Sucht und Lebererkrankungen (P.Munda)
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Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Univ.Klinik für Innere Medizin III Sucht und Lebererkrankungen 14. Substitutionsforum, Mondsee 10. April 2011 Ao Univ. Prof. Dr. Petra Munda Medizinische Universität Wien Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie WAS TUT DIE SUCHT DER LEBER? Alkoholische Lebererkrankung Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Hepatitis B Hepatitis C Medikamente Munda, Mondsee, April 11 Alkoholische Lebererkrankung Alkoholische Lebererkrankung hat in der westlichen Welt eine hohe Morbidität und Mortalität 44% der jährlichen Todesfälle (26000) an Leberzirrhose (USA) sind alkoholbedingt Prävalenz Alkoholismus in Österreich – 8% d. Männer und 2% der Frauen > 16a (ges 5%= 330000) Inzidenz Alkoholismus (Neuerkrankungen/a) – 0.2% d. Männer, 0.05% d.Frauen (ges 0.13% = 10000/a) Pro-Kopf-Konsum 11.4l/a reiner Alkohol (1998) 10-20% aller Akoholkranken entwickeln Zirrhose Munda, Mondsee, April 11 Alkohol-assoziierte Leberkrankheiten Steatose Zirrhose Steatohepatitis = alkoholische Hepatitis = Fettleberhepatitis Überlappung Munda, Mondsee, April 11 Entwicklung der ALD Normale Leber 90-100% Fettleber 10-35% 8-20% Alkoholische Hepatitis Zirrhose ? 40% Munda, Mondsee, April 11 STEATOSE Praktisch immer bei Alk > 80g/d Reversibel Prävalenz 10-76% Triglyceridakkumulation im Cytoplasma Leberfunktion meist normal selten tödlich (ALV, Fettembolie) Munda, Mondsee, April 11 ALKOHOLISCHE HEPATITIS deutlich aggressiver als Steatose Spitalsmortalität 29-55% Ballonierung der Hepatozyten Mallorykörper perizelluläre und perivenöse Fibrose 24-68% der Pat mit AH entwickeln innerhalb 1-13a Zirrhose Munda, Mondsee, April 11 ZIRRHOSE 10-20% schwerer Trinker 5-Jahres Überleben: – 40-48% bei weiter C2H5 – 60-77% bei Abstinenz Dekompensation: ⇓ 6-Jahres-überleben auf 21% Todesursachen: – Leberversagen 27-51% – GI Blutung 9-47% – Infektion 3-17% Hepatom 5-16% Nierenversagen 1-8% Munda, Mondsee, April 11 KOFAKTOREN IN DER ENTSTEHUNG DER ALD Hepatitis C – serologische Marker und Virämie häufiger (anti-HCV pos 7-10x häufiger, 10-14% vs 1.8% Normalbev) – Virusload höher bei ALD – Verlauf HCV aggressiver bei Alkoholabusus (>10g/d) Hepatitis B – serologische Marker der Hep B 2-4x häufiger – bei Hep B & ALD Hepatomrisiko ⇑ Eisenüberladung – „Henne oder Ei“ – sek. Eisenüberladung oder „Demaskierung“ HHC? Munda, Mondsee, April 11 Alkohol beschleunigt die Fibroseprogression! Fibrosis Score 4.0 3.0 Alcohol intake > 50 g/day* < 50 g/day 2.0 1.0 0 < 10 11-20 21-30 31-40 > 40 Duration of Infection (Years) *50 g is equal to approximately 3.5 drinks Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832. Munda, Mondsee, April 11 Cumulative Probability of Fibrosis Progression (%) Steatose begünstigt die Fibroseprogression! Cumulative Probability of Fibrosis According to Level of Steatosis 100 80 60 40 20 0 30% 18% 18% 2% 6% < 5% 4% 33% Year 4 Year 6 7% 5%-10% 11%-30% > 30% Percentage of Steatosis at Initial Biopsy Fartoux L, et al. Hepatology. 2005;41:82-87. Munda, Mondsee, April 11 ROLLE DER GENETIK Gute Evidenz für genetische Prädisposition für Alkoholismus – Zwillingsstudien, Adoption – assoziiert mit Genen für alkohol-metabolisierende Enzyme: hochaktive ADH (ß2 ADH codiert durch ADH2*2) ⇒ ⇓ Risiko ALD , ALDH2*2 häufig bei Asiaten genetische Risikofaktoren für ALD weniger gut belegt – in Zwillingsstudien zwar ALD häufiger in monozygotenals dizygoten, meist Umweltfaktoren – bisher kein „Risikogen“ oder „Schutzgen“ Munda, Mondsee, April 11 EINFLUSS DES GESCHLECHTS Leber in Relation zu KG bei und gleich groß ähnliche metabolische Rate für Alkohol ABER Blutalkoholspiegel bei Frauen höher nach gleicher Dosis ( geringerer Wassergehalt, mehr Fett ⇒ ger.Verteilvolumen als ), geringerer First pass Effekt (?), niedrigere gastrische ADH Aktivität Testosteron unterdrückt Alkoholdehydrogenase Ratten: schwerere Steatose, höhere FFS, höhere Spiegel LPS, zentrale Hypoxie, ⇑ Aktivierung von NF-κB in den Sternzellen Munda, Mondsee, April 11 Wieviel ist zu viel? Gibt es eine „sichere“ Menge? Männer Frauen 40(-60?)g/d 20(-40?)g/d Munda, Mondsee, April 11 ALKOHOL-WIEVIEL STECKT DRIN? Volums% Alkohol Alkohol in Alkohol in Alkohol in g/0.2l g/0.7l g/1l Weißwein 10.5-11.8 17.0-19.0 59.5-66.5 Rotwein 10.5-13.0 17.0-21.0 59.5-66.5 85.0-105.0 Sekt 9.4-14.0 15.1-22.6 52.85-79.1 Dessertwein 14.8-19.7 24.0-32.0 84.0-112.0 Wermut 85.0-95.0 75.5-113 120.0160.0 Munda, Mondsee, April 11 ES GIBT KEINE VON DER FDA ZUGELASSENE THERAPIE FÜR ALKOHOLISCHE LEBERERKRANKUNG!!! Munda, Mondsee, April 11 Alkoholkarenz ist der wichtigste Schritt in der Therapie....!!!! Munda, Mondsee, April 11 Ernährungstherapie - Rationale primäre Malnutrition: verminderte Kalorienzufuhr aus KH, EW und Fett sekundäre Malnutrition: Mangelzustände durch Interaktion von Alkohol und Nährstoffen Proteinmalnutrition: 20% bei Child A, 60% bei Child C Vitaminmangelzustände: Vit B1, B6, C, D, Folsäure 15-37% der Zirrhotiker entwickeln Diabetes mellitus bis zu 75% Xylosemalabsorption durch tox. Schädigung des Dünndarms - reversibel bei Abstinenz Mangel an Zink, Mg, Cu, Selen GU Zirrhotiker 130% von Nichtzirrhotiker Munda, Mondsee, April 11 Ernährungstherapie-Ergebnisse Günstiger Einfluß auf Überlebensrate (?), Komplikationshäufigkeit, Child-Pugh, Stickstoffbilanz (Cabre 1990, Kearn 1992) hochkalorische Diät (1000kcal über Standardernährung senkt Infektionsrate (Hirsch 1993) abendliche Spätmahlzeit und vorverlegtes Frühstück verbessern Stickstoffbilanz (Swart 1989) enterale ist der parenteralen Ernährung vorzuziehen wenn orale Zufuhr nicht möglichnasogastrale Sonde Munda, Mondsee, April 11 MedikamentöseTherapie bei akuter Fettleberhepatitis Propylthiouracil Colchizin Steroide Pentoxyfyllin Infliximab KEIN EFFEKT !!! Munda, Mondsee, April 11 Therapieansätze bei alkoholischer Leberkrankeit / Zirrhose Lebensstiländerung – Alkoholkarenz,Nikotinkarenz, Gewichtsreduktion Silimarin S-Adenosylmethionin (SAME) Management der Komplikationen Lebertransplantation Munda, Mondsee, April 11 SILYMARIN Extrakt Mariendistel Hauptindikation Knollenblätterpilzvergiftung Antioxidans, regenerationsfördernd, antifibrotisch zwei größere Studien bei alkoholischer Zirrhose, widersprüchliche Ergebnisse (Ferenci 1989, Pares 1998) bez Überlebenszeit, Komplikationen, Fibroseparameter Datenlage zu Benefit bei Zirrhose unklar, Studien in früheren Stadien der ALD notwendig Munda, Mondsee, April 11 ALD und LEBERTRANSPLANTATION die meisten Transplantationszentren fordern eine 6 monatige Alkoholabstinenz, bevor die Patienten auf die Transplantationsliste aufgenommen werden Das Outcome nach Lebertransplantation für alk. Leberkranheit ist gleich gut wie das Outcome für andere Leberkrankheiten 2 Jahre nach Tx trinken 20-30% der Patienten wieder Alkohol, die meisten aber in moderaten Mengen Munda, Mondsee, April 11 TAKE HOME MESSAGE 1 Chronischer Alkoholgenuß führt praktisch immer zur Steatose, jedoch nur seltener zur Fettleberhepatitis und Zirrhose Alkohol schädigt zum Teil per se, großteils jedoch durch seinen toxischen Metaboliten Acetaldehyd Die Fettleberhepatitis hat auch heute noch eine hohe Mortalität (bis 50%) Es gibt keine evidenzbasierte von der FDA zugelassene Therapie Lebertransplantation oft einzige Option (nicht in der Fettleberhepatitis) Munda, Mondsee, April 11 DIE NICHT-ALKOHOLISCHE FETTLEBERERKRANKUNG Munda, Mondsee, April 11 NAFLD/NASH „NASH-another disease of affluence?“ – James O, Lancet 1999 „NASH has become a household word in clinical hepatology“ – Maher J, Hepatology 2001 Munda, Mondsee, April 11 Begriffsdefinition NAFL = Fettleber NAFLD ? NASH " Fettleberhepatitis" – Fett, Ballonierung – Mallory Körper – Entzündung, Fibrose Alkoholkonsum < 20 g/d Munda, Mondsee, April 11 NAFLD IST EINE SEHR HÄUFIGE ERKRANKUNG! Häufigste Form der chron. Lebererkrankung in den USA Prävalenz weiter steigend parallel zu Adipositas und DMII Auch in nicht-westlichen Ländern Prävalenz steigend wegen „western diet“ NAFLD Prävalenz in der USAllgemeinbevölkerung ca 30% Ca 90 Millionen NAFLD in US, davon geschätzt 56% NASH Munda, Mondsee, April 11 HÄUFIGE ASSOZIATIONEN 50% adipös, 80% übergewichtig 20-30% Typ 2 Diabetes, fast immer insulinresistent 20% Hyperlipidämie 10-20% nicht adipös, kein Diabetes, aber insulinresistent 5% seltene Ursachen: jejuno-ilealer Bypass, Dünndarm- divertikulose, medikamentös induziert (Ca-KanalBlocker , Amiodarone, Tamoxifen) Munda, Mondsee, April 11 NASH UND METABOLISCHES SYNDROM Höhere Prävalenz von NASH bei kardialen Patienten Höhere kardiale Morbidität/Mortalität bei NAFL/NASH Patienten 40% der Pat mit metabolischem Syndrom haben Fettleber im US NAFLD ist ein unabhängiger RF für Mortalität bei MS Munda, Mondsee, April 11 Fettleber vs NASH NASH ist histologisch die fortgeschrittene Form der Fettleber Die einfache Fettleber ist histologisch durch makrovesikuläre Steatose ohne zusätzliche Veränderungen charakterisiert. Fettleber ist „gutartig“ Nur die LBX kann Steatose von NASH differenzieren Bestimmte Charakteristika können NASH bei Pat. mit Fettleber voraussagen Munda, Mondsee, April 11 Konsequenzen der NASH Chron. Lebererkrankung Zirrhose und Leberversagen HCC Kryptogene Zirrhose Subakutes Leberversagen Munda, Mondsee, April 11 NASH und kryptogene Zirrhose – Zusammenhänge? Bei ALD kann die Steatose mit der Krankheitsprogression verschwinden – ein ähnliches Phänomen gibt es bei der NASH Rezente Studien zeigen, dass die Mehrheit der Pat. mit kryptogener Zirrhose das gleiche Risikoprofil wie NASH - Patienten haben Höhere Inzidenz von Steatose nach LTX wg kryptogener Zirrhose Munda, Mondsee, April 11 Zusammenfassung: natürlicher Verlauf Einfache Fettleber scheint benign zu sein NASH schreitet histologisch fort mit einem Zirrhoserisiko von ~ 25% innerhalb von 10a NASH Zirrhose dekompensiert mit ähnlicher Häufigkeit wie HCV Zirrhose Munda, Mondsee, April 11 TAKE HOME MESSAGE 2 NAFLD ist eine sehr häufige Erkrankung NAFLD ist die hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms (MS) NAFLD ist ein unabhängiger RF für MS NAFLD scheint ein unabhängiger Risikofaktor für Morbidität u Mortalität bei Pat mit MS zu sein Alle Maßnahmen, die MS verbessern, verbessern auch NAFLD Insulinsensitizer stellen das vielversprechendste Konzept in der medikamentösen Therapie dar Rolle der bariatrischen Chirurgie? Munda, Mondsee, April 11 Therapeutische Ansätze Gewichtsreduktion Orlistat (Xenical) Lipidsenker – – – Clofibrat Gemfibrozil Atorvastatin Antioxidantien UDCA TNFα Antagonisten Losartan Insulin Sensitizer – Metformin – TZDs ?Bariatrische Chirurgie – Vit E – SAME – Betain Munda, Mondsee, April 11 Global Distribution of HBV Prevalence of HBsAg High ≥ 8% Intermediate 2% to 7% Low < 2% Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2010. Munda, Mondsee, April 11 EPIDEMIOLOGIE DER HEPATITIS B UND C BEI DROGENABHÄNGIGEN Retrospekt. Studie 1993-1997, 1791 heroinabhängige Pat. Marker der Hepatitis B und C untersucht. Fast 60 % HCV-Ak HBV-Ak > 41 %. Die Prävalenzraten der Hepatitis C lagen in den Größenordnungen von vergleichbaren Untersuchungen in Deutschland. Prävalenzrate Anti-HBV & > 33 % niedriger als in anderen Untersuchungen. Risikofaktoren für eine Hepatitis B und C: – – – – steigendes Lebensalter und Heroinkonsumdauer intravenöser Konsum von Drogen zusätzlicher intravenöser Kokainkonsum Gefängnisaufenthalt und Haftdauer. Hochsignifikant häufiger waren Sozialhilfeempfänger, arbeitslose Drogenabhängige sowie Drogenabhängige ohne festen Wohnsitz von einer Hepatitis-C- bzw. Hepatitis-BInfektion betroffen. Munda, Mondsee, April 11 Structure of Hepatitis B Virus Middle surface antigen Large surface antigen Genomic DNA Nucleocapsid DNA polymerase Envelope Small surface antigen RNA primer Munda, Mondsee, April 11 Epidemiologische Fakten Globale Situation Weltweit mehr als 350 Mio. Menschen chronisch mit HBV infiziert Etwa 2 Milliarden HBV-Infektion durchgemacht Verhältnis der Häufigkeit Hepatitis B : Hepatitis C beträgt in Österreich schätzungsweise 1:3. 1,2 Mio. Todesfälle jährlich auf HBV zurückzuführen (zehnthäufigste Todesursache) 320.000 sterben jährlich an einem durch HBV verursachten HCC (Stelle 6 der Karzinome weltweit) HBV verursacht weltweit 60-80% aller Leberkarzinome Munda, Mondsee, April 11 2008 CDC Guidelines for HBV Screening: New Recommendations Persons born in countries with ≥ 2% HBsAg prevalence US-born persons not vaccinated as infants whose parents were born in regions with high HBV endemicity (≥ 8% HBsAg prevalence) Persons with behavioral exposures to HBV – Injection drug users, MSM Persons needing immunosuppressive therapy – Chemotherapy, organ transplantation, immunosuppression for rheumatologic or gastroenterologic disorders Persons with elevated ALT/AST of unknown etiology Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8);1-20. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5708a1.htm Munda, Mondsee, April 11 Naturgeschichte der Hepatitis B Virus Infektion HBsAg Elimination akute 45% ikterisch Hepatitis 50% anikterisch <1% fulminant <1%/aHBsAg Carrier 10-15% /a <5% HBV chronische Hepatitis ? Zirrhose ? Jahre ? HCC Munda, Mondsee, April 11 Hohe Viruslast ist mit erhöhter HCC-Inzidenz assoziiert - Die REVEALStudie Kumulative HCC-Inzidenz: alle Patienten (n=3.653) Relatives Risiko (95% CI) Kumulative HCC-Inzidenz (%) 16 14.89% 10.7 (5.7-20.1) 14 Baseline HBV DNA (Kopien/mL) ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 12 10 8 12.17% 8.9 (4.6-17.5) 6 4 3.57% 2.7 (1.3-5.6) 2 1.37% 1.30% 1.0 (0.5-2.2) 1.0 (ref) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Jahre Nachbeobachtung Chen CJ, et al. JAMA. 2006; 295:65–73 Munda, Mondsee, April 11 Ziele der HBV Therapie Vermeidung von Langzeitkomplikationen (Zirrhose und HCC) welche Surrogatparameter kommen zum Einsatz ALT HBeAgHBsAgHBV-DNA Reduktion Normalisierung Serokonversion Serokonversion Munda, Mondsee, April 11 Therapie-Entwicklung bei HBV 2003 Adefovir (Hepsera) 2005 2006 2007 2008 2009 Peg-IFNα-2a (Pegasys) Lamivudin (Zeffix) (1999) Interferon (1992) Entecavir (Baraclude) Tenofovir (Viread) Generikum Lamivudin Telbivudin (Sebivo) Munda, Mondsee, April 11 Unterschiedliche Therapiekonzepte (PEG)-IFN alfa versus HBV-Polymerase Inhibitoren Therapiedauer 6-12 Monate Langzeitbehandlung HBe-Serokonversion >30% nach 1 Jahr (Genotyp A, hohe ALT) HBe-Serokonversion <30% nach 1 Jahr Keine Resistenz aufgrund von Mutationen Resistenz aufgrund Mutationen im Polymersegen möglich Injektion, Nebenwirkungen, Kontraindikationen Kaum Nebenwirkungen, kaum Kontraindikationen Antiviraler Effekt moderat Starke antivirale Effektivität Munda, Mondsee, April 11 Munda, Mondsee, April 11 Munda, Mondsee, April 11
