Tumorzellen sowie durch Degranulation an der karzinomhemmenden Kaskade.
Prognostische Bedeutung des immunologisch doppeldeutigen Phänomens erläutern erst Studien von Ausbreitung,
Überleben bzw. Rekurrenz der Karzinome mit TATE im
Vergleich zu den gleichen Karzinomtypen ohne TATE. Die
meisten Studien im Kopf-Hals-Bereich und alle von wenigen Studien in anderen Organen (Ösophagus, Kolorektum, eine Studie der TATE im Penis mit lediglich 17 Fällen)
interpretieren TATE als prognostich günstige Erscheinung,
die antitumoralen eosinophil granulozytären Wirkungen
könnten also als dominant angesehen werden. Nur eine
Minderheit von Studien im Kopf-Hals-Bereich brachte unterschiedliche Ergebnisse, entweder ohne Einfluss auf die
Prognose oder sogar mit prognostisch ungünstiger Bedeutung.
JOURNAL
In kleinen Proben ist ein invasives und ein in situ Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle manchmal histologisch
schwierig zu unterscheiden. Pathologen können eine
eventuelle TATE in diesen Situationen zur richtigen Diagnosestellung nutzen. In der Mundhöhle kommt die TATE
nämlich, laut einer Studie, ausschließlich nur bei invasiven
Karzinomen vor, niemals jedoch bei In-situ-Karzinomen.
Bei fehlender TATE kommen allerdings beide Entitäten in
Frage.
Eines der zukünftigen Prinzipien von antitumoraler Immuntherapie könnte auf eosinophile Granulozyten gezielt
werden. Es bleibt aber noch umstritten, in was für einem
Sinne. Während einige Autoren vorschlagen, diese Zellen
aufgrund ihres enzymatischen Anteils an der Tumorinvasion zu blockieren, scheint eine Stimulation der eosinophilen Granulozyten im Kontext der erwähnten prognostischen Studien logischer.
TATE zeigt eine Assoziation mit dem Alter. Patienten mit
eosinophil reichen laryngealen Plattenepithelkarzinomen
sind durchschnittlich um 10 Jahre jünger als Patienten
mit der gleichen Diagnose ohne TATE (40-60 vs. 50-70
Jahre). In der Mundhöhle wird eine signifikante Beziehung
der TATE zu Tumorgröße angegeben: Je größer das Karzinom, desto dichter ist das eosinophile Infiltrat. Im Gegenteil dazu korreliert histopathologisches Grading mit TATE
nicht, wenigstens in den bislang vorliegenden Studien
der Mundhöhle und des Larynx.
Abb. 1 Nierenmetastase eines Adenokarzinoms der Lunge mit TATE (400x)
Zusammenfassung
TATE stellt nach den meisten Studien, im Vergleich zu den
gleichen Karzinomen ohne TATE, ein prognostisch günstiges histologisches Phänomen dar, welches in zahlreichen
Organen sowie mehreren histologischen Karzinomvarian-
01/2015
n Seite 41 n
ten dokumentiert wurde. Daneben kann TATE bei umstrittener Invasivität eines Plattenepithelkarzinoms der
Mundhöhle für Pathologen diagnostisch hilfreich sein, da
sie nicht bei in situ Karzinomen der Mundhöhle vorkommt. In der Zukunft könnte das Verständnis der TATE
auch neue immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten einbringen, auf eosinophile Granulozyten gezielt.
n Interdisziplinäre Therapie eines
lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms
Abstract des Vortrags zum „Jungen Forum Onkologie“ auf der 28. Onkologischen Konferenz des Tumorzentrum Erfurt e.V. am 6. und 7. November 2015
in Eisenach
Stephanie Ender, Ivonne Kellner, Rudolf A. Herbst
Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie, HELIOS
Hauttumorzentrum Erfurt, HELIOS Klinikum Erfurt
Der 71-jährige Patient wurde notfallmäßig in der Klinik
für Augenheilkunde mit einem seit 3 Jahren bestehenden
Tumor im Bereich des rechten Auges bei zunehmender
Größenprogredienz und Verlust des Sehvermögens vorgestellt. Der Patient gab an, seit über 2 Jahren seine krebskranke Ehefrau zu versorgen und stellte sich nun nur wegen der zunehmenden Schmerzen vor. Bei Aufnahme
zeigte sich im Bereich der rechten Orbita und übergreifend auf den rechten Nasenrücken ein monströser, scharf
abgegrenzter, tief ulzerierter, foetide riechender Tumor
mit deutlichem teleangiektatischem Randwall. Der rechte
Augapfel war klinisch nicht mehr sicher abgrenzbar
(Abb. 1).
Abb. 2 Plattenepithelkarzinom der Haut mit TATE (400x)
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Die ophtalmologische Untersuchung ergab ein komplett
verlorenes Sehvermögen für das rechte Auge; ein kleiner
Bulbus war sonographisch noch zu erkennen. Ein MRT
des Schädels vom Aufnahmetag zeigte eine mit einer tumorösen Kontrastmittel aufnehmenden Raumforderung
ausgefüllte rechte Orbita, vorwiegend von medial, kranial
und ventral den Bulbus deutlich komprimierend. Außerdem stellte sich eine Infiltration der Haut periorbital bis
zur Nasenwurzel mit Nasenbeinosteolyse sowie V. a. Orbitadachinfiltration dar (Abb. 2). Bei klinischem Verdacht
auf ein ulzeriertes weit fortgeschrittenes Basalzellkarzi-
Korrespondenzadresse:
MUDr. Tomáš Nácovský
Institut für Pathologie
HELIOS Klinikum Erfurt
Nordhäuser Str. 74
99089 Erfurt
Telefon: 0361-7812779
e-Mail: [email protected]
n Seite 42 n
Abb. 1 Vor Therapie
JOURNAL
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01/2015
Abb. 4 Nach 4wöchiger Vismodegib-Therapie
Abb. 2
Vor Therapie
nom wurde dermatologischerseits eine Probebiopsie entnommen. Die dermatohistologische Untersuchung bestätigte diese Verdachtsdiagnose.
In der Interdisziplinären Hauttumorkonferenz wurde unter Einbezug von Kollegen der Dermatochirurgie, der
Hals-, Nasen- Ohrenklinik, der Augenklinik, der Strahlentherapie, der Radiologie, der Hämatoonkologie und der
Neurochirurgie aufgrund der deutlichen Ausdehnung des
Befundes mit fraglicher Durainfiltration und der Nähe
zum gesunden Auge weder eine operative Therapie noch
eine Strahlentherapie empfohlen. Stattdessen wurde eine
systemische gezielte Therapie mit Vismodegib (150 mg
pro Tag per os) favorisiert und eine erneute Staginguntersuchung nach 4 Wochen empfohlen. Nach 4-wöchiger
Vismodegib-Therapie zeigte sich der Tumor sowohl klinisch als auch bildgebend deutlich größenregredient: im
Bereich des Nasenrückens zeigte sich ein deutlicher Rückgang der Ulzeration bei weiterhin nachweisbaren Teleangiektasien (Abb. 3 und 4). Aufgrund dieses guten Ansprechens wurde in einer nachfolgenden Interdisziplinären
Hauttumorkonferenz eine Fortsetzung der VismodegibTherapie über weitere 2 Monate mit dann erneutem ReStaging zur Klärung einer möglicherweise dann bestehenden Operationsindikation empfohlen.
Nach 3 Monaten Vismodegib-Therapie zeigten sich die
Tumorrandbereiche allesamt narbig konsolidiert und in
der Tiefe konnte man nun unter narbigen Veränderungen
die Residuen des rechten Bulbus erkennen. (Abb. 5). Die
bildgebende (MRT-)Untersuchung ergab einen deutlichen
Tumorregress extrakonal superior und medial mit regredienter Einbeziehung der anliegenden Augenmuskeln
und des Orbitadaches sowie der medialen Orbitawand.
Es zeigte sich ein teildestruierter Bulbus rechts, der nun
gering weniger komprimiert war (Abb. 6).
Abb. 5 Nach 3-monatiger Vismodegib-Therapie
Zur dermatohistologischen Einschätzung wurden in mehreren Arealen der vormaligen Tumorfläche Probebiopsien
entnommen, die allesamt Narbengewebe ohne Anhalt für
Residuen eines Basalzellkarzinoms zeigten.
Abb. 3 Nach 4-wöchiger Vismodegib-Therapie
JOURNAL
Der Patient wurde daraufhin auf Empfehlung der erneuten Interdisziplinären Hauttumorkonferenz in der „Schädelbasiskonferenz“ unseres Onkologischen Zentrums mit
der Frage nach einer nun möglicherweise bestehenden
operativen Sanierungsmöglichkeit vorgestellt. Hier wurde
bei deutlicher Tumorreduktion und zumindest in den vorgenommenen Mapping Probebiopsien fehlendem Tumornachweis in den aktuellen Mapping-Probeexzisionen
empfohlen von einer Operation und auch einer Radiatio
weiterhin Abstand zu nehmen und diese erst im Falle eines Rezidivs zu erwägen. Bei dieser Entscheidung spielte
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n Seite 43 n
auch die Multimorbidität (z.B. kardial) des Patienten und
die damit verbundenen deutlich erhöhten Operationsrisiken eines nach wie vor sehr ausgedehnt zu planenden interdisziplinären Eingriffes eine Rolle. Auch eine zusätzliche Probebiopsie aus der Tiefe der Orbita wurde als nicht
zielführend – da die Gesamteinschätzung eher nicht verändernd - betrachtet.
Abb. 6 Nach 3monatiger Vismodegib-Therapie
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass auch
bei lokal ausgedehnten Tumoren die Therapieentscheidungen immer interdisziplinär erfolgen müssen. Wie in
diesem Fall sind hierzu eine ganze Reihe von operativen
wie z. B. Hals-, Nasen- Ohren-Klinik, MKG-Chirurgie, Augenklinik, Dermatochirurgie, Neurochirurgie und konservativen Fachdisziplinen wie die Dermatoonkologen, Strahlentherapeuten und Hämatoonkologen erforderlich. Gegebenenfalls kann es auch sinnvoll sein, Patienten in ver-
schieden und unterschiedlich strukturierten Boards (hier
Interdisziplinäres Hauttumor-Board und Schädelbasisgruppe) vorzustellen. Gerade diese Optionenvielfalt dürfte nur an darauf spezialisierten Onkologischen Zentren
vorgehalten werden können.
Abschließend zeigt sich ein beeindruckendes Ansprechen
des Basalzellkarzinoms auf die zielgerichtete Therapie mit
Vismodegib. Nach bisherigen Erkenntnissen über diese
erst wenige Jahre zur Verfügung stehende Systemtherapie
des metastasierten und/oder nicht operablen bzw. strahlentherapierbaren Basalzellkarzinoms ist hier jedoch früher oder später mit einem Rezidiv, Wieder- oder Weiterwachsen des Tumors zu rechnen. Deshalb sind zunächst
weiterhin engmaschige klinische und bildgebende Kontrolluntersuchungen indiziert. Auch ist eine engmaschige
Betreuung des Patienten wegen der die Lebensqualität
z.T. deutlich einschränkenden Nebenwirkungen (im konkreten Fall insbesondere Muskelkrämpfe mit zeitweiser
Einschränkung der Mobilität und Geschmacksverlust)
durch ein hierin erfahrenes Behandlungsteam dringend
erforderlich.
Korrespondenzadresse:
Stephanie Ender
Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie
HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt
HELIOS Klinikum Erfurt
Nordhäuser Straße 74
99189 Erfurt
Telefon: 0361-781 72706
e-Mail: [email protected]
n Erneute großzügige Spende der
Sparda-Bank Berlin an das Erfurter
Tumorzentrum
Im Rahmen der Jahresmitgliederversammlung des Tumorzentrum Erfurt e.V. am 15.4.2015 im Augustinerkloster Erfurt
übergab die Leiterin der Erfurter Filiale der Sparda-Bank Berlin, Frau Busse, dem Tumorzentrum symbolisch einen Spenden-Scheck in Höhe von 20.000 €.
Das aus Erträgen einer Gewinnspar-Lotterie stammende Geld
soll für die Krebsforschung und die Verbesserung der Patientenbetreuung eingesetzt werden. Der Vorsitzende des Tumorzentrum Erfurt e.V., Prof. Albrecht Stier, bedankte sich
unter dem Beifall der Anwesenden sehr herzlich für die erneute großzügige Spende, mit deren Hilfe vor allem die Finanzierung einer Study nurse-Stelle für die Studiendokumentation in der Hämatologie/Onkologie und Dermatoonkologie
fortgeführt werden kann.
n Seite 44 n
JOURNAL
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n Ewing-Sarkom der Mandibula –
Fallbericht einer seltenen Tumorentität
Abstract des Vortrags zum „Jungen Forum Onkologie“ auf der 28. Onkologischen Konferenz des Tumorzentrum Erfurt e.V. am 6. und 7. November 2015
in Eisenach
B. Rödiger1, H. Sayer2, J.-U. Piesold1
1Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Plastische Operationen
2Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie
(4. Medizinische Klinik)
HELIOS Klinikum Erfurt
Hintergrund
Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste, primär maligne
Knochentumor des Kinder- und jungen Erwachsenenalters. Es handelt sich definitionsgemäß immer um einen
hochmalignen (G4) Tumor. 20-25% der Patienten weisen
zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits Metastasen auf.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 15 Jahren, wobei
der Anteil an männlichen Patienten mit 1,3:1 überwiegt.
Die häufigsten Lokalisationen sind Becken, Femur, Humerus sowie die Rippen. Wir berichten hier über einen seltenen Fall, in dem eine 42-jährige Patientin ein Ewing-Sarkom der Mandibula präsentierte.
Hals-Tumorzentrums und des Onkologischen Zentrums
unseres Klinikums wurde der risikoadaptierte Therapiealgorithmus festgelegt. Dieser bestand analog der Ewing2008-Studie aus 6 Zyklen Induktions-Chemotherapie
(VIDE – Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid) mit
anschließender operativer Therapie und 8 Zyklen adjuvanter Polychemotherapie (VAC – Vincristin, Actinomycin
D, Cyclophosphamid). Die Dauer der Primärtherapie beläuft sich hierdurch auf insgesamt 10-12 Monate. Lokal
wurden im Juli 2015 eine linksseitige Hemimandibulektomie mit Resektion der Kaumuskulatur und anschließender
Einbringung einer temporären Rekonstruktionsplatte mit
Kiefergelenkendoprothese durchgeführt. Im selben Eingriff erfolgte eine ipsilaterale Neck-Dissection in 3 Regionen. Die histopathologische Aufarbeitung des Unterkieferteilresektats ergab eine R0-Situation mit Einschluss einer großen Fibrosezone ausgehend von der Mandibula
als Korrelat eines durch Chemotherapie vorbehandelten
Ewing-Sarkoms. Sowohl immunhistochemisch als auch
konventionell histologisch waren keine Tumorreste mehr
nachweisbar. Im Neck-Dissection-Präparat konnten 21 tumorfreie Lymphknoten gefunden werden. Somit ergab
sich eine Ausbreitungsklassifikation von ypT0 ypN0 (0/21)
cM0. Eine Unterkieferrekonstruktion mittels autologem
Knochentransplantat wurde für den 9. - 12. Monat nach
Abschluss der Primärbehandlung geplant.
Anamnese und Klinik
Die Patientin stellte sich im Januar 2015 in unserer Klinik
vor und berichtete initial über eine seit mehreren Wochen
bis Monaten progrediente Schwellung der linken Gesichtshälfte. An Nebendiagnosen waren eine arterielle Hypertonie sowie Adipositas zu eruieren. Die klinische Untersuchung zeigte einen derb tastbaren, etwa faustgroßen Tumor im Bereich der linken Jochbeinregion. Lymphknotenschwellungen oder B-Symptomatik waren nicht
festzustellen.
Diagnostik
Das sich anschließende MRT offenbarte eine zentral nekrotische, malignomsuspekte Raumforderung im Bereich
der Incisura mandibulae und des Proc. coronoideus links
mit Infiltration des Collum mandibulae sowie der Mm.
masseter et temporalis. In den daraufhin angefertigten
Staginguntersuchungen (PET-CT, Thorax- und AbdomenCT) konnten keine weiteren pathologischen bzw. tumorverdächtigen Areale festgestellt werden. Das mittels
Stanzbiopsie gewonnene, blauzellige Tumorgewebe
konnte nach eingehender pathologischer und immunhistochemischer Aufarbeitung und in der Zusammenschau
mit den klinischen und radiographischen Befunden zur
Diagnose eines Ewing-Sarkoms der Mandibula führen.
Therapie
Nach interdisziplinärer Falldiskussion innerhalb des Kopf-
JOURNAL
Korrespondenzadresse:
Benjamin Rödiger
Klinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie, Plastische
Operationen
HELIOS Klinikum Erfurt
Nordhäuser Straße 74
99089 Erfurt
Telefon: 0361-781 72672
e-Mail: [email protected]
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n Bericht von der Mitgliederversammlung des Tumorzentrum Erfurt e.V.
am 15.04.2015
Auszüge aus dem Jahresbericht 2014
10000
Patienten
Tumoren
8000
6000
4000
2000
0
Patienten
Tumoren
1993/94 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 MAR
2015
836 2039 2384 2768 2752 3527 3744 4069 4782 5361 6575 6487 5813 6490 6510 7696 7709 7668 7516 7457 6886 2147
973 2090 2478 2927 3014 3741 3897 4411 5361 6101 6631 7583 7386 7489 7977 9544 9744 9840 9408 9537 9462 2360
Abb.1 Neu erfasste Patienten/Tumoren im Klinischen Krebsregister Erfurt
Prof. Dr. med. Albrecht Stier,
Vorsitzender des Tumorzentrum Erfurt e.V.,
berichtete über die Arbeit des vergangenen
Jahres
Der Bericht orientiert sich an dem im Memorandum der
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) enthaltenen Kriterienkatalog zur regelmäßigen Beurteilung
der Leistungsfähigkeit eines Tumorzentrums und den daraus resultierenden Aufgaben.
1. Krebsregister
Die klinische Tumordokumentation ist eine der Hauptaufgaben des Tumorzentrums und zugleich ein wesentliches Element der Qualitätssicherung in der Onkologie. Dies unterstreicht auch der Nationale Krebsplan für Deutschland und räumt der flächendeckenden
Einführung Klinischer Krebsregister mit dem am
9. April 2013 in Kraft getretenen Krebsfrüherkennungs- und -registergesetz (KFRG) die höchste Priorität
ein.
Im Bereich des Erfurter Tumorzentrums bestehen bereits gute Voraussetzungen für die Umsetzung dieses
wichtigen Zieles des Nationalen Krebsplanes.
Die Meldebereitschaft der Krankenhäuser und niedergelassenen Ärzte als auch das Interesse an den Daten
des Klinischen Krebsregisters nimmt weiterhin stetig
zu. Großen Anteil an dieser Entwicklung haben die
laufenden Zertifizierungsverfahren kooperierender Organkrebszentren sowie die Screening-Programme für
Haut- und Brustkrebs.
Am 31.12.2014 waren die Krankheitsverläufe von
109.069 Patienten mit insgesamt 129.525 Tumoren
im klinischen Register des Tumorzentrums gespeichert.
6.886 Patienten (9.462 Tumoren) wurden im Berichtsjahr neu erfasst.
Dafür gilt den meldenden Ärzten ebenso Dank wie
den Mitarbeitern des Klinischen Registers, die erneut
die wiederum gestiegene Zahl eingehender Dokumente (2014: 35.938 eingegangene Arztbriefe) ohne zusätzliches Personal bewältigt haben. Die Grafik zeigt
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JOURNAL
nämlich eines nicht: Die deutliche Steigerung der Dokumentation von Therapien und Verlaufsdaten wie der
Tumornachsorge. Das bedeutet: Die Krankheitsverläufe werden immer vollständiger dokumentiert.
Wenn ein Register als Instrument zur Messung der Ergebnisqualität dienen soll, ist es notwendig, zu jedem
Krankheitsverlauf mindestens einmal im Jahr den Tumorstatus zu dokumentieren. Nur so können entitätsund stadienbezogene Auswertungen der rezidiv- oder
progressionsfreien Überlebenszeit als einem der wichtigsten Qualitätsindikatoren vorgenommen werden.
Wir wünschen uns dafür eine Fortsetzung der erfreulichen Entwicklung und noch mehr aktive Nachsorgemeldungen. Das hilft dem Tumorzentrum und dient
der Sache, denn das Nachfragen und Einholen von
Nachsorgedaten durch das Register sind sehr mühsam
und angesichts fehlender personeller Ressourcen vom
Register kaum zu leisten. Der Aufwand zur Meldung
von Nachsorgeergebnissen (Datum, aktueller Tumorstatus) ist vergleichsweise gering. Eine Arztbrief-Kopie
an das TZ reicht aus.
In Thüringen gibt es nach wie vor keine Möglichkeit
des Datenabgleichs mit den Einwohnermeldeämtern
zur Ermittlung des Life-Status der Patienten. Angestrebt wird ein kostenloser oder zumindest kostengünstiger jährlicher elektronischer Datenabgleich mit
dem Landes-Melderegister. Die Ermittlung des LifeStatus über den Totenscheinabgleich mit dem Epidemiologischen Krebsregister in Berlin hat sich zwar in
der Vergangenheit bewährt. Die Aktualität und Zuverlässigkeit der Daten ist jedoch für viele Fragestellungen
nicht ausreichend.
Das TZ Erfurt arbeitete aktiv im Gesundheitszieleprozess des Freistaates Thüringen mit. Im Berichtsjahr
stand die Entwicklung einer Konzeption zur Umsetzung des Krebsfrüherkennungs- und -registergesetzes
(KFRG) im Thüringen im Vordergrund. Verantwortlich
für die Umsetzung des KFRG durch ein eigenes Landesgesetz ist das Thüringer Ministerium für Arbeit, So-
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ziales, Gesundheit, Frauen und Familie. Dessen Konzept sieht die Gründung einer gGmbH durch die Trägereinrichtungen der bestehenden regionalen Register
vor, der das Land im Rahmen einer Rechtsbeleihung
die Aufgabe der klinischen Krebsregistrierung überträgt. Die bisherigen regionalen Registerstellen sollen
an ihren Standorten erhalten bleiben und künftig auf
einer gemeinsamen Datenbank arbeiten. Der Server
und die vorgesehene Leitstelle zur Betreuung dieser
gemeinsamen Datenbank und für die Realisierung der
vom KFRG und den Förderkriterien des Bundesverbandes der gesetzlichen Krankenkassen vorgegebenen
Aufgaben sollen am Uniklinikum Jena eingerichtet
werden.
Das Erfurter Register ist Kooperationspartner des Onkologischen Zentrums HELIOS Klinikum Erfurt mit dem
Modul Kopf-Hals-Tumorzentrum und den Entitäten
Leukämien, Lymphome, Plasmozytom, gynäkologische
Tumoren und Nierenkarzinom sowie von 11 zertifizierten Organtumorzentren (HELIOS Brustzentrum Erfurt
und Gotha, Darmkrebszentrum Erfurt [Kath. Krankenhaus Erfurt], Prostatakarzinomzentrum Kath. Krankenhaus Erfurt, Darmkrebszentrum Südthüringen [Klinikum Meiningen], Prostatakrebszentrum Südthüringen
[Klinikum Meiningen], HELIOS Hautkrebszentrum Erfurt, HELIOS Darmzentrum Erfurt mit Modul Pankreaskarzinomzentrum, HELIOS Prostatakarzinomzentrum
Erfurt, Lungenzentrum Bad Berka) und war auch 2014
an der Vorbereitung und Durchführung der aufwendigen Zertifizierungsverfahren sowie der jährlichen Audits beteiligt. Außerdem ist das Register in die Dokumentation des Brustzentrums Mittelthüringen (Sömmerda/UH-Kreis) und des Darmkrebszentrums in Mühlhausen einbezogen. Die Nutzung der vorhandenen
Infrastruktur für die Tumordokumentation einschließlich der Möglichkeiten statistischer Auswertungen ist
für bestehende und künftige Organzentren vor allem
wegen der Unterstützung bei der Beschaffung der unerlässlichen Follow up-Daten vorteilhaft. Außerdem erfüllen die Einrichtungen auf diesem Wege die in Thüringen geltende Meldepflicht für Tumorerkrankungen,
da die epidemiologischen Daten vom Klinikregister an
das Gemeinsame Krebsregister in Berlin weitergeleitet
werden.
Auch von den anderen Ärzten der Region wurden die
Serviceleistungen des klinischen Registers regelmäßig
genutzt (täglich Anforderungen von Übersichtsberichten zum Krankheitsverlauf, weiterhin Abteilungs- bzw.
Praxisstatistiken einschließlich Überlebenszeitanalysen).
Die immer bessere Erfassungsrate im Klinischen Register wirkt sich auch positiv auf die Melderate für das
Gemeinsame Krebsregister der neuen Bundesländer und Berlins (GKR) in Berlin aus, da fast alle Meldungen über die Tumorzentren zum epidemiologischen Register gelangen. So wird inzwischen auch die
JOURNAL
geforderte 90%-Marke aus Arztmeldungen erfasster
Krebserkrankungen für Thüringen erreicht. Dabei leistet das Erfurter Register mit mehr als 40 % den größten
Beitrag aller Register in Thüringen.
Abb.2 Eingangsstatistik des Gemeinsamen Krebsregisters der neuen
Bundesländer (GKR) in Berlin, Anteil der Erstmeldungen aus den Thüringer Tumorzentren (Erfassungsstand 12/2014)
2. Interdisziplinäre onkologische Konsile
Seit November 1993 werden vom Tumorzentrum regelmäßig interdisziplinäre Konsile organisiert. Auch
für das Jahr 2014 ist eine hohe Zahl beratener Fälle zu
verzeichnen. In den 50 durchgeführten Konsilen des
Berichtsjahres sind insgesamt 995 Fälle besprochen
und protokolliert worden.
Das von einer Arbeitsgruppe unter maßgeblicher Beteiligung von Prof. Stier und Dr. Göbel entwickelte
SAP-gestützte Konzept für die Anmeldung, Organisation und Protokollierung wurde durch die Firma celsius37 realisiert und ist seit Februar 2012 im Einsatz.
3. Leitlinien / Projektgruppen
Aktuelle Nachsorgeleitlinien einzelner Tumorentitäten
wurden im Journal des Tumorzentrums publiziert.
Nachdem inzwischen anerkannte Leitlinien von der
Deutschen Krebsgesellschaft und den medizinischen
Fachgesellschaften für nahezu alle Tumorentitäten vorliegen, wurde die Erarbeitung eigener Leitlinien aber
weitgehend eingestellt. Das Tumorzentrum sieht seine
Aufgabe vorrangig darin, die überregionalen Leitlinien
stärker in der Region zu propagieren.
Die beiden im Jahre 2012 gegründeten Projektgruppen „Magenkarzinom“ (Leiter: PD Dr. Schreiber, Bad
Langensalza) und „Nierentumoren“ (Leiter: Prof. Dr.
Steiner, Erfurt) haben ihre Arbeit fortgesetzt. Ergebnisse der Projektgruppe „Nierenkarzinom“ wurden auf
der 27. Onkologischen Konferenz im November 2014
präsentiert.
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n Seite 47 n
4. Fort- und Weiterbildungsveranstaltungen
Das Profil der vom Tumorzentrum veranstalteten Fortund Weiterbildungen wurde beibehalten. Die Veranstaltungen wurden überwiegend als Symposien von
ca. 3 Stunden Dauer organisiert. Die Onkologische
Konferenz als zweitägige Hauptveranstaltung des Jahres fand traditionsgemäß wieder im Haus Hainstein Eisenach statt.
Insgesamt sind 18 Fort- und Weiterbildungen organisiert worden, bei denen insgesamt 1.462 Teilnehmer registriert wurden.
5. Psychoonkologie
Seit 1996 führt das TZ Erfurt einen Psychoonkologischen Dienst, der inzwischen in das psychologische
Betreuungsangebot des HELIOS Klinikum Erfurt integriert ist.
Im Berichtsjahr konnte die Zahl der betreuten onkologischen Patienten weiter gesteigert werden auf 907
(zum Vergleich 2013: 835, 2012: 692, 2011: 671).
Die Betreuung wird überwiegend als psychoonkologischer Konsiliardienst in den bestehenden Organtumorzentren und dem Onkologischen Zentrum angeboten
und rege in Anspruch genommen.
Ein wichtiger Teil der Arbeit ist die psychologische Unterstützung des ärztlichen und pflegerischen Personals
bei ihrem belastenden Umgang mit traumatisierten
Patienten. Dazu wurden von den Mitarbeitern des Psychoonkologischen Dienstes Vorträge im Rahmen von
Klinik-Weiterbildungen gehalten.
6. Patientenberatung, Öffentlichkeitsarbeit, Selbsthilfe
- Die regelmäßig per Telefon und e-Mail eingehenden
Anfragen von Patienten und Angehörigen wurden
überwiegend von den Mitarbeitern der Geschäftsstelle selbst beantwortet. Schwierige medizinische
Anfragen wurden an entsprechende Fachvertreter
weitergegeben, die deren Beantwortung übernahmen. Dafür sei an dieser Stelle nochmals gedankt!
- Im Berichtsjahr wurde eine Informationsveranstaltungen für Patienten und interessierte Bürger durchgeführt:
01.07.2014
4. Patiententag des Onkologischen
Zentrums HKE (30 Teilnehmer)
- Ständiger Kontakt besteht zum Erfurter Gesundheitsamt (Geschwulstberatungsstelle, Kontakt- und Informationsstelle für Selbsthilfegruppen) und zur Frauenselbsthilfe nach Krebs (Veranstaltung des TZE für
die SHG sowie Teilnahme des Vorstands an deren
Veranstaltungen).
- Die Internetseite des TZ wurde ständig aktualisiert. 5
Newsletter wurden versandt.
n Seite 48 n
JOURNAL
Das Tumorzentrum Erfurt ist eines der ganz wenigen
Tumorzentren in Deutschland, die ein eigenes Journal
herausgeben. Auch im Jahr 2014 wurde wieder ein
Heft publiziert.
Ständiger Bedarf besteht an redaktionellen Beiträgen. Alle sind aufgefordert Artikel einzureichen, um
dieses ambitionierte Projekt in der bisherigen Qualität fortführen zu können.
7. Forschung, Serviceleistungen, Ausbildung
- Unterstützung bei der statistischen Auswertung und
bei der Präsentation der Ergebnisse von verschiedenen Studien und Untersuchungen, die in den Kliniken
durchgeführt worden sind.
- 2 Promotionsarbeiten wurden vom Register mitbetreut.
- Als beauftragter Partner der beteiligten Kliniken im
Einzugsgebiet arbeitet das TZE an der MSKK-Studie
(Signature Diagnostics, Potsdam) mit.
- 5 Praktikanten wurden im Rahmen ihrer Ausbildung
zu Medizinischen Dokumentationsassisten vom Klinischen Register betreut.
8. Zusammenarbeit mit anderen Tumorzentren und
Fachgesellschaften
Die Zusammenarbeit mit anderen Tumorzentren wird
gepflegt:
In der Interessengemeinschaft der Thüringischen Tumorzentren spielte das TZ Erfurt eine aktive Rolle.
Regelmäßig fanden Treffen der Koordinatoren statt.
Dr. Göbel ist Vertreter der Interessengemeinschaft
im Vorstand der Thüringischen Krebsgesellschaft
(ThKG). Als Vertreter der Thüringer TZ nahm er an
den Beratungen des Verwaltungsrates der am Gemeinsamen Krebsregister beteiligten Bundesländer
teil.
- Prof. Stier ist stellvertretender Vorsitzender der Thüringischen Krebsgesellschaft.
- Das TZ Erfurt ist Mitglied im Kooperationsverbund
klinischer Krebsregister Deutschlands, der sich eine
bessere Vernetzung lokaler und regionaler Aktivitäten zum Ziel gesetzt hat sowie gemeinsame Datenauswertungen durchführt. Das Erfurter Register war
im Berichtsjahr an der überregionalen Datenauswertungen zu Prostatakarzinom, Mammakarzinom, kolorektalen Karzinomen, Lungenkrebs, Nierentumoren und Malignem Melanom für die 4. Qualitätskonferenz auf dem 31. Deutschen Krebskongress 2014
beteiligt.
9. Vereinsstatistik
Am 31.12.2014 hatte der Verein 294 Mitglieder.
3 Mitglieder wurden im Berichtsjahr neu aufgenommen; 5 Mitglieder sind ausgeschieden.
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01/2015
n Veranstaltungsverzeichnis
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
wir möchten Ihre gezielten und konzentrierten Fortbildungsaktivitäten mit diesem Veranstaltungsverzeichnis
unterstützen und Ihnen auch 2015 wieder ein breites
Spektrum zertifizierter und hoffentlich für Sie interessanter Fort- und Weiterbildungen anbieten. Die nachstehende Liste enthält nur die zum gegenwärtigen Zeitpunkt
terminlich und thematisch feststehenden Veranstaltungen und kann daher weder vollständig sein noch umfassend informieren. Sie soll als Orientierungshilfe dienen
und Sie animieren, alle weiteren Informationen und
die laufenden Aktualisierungen auf der Internetseite
www.tumorzentrum-erfurt.de nachzulesen und/oder
direkt in der Geschäftsstelle zu erfragen.
Über eine zahlreiche Teilnahme an den Veranstaltungen,
rege Diskussionen sowie die Vertiefung und Ausweitung
persönlicher Kontakte freuen wir uns besonders.
Prof. Dr. med. A. Stier
Vorsitzender | Tumorzentrum Erfurt e. V.
September
07.09.2016, 17.00 bis 20.00 Uhr
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
Aktuelle Uroonkologie
21.09.2016, 17.00 bis 20.00 Uhr
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
2. Erfurter Symposium Stammzelltherapie
Oktober
05.10.2016, 17.00 bis 20.00 Uhr
HELIOS Klinikum Erfurt, Auditorium
Gynäkologische Onkologie
29.10.2016, 9.00 bis 14.00 Uhr
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
Endokrine Tumoren
November
04. – 05.11.2016
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
29. Onkologische Konferenz
24.11.2016, 19.00 bis 20.30 Uhr
HELIOS Klinikum Erfurt, Auditorium
48. Erfurter Fortbildung Hämatologie und Onkologie für Krankenschwestern und -pfleger
Februar
Dezember
10.02.2016, 17.00 bis 20.00 Uhr
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
Der alte Tumorpatient
07.12.2016, 17.00 bis 20.00 Uhr
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
Update Nierentumoren
März
16.03.2016, 19.00 bis 20.30 Uhr
Festsaal, Rathaus Erfurt
Patiententag des Onkologischen Zentrums HELIOS Klinikum Erfurt
IMPRESSUM
17.03.2016, 19.00 bis 20.30 Uhr
HELIOS Klinikum Erfurt, Auditorium
47. Erfurter Fortbildung Hämatologie und Onkologie für Krankenschwestern und -pfleger
23.03.2016, 17.00 bis 20.00 Uhr
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
Neues aus der Pathologie
April
06.04.2016, 17.00 bis 20.00 Uhr
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
Aktuelle Diagnostik und Therapie von Lungentumoren
13.04.2016, 16.00 bis 20.00 Uhr
HELIOS Klinikum Erfurt, Auditorium
8. Erfurter Dermatologische Frühjahrstagung
Juni
29.06.2016, 17.00 bis 20.00 Uhr
Evangelisches Augustinerkloster Erfurt
26. Erfurter Fortbildung Hämatologie und Onkologie
JOURNAL
ISSN 1868-291X (Print-Ausgabe)
ISSN 1868-2928 (Internet)
n Herausgeber:
Tumorzentrum Erfurt e.V.
n Redaktion:
Prof. Dr. med. Hartwig Kosmehl · Dr. rer. nat. Hubert Göbel
n Redaktionsbüro und Versand:
Tumorzentrum Erfurt e.V.
Nordhäuser Straße 74 · 99089 Erfurt
Telefon: 03 61 / 7 81-48 02 · Telefax: 03 61 / 7 81-48 03
E-Mail: [email protected]
n Layout, Satz und Druck:
Handmann Werbung GmbH Erfurt
n Hinweis:
Das Tumorzentrum Erfurt erstellt die Artikel nach bestem
Wissen und Gewissen. Die Verantwortung für den Inhalt der
medizinischen und wissenschaftlichen Beiträge obliegt den
Autoren. Sie stellen keine Handlungsempfehlungen für den
individuellen Fall dar.
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n Seite 49 n
n ANGEBOTE DES
TUMORZENTRUM ERFURT e.V.
KONSILARDIENSTE
• Interdisziplinäres onkologisches Konsil
Jeden Mittwoch, 7.30 Uhr, Demo-Raum C 1.400 des Instituts für bildgebende Diagnostik, Hauptgebäude 1. OG,
HELIOS Klinikum Erfurt, Nordhäuser Straße 74
Anmeldungen über Telefon 03 61 / 7 81-48 02
Leitung: PD Dr. Sayer / Prof. Dr. Scharf
Jeder Arzt kann seine onkologischen Fälle persönlich einem Gremium von Experten aller Fachdisziplinen vorstellen. Am Ende der (kostenfreien) Beratung erhält er eine
konkrete Therapieempfehlung. Zu jeder Fallbesprechung
wird ein Protokoll angefertigt, das dem vorstellenden Arzt
und eventuellen mitbehandelnden Ärzten zugeht.
• Telefonischer Konsilardienst
Unkompliziertes Vermitteln von Kontakten zu den
speziellen onkologischen Ansprechpartnern aller Fachgebiete
f www.tumorzentrum.de
ONKOLOGISCHE LEITLINIEN
Hilfestellung bei der Umsetzung der aktuellen Diagnose-, Therapie- und Nachsorgeleitlinien der Deutschen
Krebsgesellschaft und der medizinischen Fachgesellschaften. In Ergänzung und zur praktischen Durchführung werden diese bei Bedarf für die speziellen regionalen Bedingungen adaptiert.
KONTAKTE ZU SELBSTHILFEGRUPPEN UND
HOSPIZDIENSTEN IN DER REGION
SERVICE
• Unterstützung der Nachbetreuung,
Erinnerungsfunktion
Auf persönlichen Wunsch werden Patienten (und ihre betreuenden Ärzte) an vereinbarte bzw. vergessene Nachsorgetermine erinnert.
• Statistiken für Krankenhäuser und Praxen
Erstellung von Übersichten, Leistungsstatistiken und
Überlebenszeitanalysen für die von der jeweiligen Einrichtung betreuten Patienten.
• Informationen
Kostenlose Bereitstellung von Tumor-Nachsorgepässen
und Informationsmaterialien für Patienten, Ärzte, Pflegepersonal und Sozialdienste
n HIER ERREICHEN SIE UNS
HELIOS Klinikum Erfurt GmbH
Haus 22, Nordhäuser Straße 74, 99089 Erfurt
PSYCHOLOGISCHE BETREUUNG
Betreuungsangebote für stationäre Patienten des HELIOS
Klinikum Erfurt sowie für Ärzte und Pflegepersonal.
FORT- UND WEITERBILDUNG
• Ärzte
• Krankenschwestern und -pfleger
• Sozialdienste
DOKUMENTATION
• Klinische Tumordokumentation
In Erfüllung des Qualitätssicherungsauftrages des Sozialgesetzbuches (SGB V) wird für jeden Patienten der gesamte Krankheitsverlauf nach anerkannten Regeln (Tumorbasisdokumentation) dokumentiert. Die Unterlagen
stehen dem Patienten und ihren behandelnden Ärzten
zur Verfügung. Im Einzelfall (bei Umzug, Arztwechsel,
Verlust von Originalunterlagen) sind sie für den Arzt eine
unschätzbare Hilfe.
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• Gemeinsames Krebsregister der neuen
Bundesländer
Epidemiologisch relevante Daten werden entsprechend
geltender Gesetze an das Gemeinsame Krebsregister der
neuen Bundesländer weitergegeben.
Mehr als 95 % der Meldungen des Einzugsgebietes kommen vom Tumorzentrum. Diese Daten werden regelmäßig mit den amtlichen Sterbedaten abgeglichen und stehen dem meldenden Einrichtungen zur Verfügung.
JOURNAL
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03 61 / 7 81-48 02
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Dr. rer. nat. Hubert Göbel
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des Tumorzentrum Erfurt e.V.
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(Spenden sind steuerlich begünstigt!
01/2005
01/2015
n WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT
Prof. Dr. med. Steffen Rosahl
Chefarzt, Klinik für Neurochirurgie, HELIOS Klinikum
Prof. Dr. med. Hartwig Kosmehl (Vorsitzender)
Erfurt, Telefon: 0361 / 7 81-22 61
Chefarzt, Institut für Pathologie, HELIOS Klinikum Erfurt
Telefon: 03 61 / 7 81-27 51
Dr. med. Claus-Peter Schneider
Leitender Arzt, Abteilung für internistische Onkologie
Dr. med. Elke Conrad
und Hämatologie, Zentralklinik Bad Berka,
Chefärztin, Klinik für Nuklearmedizin, HELIOS Klinikum
Telefon: 036458 / 5-24 00
Erfurt, Telefon: 0361 / 7 81-24 43
Priv.-Doz. Dr. med. Lutz-Dieter Schreiber
Dr. med. Alexander Fichte
Chefarzt, Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie,
Urologe, Geschwister-Scholl-Straße 6, 99085 Erfurt,
Hufeland Klinikum, Standort Bad Langensalza,
Telefon: 0361 / 6 43 73 03
Telefon: 03603 / 8 55-0
Dr. jur. Arnim Findeklee
n VORSTAND
Leiter, Landesvertretung Thüringen, Verband der Ersatzkassen (vdek), Lucas-Cranach-Platz 2, 99099 Erfurt,
Telefon: 0361 / 4 42 52 11
Dr. med. Michael Glatzel
Chefarzt, Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, HELIOS Klinikum Erfurt, Telefon: 0361 / 7 81-24 01
Dr. med. Jörg Kluge
Chefarzt, Klinik für Thoraxchirurgie und thorakale
Endoskopie, HELIOS Klinikum Erfurt,
Telefon: 0361 / 7 81-25 81
Dipl.-Med. Susanne Köhler
Chefärztin, Innere Medizin III, Hämatologie / Onkologie /
Palliativmedizin, HELIOS Kreiskrankenhaus Gotha-Ohr-
Prof. Dr. med. Albrecht Stier (Vorsitzender)
Chefarzt, Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie,
HELIOS Klinikum Erfurt, Telefon: 0361 / 7 81-23 31
Dr. med. Jörg Pertschy (Stellvertr. Vorsitzender)
Chefarzt, Klinik für Allgemein-, Visceral- und
Gefäßchirurgie, Katholisches Krankenhaus St. Nepomuk
Erfurt, Telefon: 0361 / 6 54-12 01
Prof. Dr. med. Rudolf A. Herbst
Chefarzt, Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie,
HELIOS Klinikum Erfurt, Telefon: 0361 / 7 81-43 01
Prof. Dr. med. Hartwig Kosmehl
Chefarzt, Klinik für Pathologie, HELIOS Klinikum Erfurt,
Telefon: 0361 / 7 81-27 51
druf, Telefon: 03621 / 2 20-1 78
Prof. Dr. med. Jens-Gerd Scharf
Sebastian Kreutz
Chefarzt, 2. Medizinische Klinik, HELIOS Klinikum Erfurt,
Fachbereichsleiter, Bereich Verhandlungsmanagement,
Telefon: 0361 / 7 81-24 71
AOK Plus, 98523 Suhl, Telefon: 0800 / 10 59 0 – 81 21 6
Prof. Dr. med. Thomas Steiner
Dr. med. Anja Merte
Chefarzt, Klinik für Urologie, HELIOS Klinikum Erfurt,
Oberärztin, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Telefon: 0361 / 7 81-22 01
HELIOS Klinikum Erfurt, Telefon: 0361 / 7 81-40 01
Dr. med. Jörg Weniger
Priv.-Doz. Dr. med. Jörn-Uwe Piesold
Hämatologe und internistischer Onkologe,
Chefarzt, Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie,
Geschwister-Scholl-Straße 6, 99085 Erfurt,
HELIOS Klinikum Erfurt, Telefon: 0361 / 7 81-22 31
Telefon: 0361 / 5 66 78 19
JOURNAL
01/2015
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Voriconazol i.v./oral
Überlebensvorteil bestätigt! 1
© prudkov – Fotolia.com
NEU – Auswertung der Studie Voriconazol vs. Amphotericin B zur Therapie der
Invasiven Aspergillose (Herbrecht 2002 1) mit den 2008 EORTC/MSG-Kriterien bestätigt. 2
Ihr starker Partner in der Therapie von invasiven Pilzinfektionen und in der Prophylaxe. 3*
signifikanter Überlebensvorteil in der Therapie 1,2
breites Wirkspektrum 3
einfache Anwendung in drei Darreichungsformen (i. v., Tabletten, Suspension)
ZE-refinanziert 4
VFEND® 50 mg Filmtabletten; VFEND® 200 mg Filmtabletten; VFEND® 40 mg / ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen; VFEND® 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung; VFEND® 200 mg Pulver
und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung; Wirkstoff: Voriconazol. Zusammensetzung: Wirkstoff: Filmtbl.: 1 Filmtbl. enth. 50 mg / 200 mg Voriconazol. Pulver (Suspension): Nach Rekonstitution m. Wasser enth. 1 ml
Suspension z. Einnehmen 40 mg Voriconazol. Jede Fl. enth. 3 g Voriconazol. Pulver (Inf.-lösung): 1 ml enth. nach Rekonstitution 10 mg Voriconazol. Nach Rekonstitution ist e. weitere Verdünnung nötig, bevor appliziert werden kann.
1 Durchstechfl. enth. 200 mg Voriconazol. Sonst. Bestandteile: Filmtbl.: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke aus Mais, Croscarmellose-Natrium, Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Triacetin. Pulver
(Suspension): Sucrose, hochdisperses Siliciumdioxid, Titandioxid (E 171), Xanthangummi, Natriumcitrat, wasserfreie Citronensäure, Natriumbenzoat (E 211), natürlicher Orangengeschmack. Pulver (Inf.-lösung): Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD). Lösungsmittel z. Herstell. e. Inf.-lösung: 0,9%ige Natriumchloridlösung i. Wasser f. Inj.-zwecke. Anwendungsgebiete: invasive Aspergillose, Candidämie b. nicht neutropenischen Pat., Fluconazol-resistente,
schwere invasive Candida-Infekt. (einschl. C. krusei), schwere Pilzinfekt. durch Scedosporium spp. u. Fusarium spp. b. Erw. u. Kdrn. ab 2 J.. I. erster Linie b. Pat. m. progressiven, mögl.-weise lebensbedrohl. Infekt.. Prophylaxe invasiver
Pilzinfekt. b. Hochrisikopat. m. allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT). Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e.d. sonst. Bestandteile; Komedikation m. Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid,
Chinidin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Mephobarbital, hochdos. Efavirenz od. Ritonavir (ab 400 mg tägl.), Ergotalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), Sirolimus, Johanniskraut. Nebenwirkungen: Sehr häufig: periph.
Ödeme; Kopfschm.; Sehverschlechterung (einschl. verschwommenen Sehens, Chromatopsie u. Photophobie); Atemnot; Bauchschm., Übelk., Erbrechen, Durchfall; abnormale Leberfunktionstests (einschl. AST, ALT, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltranspeptidase [GGT], Lactatdehydrogenase [LDH], Bilirubin); Hautausschlag; Fieber. Häufig: Gastroenteritis, Sinusitis, Gingivitis; Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie; Überempfindlichk.-reakt.;
Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie; Depressionen, Halluzinationen, Ängstlichk., Schlaflosigk., Unruhe, Verwirrth.; Krampfanfall, Tremor, Parästhesie, Hypertonus, Schläfrigk., Synkope, Benommenh.; Netzhautblutungen;
supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie; Hypotonie, Phlebitis; akutes Atemnotsyndr., Lungenödem; Dyspepsie, Verstopfung, Cheilitis; Gelbsucht, cholestat. Gelbsucht, Hepatitis; exfoliat. Dermatitis, makulopapulöser
Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Hautrötung; Rückenschm.; akute Niereninsuff., Hämaturie; Brustschm., Gesichtsödem, Asthenie, Grippesympt., Schüttelfrost; Erhöh. d. Kreatininspiegels. Gelegentlich: pseudomembranöse Kolitis,
Lymphangitis, Peritonitis; Verbrauchskoagulopathie, Knochenmarkversagen, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie; anaphylaktoide Reakt.; Nebennierenrindeninsuff., Hypothyreose; Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Stör., periph. Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Geschmacksstör., Nystagmus; okulogyre Krisen, Stör. d. Sehnervs (einschl. optischer Neuritis), Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, Doppeltsehen; Hypakusis, Schwindel, Tinnitus;
Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie; Thrombophlebitis; Pankreatitis, Duodenitis, Glossitis, Zungenödem; Leberversagen, Lebervergrößerung, Cholezystitis, Gallensteine;
tox. epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem, Psoriasis, Urtikaria, allerg. Dermatitis, Phototoxizität, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Purpura, Ekzem; Arthritis; Nierentubulusnekrose, Proteinurie, Nephritis; Reakt. an d. Inj.-stelle; QTc-Verlängerung i. EKG, Erhöh. d. Harnstoffwerts i. Blut, Hypercholesterinämie. Selten: Hyperthyreose; hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom; N.-opticus-Atrophie, Hornhauttrübungen; Torsade de pointes, kompl. AV-Block, Schenkelblock, AV-Rhythmus; Pseudoporphyrie, fixes Arzneiexanthem. Häufigkeit nicht bekannt: Plattenepithelkarzinom; kutaner Lupus erythematodes; Periostitis. D. Erfahr. nach d.
Markteinführ. lassen vermuten, dass Hautreakt. (v. a. Erytheme) b. Kdrn. häufiger auftr. können als b. Erw.. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: m. VFEND beh. Pat. müssen sorgf. auf Lebertoxizität überwacht
werden u. VFEND muss ggf. abgesetzt werden. Alle Pat. einschl. Kdr. sollten Sonnenlichtexposition vermeiden u. Schutzmaßnahmen wie entspr. Bekleidung u. Sonnenschutzm. m. hohem LSF anw.. Plattenepithelkarzinome auf d. Haut wurden b. Pat. beobachtet, v. denen einige üb. frühere phototox. Reakt. berichtet haben. Daher ist d. Notwendigk. e. Verringerung der VFEND-Exposition zu erwägen. Filmtbl.: enthält Lactose. Pulver
(Suspension): enthält Sucrose (Zucker). Pulver (Inf.-lösung) u. Lösungsmittel z. Herstell. e. Inf.-lösung: enthält Natrium. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig.
Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Juni 2014. www.pfizermed.de
b-4v23vfe-0-0
* Indikation: Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)
1 Herbrecht R et al. New Engl J Med 2002; 347:408-15
2 Herbrecht R., Patterson TF, Slavin M et al. Clin Infect Dis. 2014 Nov 19. pii: ciu911. [Epub ahead of print]
3 Vfend® Fachinformation (Aktueller Stand unter: www.pfizermed.de/medikamente.htm)
4 DRG – Entgeltkatalog 2015, G-DRG Version 2015