Programm der Jahresversammlung Deutsche Borreliose
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Deutsche Borreliose-Gesellschaft e. V. Programm der Jahresversammlung Wuppertal, 08.–10. April 2011 April 2008 April 2008 Vortragsfolien Soweit die Referenten ihre Unterlagen zur Verfügung gestellt haben, finden Sie diese unter www.borreliose-gesellschaft.de/Veranstaltungen/2011Wuppertal/Programm. Aussteller AID Autoimmun Diagnostika GmbH Analytik Jena GmbH Borreliose Centrum Augsburg CHC Clinic Hannover-City GmbH Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH EUROIMMUN AG Labor Borreliose Centrum Augsburg TechnaNova GmbH VIATHEN healthcare GmbH Zentrum für Vitalität und Prävention, Augsburg Sponsoren Deutsche Borreliose-Gesellschaft Institut für medizinische Diagnostik Berlin Alzheimer‘s Prevention – International Foundation Fortbildungsveranstaltung Die nächste Fortbildungsveranstaltung der Deutschen Borreliose-Gesellschaft findet am 22. Oktober 2011 in Konstanz statt. Jahresversammlung 2012 Die nächste Jahresversammlung der Deutschen Borreliose-Gesellschaft mit dem Schwerpunkt „Auswirkung von Inflammation auf das Neuroendokrinoimmunsystem“ findet vom 20.–22. April 2012 in Schweinfurt statt. © Deutsche Borreliose-Gesellschaft www.borreliose-gesellschaft.de e. V. Geschäftsstelle Lohmar Dr. Margot Eul Brandsberg 6 53797 Lohmar Tel.: (0 22 05) 90 10 6-85 Fax: (0 22 05) 90 10 6-88 E-Mail: [email protected] 3 Programm der Jahresversammlung 2011 Freitag, 08.04.2011 09:00 09:55 10:00 Registrierung Begrüßung Kurt E. Müller Seminar 1 „Begleitinfektionen bei Lyme-Borreliose“ (Sitzungsleitung: Rüdiger von Baehr) Infektiologische Differentialdiagnose der chronischen Lyme-Borreliose und sogenannter Coinfektionen Walter Berghoff 10:50 11:20 12:10 Kaffeepause Labordiagnostik von Begleit- und Koinfektionen bei Borreliose Rüdiger von Baehr Symptome der Depression bei Borreliose und anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen Kurt E. Müller 13:00 Mittagessen 14:30 Seminar 2 „Zur Labordiagnostik der Borreliose“ (Sitzungsleitung: Rüdiger von Baehr) Die Bedeutung der PCR für die Diagnostik der Borrelieninfektion 15:25 Oliver Nolte Zielwertfindung und Standards in der Borrelienserologie Uta Everth 15:50 Kaffeepause 16:20 Eingereichte Vorträge Eigenblutbehandlung bei chronischer Borreliose Kurt E. Müller 16:45 Untersuchungen zur Wirksamkeit von Traditioneller Chinesischer Medizin (TCM) bei chronischer Borreliose Lothar Kiehl 17:10 Biologische Immuntherapie bei Patienten mit chronischer Borreliose – Chancen und Grenzen Nicole Gerling 17:35 18:00 18:30 4 Naturheilkundliche Therapie der Spätborreliose (PLDS) Oliver Ploss Adjuvante Therapieverfahren bei chronischer Borreliose aus dem Bereich der Glycobiologie Hans van Montfort Mitgliederversammlung Samstag, 09.04.2011 8:45 9:00 9:30 Preisverleihung Begrüßung und Verleihung des DBG-Dissertationspreises Porins of Lyme Disease and Relapsing Fever Spirochetes – An Overview (in Deutsch) Marcus Thein P13 – An Atypical Porin of Borrelia burgdorferi Iván Bárcena Uribarri 10:00 Symposium "Neurologische und psychische Manifestationen" (Sitzungsleitung: Walter Berghoff) Neuromuskuläre Manifestationen der Borrelia burgdorferi-Infektionen 10:50 Kaffeepause 11:20 12:10 Carl D. Reimers Diagnostik infektiöser inflammatorischer Psychosyndrome Karl Bechter Infektion und psychische Störungen am Beispiel von Tic-Erkrankungen Norbert Müller 13:00 Mittagessen 15:00 The Psychoimmunology of Tick Borne Diseases & its Association with Neuropsychiatric Symptoms Robert Bransfield 15:50 16:20 17:10 Kaffeepause What is Chronic Lyme Disease? Brian Fallon Laboratory Aspects of Neuropsychiatric Disorders in Lyme and Coinfections Armin Schwarzbach Sonntag, 10.04.2011 Minisymposium "Clinical and pathological features and the pathomechanisms involved in Lyme neuroborreliosis: Present and future" 9:00 9:50 10:40 11:10 12:00 12:50 (Leitung: Judith Miklossy und Sam Donta) Issues in the Diagnosis and Treatment of Chronic Lyme Disease Sam Donta Pathology of late or chronic Lyme neuroborreliosis compared to neurosyphilis Judith Miklossy Kaffeepause How do Lyme Borrelia cause disease? The quest for virulence determinants Steven J. Norris Canadian Perspectives on Lyme Borreliosis Janet Sperling Schlusswort Kurt E. Müller 5 Infektiologische Differentialdiagnose der chronischen Lyme-Borreliose und sogenannter Coinfektionen PD Dr. med. Walter Berghoff FA für Innere Medizin Rheinbach Bei der Lyme-Borreliose (LB) können gleichzeitig andere Infektionen vorliegen, die ähnliche Krankheitsmanifestationen hervorrufen und deren pathologischer Synergismus den Krankheitszustand verschlimmern kann. Solche begleitenden Infektionen werden als Coinfektionen bezeichnet. Die Coinfektionen können wie die LB durch Zecken übertragen werden, d. h. es kann bei Zeckenstich zu Mehrfachinfektionen kommen. Ein Teil der Coinfektionen wird unabhängig von Zecken übertragen oder es bestehen neben der Zeckenübertragung auch andere Infektionswege. Die klinisch wesentlichen Coinfektionen werden durch Bartonellen, Yersinia enterocolitica, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis und Mycoplasma pneumoniae hervorgerufen. Die humane granulozytäre Anaplasmose (Ehrlichiose) und die Babesiose haben in Europa keine wesentliche Bedeutung. Die Coinfektionen können selbstverständlich auch ohne Verbindung mit der LB auftreten und führen in Eigenständigkeit zu einer mitunter ausgeprägten Krankheitssymptomatik, die erhebliche Überschneidungen mit dem Krankheitsbild der LB aufweist. Dadurch wird die Differentialdiagnose sehr schwierig, mitunter unmöglich. Noch problematischer ist die diagnostische Situation, wenn die Coinfektionen in Verbindung mit LB auftreten, wenn also Doppel- oder Mehrfachinfektionen bestehen. Die Coinfektionen wurden in den 1990er Jahren, also etwa zehn Jahre nach Entdeckung der LB, in ihrer Pathogenität erkannt. Die differentialdiagnostischen Schwerpunkte (Überschneidung von Symptomen bei LB und Coinfektionen), die wesentlichen Indikatoren für die Diagnose der einzelnen Coinfektionen und Empfehlungen zur Behandlung werden dargestellt. Studien zur Behandlung der Coinfektionen liegen nicht vor, Therapieempfehlungen stützen sich auf vereinzelte Expertenmeinungen. 6 Labordiagnostik von Begleit- und Koinfektionen bei Borreliose Prof. Dr. med.Rüdiger von Baehr, FA für Innere Medizin, Immundiagnostik Institut für Medizinische Diagnostik, Berlin Neben einer Borrelieninfektion können weitere Infektionen bei Patienten bestehen. Nur wenn diese ebenfalls durch Zeckenstich (Ixodes ricinus) erworben wurden, sollte man von Koinfektionen sprechen. Erreger von Koinfektionen bei Borreliose können sein: • • • • • FSME-Virus – Erreger der Frühsommer-Meningoenzephalitis Anaplasma phagocytophilum – Erreger der humanen Anaplasmose (früher humane granulozytäre Ehrlichiose (HGE) Babesis divergens – Erreger der Babesiose Babesia microti – Erreger der Babesiose Rickettsien (R. conori, R. slovaca, R. helvetica) werden selten duch Ixodes ricinus, sondern durch andere größere Zeckenarten (Auwald-, Schafzecke) übertragen. Diese Infektionen können selbstverständlich auch ohne eine Borreliose vorhanden sein. Labordiagnostisch erfolgt der Nachweis jeweils spezifischer IgG- und IgMAntikörper mittels Enzymimmunoassay oder Immunfluoreszenz-Test. Bei FSME-Verdacht kommen außerdem die Liquordiagnostik und die PCR-FSME hinzu. Die Labordiagnostik der FSME-Infektion befindet sich heute auf einem sehr hohen Stand. Dagegen sind die Sensitivität und Spezifität von serologischen Methoden für alle anderen obigen Koinfektionen schwer zu bestimmen. Deshalb bestehen Unsicherheiten bei der Qualität dieser serologischen Tests. Das Gleiche gilt für LTT-Tests mit Antigenen solcher Erreger, da es in unserer Region nur sehr wenige Fälle mit diesen Erkrankungen gibt. Damit kann z. B. ein LTT-Test für die Ehrlichiose in Mitteleuropa nicht evaluiert werden. Wichtig ist jedoch, dass bei Auftreten von Fieber ein bis vier Wochen nach einem Stich von Ixodes ricinus nicht nur an Borreliose und FSME, sondern auch an andere durch Zecken übertragene Infektionen (s. oben) gedacht wird. Begleitinfektionen, die bei Borreliosepatienten, aber auch bei anderen Patienten vorhanden sein können, sind nicht durch Zecken übertragen. Differentialdiagnostisch sind bei bestehendem Verdacht auf eine chronische Borreliose besonders Erreger zu berücksichtigen, die ebenfalls zu persistierenden Infektionen mit einer der Borreliose sehr ähnlichen Symptomatik führen können: 7 • • • • Yersinien (besonders Y. enterocolitica) Chlamydien (besonders Chl. trachomatis und Chl. pneumoniae) Mycoplasmen (besonders M. pneumoniae) rezidivierend reaktivierende Infektionen durch Viren der Herpesgruppe (besonders EBV, CMV, HSV I und II ) Ob im Einzelfall eine der Begleit- oder überhaupt diese Infektionen vorliegen, kann bei den relevanten Virusinfektionen relativ sicher durch den Nachweis spezifischer IgGund IgM-Antikörper (EBV, CMV, HSV I und II) geklärt werden. Für EBV steht zusätzlich ein Immunoblot zur Verfügung. Im Unterschied zu den genannten Virusinfektionen sind serologische Untersuchungen für Infektionen mit Bakterien, Protozoen und Pilzen weniger zuverlässig. Bewährt haben sich die Bestimmungen von IgG- und IgM-Antikörpern bei Schleimhautinfektionen (Yersinien, Chlamydien, Mycoplasmen), z. T. mit Immunoblot (Yersinien) untermauert. Das Problem der infektionsserologischen Methoden besteht auch hier darin, dass man bei einem positiven Antikörpertest nicht zwischen einer floriden und latenten bzw. überwundenen Infektion unterscheiden kann. Der Erregernachweis sollte mit der Anzucht (Yersinien aus dem Stuhl, Mycoplasmen aus dem Sputum oder Bronchiallavage) bzw. der Chlamydien-PCR (Chl. pneumoniae – Sputum; Chl. trachomatis – Urin, Genitalabstriche) versucht werden. Für die Gruppe der Herpesviren steht ebenfalls die jeweilig spezifische PCR zur Verfügung. Bei begründetem klinischen Verdacht ist zur Unterscheidung einer „Serumnarbe“ von einer aktiven Infektion auch hier der LTT hilfreich. Für Yersinien, Chlamydia pneumoniae und Chlamydia trachomatis erfolgte bereits eine umfangreiche Validierung. Die Ergebnisse sind sehr positiv. Die Indikationen für diese LTT-Untersuchungen sind unklare serologische Fälle (Antibiotika ja oder nein), die Verlaufsbeurteilung nach antibiotischer Behandlung, im Rahmen der Differentialdiagnostik der reaktiven Arthritis, zur erweiterten Diagnostik bei Patienten mit chronischer Borreliose, die auf eine antibiotische Behandlung nur unbefriedigend ansprechen. Eine adäquate antibiotische Behandlung führt (ebenso wie bei der Borreliose) zu rückläufigen bis normalen (negativen) SIWerten. 8 Symptome der Depression bei Borreliose und anderen entzündlichen Erkrankungen Dr. med. Kurt E. Müller FA für Haut- und Geschlechtskrankheiten Kempten Depression ist ein Symptom, von dem fast ein Fünftel der Bevölkerung im Verlauf des Lebens einmalig oder wiederholt betroffen ist. Gewöhnlich werden psychische Traumatisierungen als Ursache angesehen. Die Einschätzung der Pathogenese und die meisten Behandlungskonzepte basieren auf dieser Hypothese. Obwohl vielfältige neurobiologische und immunologische Funktionsstörungen im Zusammenhang mit Depression berichtet wurden, werden diese Kenntnisse für die Klärung von Ursachen bisher wenig genutzt. Die Senkung des Serotoninstoffwechsels ist für die Auslösung von Depression allgemein anerkannt. Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) spielen deshalb die entscheidende Rolle bei der Therapie vor trizyklischen Antidepressiva. Diese Medikamente haben einen weiteren Anstieg der Prävalenz des Symptoms nicht verhindern können. Es wird zu wenig beachtet, dass chronische Infektionen wie die Borreliose und chronisch entzündliche immunologische Reaktionen auf Xenobiotika immer dann Depression verursachen können, wenn die proinflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor-alpha und Interferon-gamma verstärkt gebildet werden, die eine verstärkte Synthese von Kynurenin aus L-Tryptophan, dem natürlichen Ausgangsstoff der Serotoninproduktion, verursachen. Es kommt hierdurch zu einer Minderung von Serotonin und nachfolgender Depression, die in solchen Fällen ein begleitendes Symptom der chronischen Entzündung ist. Die immunologischen und metabolischen Mechanismen sowie Faktoren der individuellen Suszeptibilität werden dargestellt. Association of chronic Lyme-Borreliosis and other inflammatory diseases with depressive symptoms Almost 20% of the German population suffers from depression once or several times during lifetime. Psychogenic traumata commonly are regarded to be the cause. Concepts of pathogenesis and treatment are based on this hypothesis, in spite of the fact that many dysfunctions of immune and neurophysiological systems have been investigated and proven to cause depression. The importance of the neurotransmitter serotonin is accepted in the general scientific opinion. Therefore serotonin reuptake inhibitors (SSRI) play the dominant role in treatment besides the less important tricyclic antidepressants. The use of those pharmaceuticals is failing until now to stop the increase of depression in the general population. The role of chronic expression of the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor alpha and interferon gamma by Lyme-Borreliosis and other chronic infections and chronic inflammation caused by xenobiotics for the development of depression is underestimated. The complex functional, immunological and neurophysiological interactions especially the effects on serotonin metabolism caused by chronic inflammation induced by infections and environmental factors and reasons of individual susceptibility are presented. 9 Die Bedeutung der PCR für die Diagnostik der Borrelieninfektion Dr. sc. hum. Oliver Nolte Mikrobiologie, Labor Dr. Brunner Konstanz Zu den bekannten Schwierigkeiten der Borreliose-Diagnostik gehört der sichere Erregernachweis zur Bestätigung einer akuten, latenten oder chronischen Infektion. Da die Kultur der Spirochäten überaus aufwendig ist und routinemäßig kaum angeboten wird, kommt der Polymerasekettenreaktion (PCR für engl. polymerase chain reaction [1]) große Bedeutung zu. Prinzip aller PCR- oder Nukleinsäureamplifikationsverfahren ist der Nachweis des Erbguts (Nukleinsäuren, also DNA, ggf. RNA) der Erreger. Es handelt sich somit um ein direktes Nachweisverfahren. Methodisch sind mit der PCR eine ganze Reihe von ‚pitfalls’ (Stolpersteinen) assoziiert [2], zumal bislang keine ausreichend validierten und CE-zugelassenen* kommerziellen Verfahren erhältlich sind. Inhibitionen können zu falsch negativen Ergebnissen führen, während falsch positive Resultate durch Kontamination nicht selten sind. Durch die Verwendung unterschiedlicher PCRVerfahren mangelt es an einer Vergleichbarkeit und Reproduzierbarkeit von Laborergebnissen [3]. Leistungsdaten wie Spezifität, Sensitivität oder Nachweisgrenzen sind häufig nicht verfügbar, was die Interpretation der Befunde erschwert. Schlussendlich haben Art und Beschaffenheit des Untersuchungsmaterials großen Einfluss auf die Aussagekraft eines PCR-Ergebnisses. Gleichzeitig führen Über- aber auch Unterbewertungen von PCR-Ergebnissen zu Unsicherheiten in der direkten Patientenversorgung wie auch in der gutachterlichen Beurteilung. Ziel des Seminars ist, dem Teilnehmer Kriterien an die Hand zu geben, dieses für die Borreliose-Diagnostik ausgesprochen wichtige aber auch schwierige Testverfahren gezielt einzusetzen und richtig zu beurteilen. Diskutiert werden sollen die wichtigsten Aspekte der Methode und ihrer Interpretation. Vorgesehen sind folgende Punkte: • • • • • • Direkter vs. indirekter Erregernachweis – Was macht den Unterschied? Analytische Sensitivität der PCR – Ist eine hohe Sensitivität mit (sehr) niedriger Nachweisgrenze wirklich sinnvoll? Sensitivität und Spezifität – Wie sicher ist negativ negativ! PCR positiv oder negativ? – Wie interpretiere ich das Ergebnis? PCR-Verfahren – Welche sind verfügbar und welche sind geeignet? IVD, CE, „homebrew“ und PlexID – Kauderwelsch, Kundenwunsch und was bringt die Zukunft? Das Seminar richtet sich an Interessenten mit geringen Kenntnissen in der molekularbiologischen Diagnostik, steht dem Fortgeschrittenen oder Profi aber ebenso offen. [1] Anonymus: Polymerasekettenreaktion (Erläuterung des Prinzips) http://de.wikipedia.org/wiki/Polymerase-Kettenreaktion (zuletzt geprüft: 16.03.2011) [2] NOLTE O. (2011): Die PCR zum Nachweis von Borrelia burgdorferi. Eine Methodenbesprechung für Patienten/Innen. In: Borreliose Jahrbuch 2011, Fischer, U., Siegmund, B. (Hrsg.), Books on demand GmbH Norderstedt, S. 70-81 10 [3] MORAVCOVÁ L, PÍCHA D, VANOUSOVÁ D, HERCEGOVÁ J (2009): [Detection of borrelia DNA from patients with neuroborreliosis and erythema migrans]. Klin. Mikrobiol. Infekc. Lek. 15(5):160-165 * CE-Zulassung: erforderlich für die Freigabe, einen Test in der humanmedizinischen Diagnostik nutzen zu dürfen; Tests ohne CE-Zulassung dürfen nur in der Forschung verwendet werden. 11 Zielwertfindung und Standards in der Borrelienserologie Uta Everth Ärztin und Juristin Holzgerlingen Die Evaluationsgüte serologischer Tests lässt sich u. a. an der eingesetzten Referenz bestimmen. Wurde eine definitive Methode (Goldstandard) als Referenz gewählt, ein Standard-Serum oder lediglich ein freies Verfahren? Die Frage danach erscheint auf den ersten Blick theoretisch. Sie hat aber für praktisch tätige Ärzte und Patienten weitreichende Auswirkungen: Durch die Einstellung eines Testes anhand einer Referenzmethode wird über die Erfassung der vorhandenen Antikörper und die Festlegung „Antikörper vorhanden oder nicht vorhanden“ (cut) und damit oftmals über eine „Behandlungsindikation“ entschieden. Daneben muss die Frage gestellt werden: „Werden lediglich Antikörper gemessen oder beinhaltet die Testevaluation eine Vorselektion nach gesund und krank?“ In meinem Vortrag möchte ich auf folgende Aspekte eingehen: 1. Was ist eine definitive Methode (Goldstandard)? Kann es eine definitive Methode für die Antikörperbestimmung geben? 2. Was sind Referenzmethode und Referenzserum? 3. Wie ist der Stand der Dinge? Wie werden aktuell Teste eingestellt/evaluiert? 4. Wie wird der Zielwert bei Ringversuchen ermittelt? 5. Auswirkung klinisch evaluierter Tests auf das analytische Testergebnis und eine Seroprävalenz-Ermittlung 6. Bedeutung der aktuellen Situation für die hausärztliche Praxis 7. Möglicher Lösungsansatz 12 Eigenblutbehandlung bei chronischer Borreliose Dr. med. Kurt E. Müller FA für Haut- und Geschlechtskrankheiten Kempten Die Eigenblutbehandlung wurde bereits 1928 von Ludwig Török in dem Handbuch der Haut- und Geschlechtskrankheiten von Jadassohn für die Behandlung der chronischen Urtikaria erstmals beschrieben. Die Wirksamkeit der Methode, die inzwischen als autologe Vollbluttherapie (AVT) bezeichnet wird, wurde für diese Indikation 2010 in einer Habilitationsarbeit von Magerl dargestellt. Theoretische Überlegungen sprechen dafür, dass die AVT eine Minderung der Aktivität des TH2-Zell Systems bedingt und hierdurch die Balance der TH1- und TH2-Zell Funktion wieder hergestellt wird. Bisher nicht publizierte eigene Ergebnisse sprechen dafür, dass bei chronischer Borreliose die TH1-Zell Funktion gegenüber der TH2-Zell Funktion nicht ausgewogen ist. Möglicherweise ist hierfür die Dominanz der Katecholamine bei diesen Personen entscheidend und für die Chronifizierung (mit)verantwortlich. Es wurde deshalb die AVT bei folgenden Indikationen in der Behandlung der chronischen Borreliose eingesetzt: • • • wenn es zu keiner Normalisierung des Stimulationsindex (SI) im Lymphozytentransformationstest (LTT) nach wiederholter und unterschiedlicher antibiotischer Behandlung gekommen war wenn es zu raschen Rezidiven der Erkrankung nach zwischenzeitlicher Normalisierung des LTT gekommen war wenn Kontraindikationen (Allergien und Polymorphismen des Cytochrom P450 Systems) den Einsatz von Antibiotika erheblich einschränkten oder unmöglich machten. Die AVT erfolgte 3 x wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag). Insgesamt wurden 10 Injektionen durchgeführt. Die Behandlung wurde mit 0,5 ml Eigenblut begonnen und von Mal zu Mal um 0,5 ml gesteigert. Das entnommene Blut wurde bis zu einer Menge von 2,5 ml 4 Minuten, von 3,0 bis 5,0 ml 5 Minuten im ***Kühlfach abgekühlt und unmittelbar danach intragluteal injiziert. Die Seite wurde bei jeder Injektion gewechselt. Der SI des LTT wurde vor und 6 Wochen nach der AVT bestimmt. Bei der Behandlungen von 25 Patienten (17 Frauen, 8 Männer) wurden folgende Ergebnisse erzielt: SI (n=25) Borrelia sensu strictu Borrelia afzelii Borrelia garinii OspC vor Therapie 3,9 4,5 4,0 4,0 nach Therapie 1,6 1,7 1,8 1,5 13 Bei 17 Patienten normalisierte sich der SI (< 2) bei allen 4 untersuchten Antigenen. Bei 4 Patienten lagen einzelne Werte im Bereich der Grauzone (SI 2 – 3). 4 Patienten hatten auch nach dieser Behandlung weiterhin bei wenigstens einem Antigen pathologische Werte. Die Verträglichkeit war gut. In einem, wegen zahlreicher Polymorphismen von Cytochrom P450 nicht antibiotisch behandelbaren Fall kam es zu einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion nach der Injektion von 1,5 ml Eigenblut, was die Wirksamkeit der Methode unterstreicht. Die Therapie stellt auf Grund der vorliegenden Ergebnisse eine sinnvolle Ergänzung der antibiotischen Behandlungen und eine Erweiterung des therapeutischen Profils dar. 14 Untersuchungen zur Wirksamkeit von Traditioneller Chinesischer Medizin (TCM) bei chronischer Borreliose Dr. med. Lothar Kiehl FA für Allgemeinmedizin Weiden In meiner Praxis wird seit mehreren Jahren bei Patienten mit chronischer Borreliose nach einer adäquaten antibiotischen Behandlung Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) mit Kräutern und Akupunktur über mindestens 9 Monate bis zu 2 Jahre angewendet. Alle Patienten berichteten, dass sich ihre multiplen Beschwerden unter der TCM erheblich vermindert haben und teilweise völlig verschwunden sind. Daraus ergab sich die Fragestellung, ob es auch mittels LTT-Borrelien möglich ist, eine Wirksamkeit der TCM nachzuweisen, wobei sich unter laufender LTT-Borrelien-Kontrolle die SIWerte bei anfangs positiven Befunden unter der TCM-Therapie deutlich rückläufig bis normwertig entwickeln sollten. Es wird über die Ergebnisse einer Therapiestudie an 65 Patienten mit chronischer Borreliose unter LTT-Kontrolle berichtet. Art der TCM und Therapiedauer Phase I: 2 x wöchentlich Akupunktur und durchgehende Kräuterbehandlung für vier Wochen. Phase II: 1 x wöchentlich Akupunktur und durchgehende Kräuterbehandlung für sechs Wochen. Phase III: 1 x monatlich Akupunktur (Offenhaltung der Leitbahnen) mit IntervallKräuterbehandlung (Wechsel zwischen spezifisch antimikrobiell wirksamen und speziell das Immunsystem stimulierenden Kräutern), Dauer der Phase 3 bis zu 2 Jahren. Resultate der Eingangs-Borreliose-Labordiagnostik bei 65 Patienten 1. 2. 3. 4. 52 von 65 Patienten (80%) waren seropositiv, 13/65 (20%) seronegativ 43 von 65 Patienten (66,5%) waren bei der Eingangsuntersuchung LTT-Borrelien positiv, 22 (33,5%) waren LTT-Borrelien negativ 41 von 43 LTT-positiven Patienten waren ebenfalls serologisch positiv (95,3%). Effekte unter und nach TCM-Therapie: 32 der 43 LTT-positiven Patienten (74,4%) zeigten einen positiven Therapieeffekt (deutliche Abnahme der LTT-SI-Werte). Bei 11 von 43 (25,6%) fand sich kein Effekt auf den LTT-Borrelien. Von 22 der zu Behandlungsbeginn LTT-negativen Patienten wurden 13 (59%) nach Beginn der Therapie schwach positiv. 5 dieser 13 Patienten (38,8%) waren dann im weiteren Verlauf konstant negativ. 11 von 43 (25,6%) zeigten auch nach mehr als 6 monatiger Behandlung keinen Effekt auf die SI-Werte im Borrelien-LTT. 4 Patienten mit klinischem Therapieversagen befanden sich in dieser Gruppe. 15 1. Es handelte sich um eine offene, nicht placebokontrollierte Studie. Damit wurde keine Gruppe ohne Therapie mitgeführt. 2. Als Laborparameter der Therapiewirksamkeit wurde allein die Verminderung der SI-Werte im LTT-Borrelien eingesetzt. Andere validierte zelluläre Methoden stehen zur Zeit dafür nicht zur Verfügung. Die Serologie ist für solche Fragestellungen nicht geeignet. Das Gleiche gilt für die Bestimmung der CD57 positiven NKZellen (Ergebnis eigener Untersuchungen). Zusammenfassung: 32 von 43 (74,4%) Patienten mit chronischer Borreliose, die mittels Traditioneller Chinesischer Medizin (TCM) behandelt wurden, zeigten eine deutliche Abnahme der SIWerte im LTT-Borrelien. 11 Patienten (25,6%) wiesen auch nach mehr als sechs Monaten Behandlung keinen positiven Therapieeffekt im LTT-Borrelien aus. Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt eine während dieser Studie zusätzlich durchgeführte Erhebung der subjektiven Beschwerdeneinschätzung mit einer Skala von 0 (keine Beschwerden) bis 10 (sehr starke Beschwerden). Alle 65 Patienten mit chronischer Borreliose beurteilten ihre Beschwerdeausprägung zwischen 7 und 10 zu Behandlungsbeginn. Am Ende der 3. Phase der TCM-Behandlung bewerteten 61 der 65 (93,8 %) Patienten ihre Beschwerden zwischen 3 und 0 der Skala. 4 (6,2%) der 65 Patienten empfanden keine Veränderung bzw. Verbesserung ihrer Beschwerden. Mit dem LTT-Borrelien lässt sich ebenfalls eine positive Wirkung der TCM-Langzeitbehandlung bei ca. 75% der Patienten mit chronischer Borreliose nachweisen. Dazu muss die TCM allerdings individuell abgestimmt und dem Krankheitsverlauf angepasst durchgeführt werden. Es wird im Vortrag noch über Erkenntnisse und Ansichten zur TCM bei chronischen Infektionen sowie zur Kräuter- und Akupunktur-Punktauswahl eingegangen. 16 Biologische Immuntherapie bei Patienten mit chronischer Borreliose Chancen und Grenzen Dr. med. Nicole Gerling Fachärztin für Allgemeinmedizin Grünwald Die humane Lyme Borreliose ist eine multisystemische Erkrankung mit zum Teil stadienhaftem Verlauf und wird durch den Biss von mit Borrelia burgdorferi-infizierten Zecken des Ixodes ricinus-Komplexes übertragen. Die Lyme Borreliose gilt heute als die wichtigste Vektor-übertragene Infektion der nördlichen Hemisphäre. Bereits kurz nach der erfolgreichen Anzucht und Identifikation des Erregers im Jahr 1982 konnte die Effektivität verschiedener antibiotischer Therapien bei der Behandlung der Erkrankung gezeigt werden. Seit dieser Zeit wurde eine Vielzahl von in vitro und in vivo Studien durchgeführt, um die Empfindlichkeit von B. burgdorferi sensu lato gegen antibiotische Substanzen näher zu charakterisieren. Obgleich sich eine große Zahl an antibiotischen Substanzen in vitro als wirksam gegen Borrelien erwiesen hat, so ist doch das Spektrum der natürlich Resistenz des Erregers gegen Antibiotika bis heute nicht abschließend untersucht. Darüber hinaus beschränkt sich unser Kenntnisstand im Hinblick auf die Aktivität von Antibiotika und mögliche Resistenzmechanismen bei B. burgdorferi im Wesentlichen auf in vitro Experimente und die Empfindlichkeitstestung bei relativ wenigen klinischen Isolaten. Im Rahmen des aktuellen Vortrages soll zusammenfassend dargestellt werden, was derzeit hinsichtlich der natürlichen Resistenz von B. burgdorferi gegenüber antibiotischen Substanzen und bezüglich möglicher Resistenzmechanismen als gesichert gelten kann. Zugleich sollen offene Fragen aus diesem Themenkreis diskutiert werden, die nach wie vor zu erheblichen Kontroversen bei der therapeutischen Versorgung von Lyme Borreliose Patienten führen. 17 Naturheilkundliche Therapie der Spätborreliose (PLDS) Prof. (RO) Dr. rer. nat. Oliver Ploss Heilpraktiker und Apotheker f. Homöopathie und Naturheilkunde Ibbenbüren Klagen Patienten länger als 6 Monate nach einem Zeckenstich und vollzogener Antibiotika-Therapie über chronische Beschwerden, die z. T. sehr heftig sein können, spricht man von einem PLD-Syndrom. Symptome können chronische Müdigkeit, heftige Schmerzen in der Muskulatur, im Skelett sowie verschiedenartige Missempfindungen sein. Ein schweres Krankheitsgefühl und Antriebslosigkeit werden berichtet. Die Patienten leiden an einem Komplex organisch-psychiatrischer Probleme (Syndrom). Häufig geraten sie als nicht mehr therapierbar ins medizinische Abseits. In dem Vortrag werden verschiedene ganzheitliche naturheilkundliche Therapieverfahren vorgestellt, mit denen es möglich ist, das Krankheitsbild zu lindern und die Lebensqualität des Patienten auf Dauer effektiv zu verbessern. Ebenso wird auch auf die verschiedenen Borreliose- und deren Ausprägungsformen eingegangen. 18 Adjuvante Therapieverfahren bei chronischer Borreliose aus dem Bereich der Glycobiologie Dr. med. J. C. van Montfort Maastricht, Niederlande Meinem Vortrag werde ich eine kurze Einleitung über die wissenschaftlichen Grundlagen der Glycobiologie voranstellen. 1975 erschien das Buch „Das System der Grundregulation“ von Prof. Alfred Pischinger. Hierin beschrieb er die Grundsubstanz, die den gesamten Extrazellularraum des Organismus ausfüllt und so jede Zelle erreicht. Biochemisch ist diese Grundsubstanz ein Maschenwerk aus hochpolymeren Zucker-Protein-Komplexen. Prof. Hartmut Heine beschrieb in seinem „Lehrbuch der biologischen Medizin“ die Vernetzungen von Proteound Glykosaminoglykanen im intrazellulären Raum als Zuckermantel für die Zelle und als Teil vieler wichtiger Molekülen. Es sind ca. 200 Monosachariden bekannt; davon sind 8 essentiell. Das heißt, sie müssen in der Nahrung enthalten sein. Ein Mangel an diesen Zuckermolekülen ergibt eine Immunschwäche, Stoffwechselerkrankungen und neurologisch kognitive Probleme. Dieses ist auch für Patienten mit chronischen Infektionskrankheiten wie Borreliose wichtig. 19 Porins of Lyme Disease and Relapsing Fever Spirochetes – An Overview (This talk will be in German) Dr. rer. nat. Marcus Thein Max Planck Institute for Developmental Biology Tübingen The genus Borrelia belongs to the spirochete phylum, an ancient evolutionary branch of the domain bacteria that is only afar related to Gram-negative bacteria. Borreliae can be subdivided into the agents of the two borrelian-caused human diseases, Lyme disease and relapsing fever. Both disease patterns are closely related to the peculiar biology of Borrelia species and exhibit a wide spectrum of diverse clinical manifestations. Due to the small 0.91 Mb chromosome, borreliae have a lack of biosynthetic capacity and limited metabolic pathways. Thus, all Borrelia species are highly dependent on nutrients provided by their hosts. The transport of nutrients and other molecules across the outer membrane of Gram-negative bacteria, such as Borrelia species, is enabled by pore-forming proteins, so-called porins. Porins are water-filled channels and can be subdivided into two different classes, general diffusion pores and substrate-specific porins. General diffusion pores sort mainly according to the molecular mass of the solutes and show a linear relation between translocation rate and solute concentration gradient. Specific porins with a substrate-binding site inside the channel exhibit Michaelis-Menten kinetics for the transport of certain solutes and are responsible for the rapid uptake of different classes of solutes. Among Gram-negative bacteria, the architecture and functions of porins are highly conserved. But, interestingly, the structure and function of Borrelia species seem to be completely different compared to other Gram-negative bacteria and underlines the outstanding properties and abilities of borreliae. In terms of the Lyme disease agent Borrelia burgdorferi, three putative porins were found in previous studies: P13, Oms28 and P66. In contrast to Lyme disease species, the porin knowledge of relapsing fever Borrelia is low, which means that not any porin has actually been described for representatives of these agents. Thus, the general aim of this work was to provide insight into the porin content of both, Lyme disease and relapsing fever spirochetes. This aim could be achieved by isolating and identifying porins from Borrelia outer membranes and by biophysically characterizing their properties in artificial lipid membranes. Here, the first identification and characterization of a relapsing fever porin is presented. The pore-forming protein was isolated from outer membranes of Borrelia duttonii, Borrelia hermsii and Borrelia recurrentis and designated Oms38, for “outer membrane-spanning protein of 38 kDa”. Biophysical characterization of Oms38 was achieved by using the black lipid bilayer method and demonstrated that Oms38 forms small, water-filled channels with a single-channel conductance of 80 pS in 1 M KCl. The Oms38 channel did not exhibit voltage-dependent closure and is slightly se20 lective for anions with a permeability ratio of cations over anions of 0.41 in KCl. Analysis of the deduced amino acid sequence demonstrated that Oms38 contains an N-terminal signal sequence which is processed under in vivo conditions. Subsequently, a protein homologous to Oms38 was identified in the Lyme disease agents Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii and Borrelia afzelii. The pore-forming protein of these species exhibits high sequence homology to Oms38 and similar biophysical properties, i.e. it forms pores of 50 pS in 1 M KCl. Interestingly, titration experiments revealed that this pore could be partly blocked by dicarboxylic anions, which means that this protein does not form a general diffusion pore but a channel with a binding-site specific for those compounds. Consequently, this porin was termed DipA, for “dicarboxylate-specific porin A”. In another set of experiments, the channel diameter and the constitution of Borrelia burgdorferi P66 were investigated in detail. Therefor, the P66 single-channel conductance in the presence of different nonelectrolytes with known hydrodynamic radii was analyzed in black lipid bilayers. The effective diameter of the P66 channel lumen was determined to be ~1.9 nm. Furthermore, as derived from multi-channel experiments the P66-induced membrane conductance could be blocked by certain nonelectrolytes, such as PEG 400, PEG 600 and maltohexaose. Additional blocking experiments on the single-channel level revealed seven subconducting states and indicated a heptameric constitution of the P66 channel. This indication could be confirmed by Blue native PAGE and immunoblot analysis which demonstrated that P66 units form a complex with a corresponding mass of approximately 440 kDa. Taking together, this work describes detailed biochemical and biophysical investigations of both Lyme disease and relapsing fever Borrelia porins and represents an important step forward in understanding the outer membrane pathways for nutrient uptake of these strictly host-dependent, pathogenic spirochetes. Furthermore, it provides some knowledge of the outer-membrane protein composition of Borrelia spirochetes. Anyway, further studies, including genetic manipulations, growth experiments and Xray analyses of protein crystals, remain to be done to understand the structure and functionality of Borrelia porins in detail. A profound knowledge of surface-exposed proteins, such as porins, is one precondition for the production of a successful vaccine and the drug design against the two borrelian-caused diseases. 21 P13 – An Atypical Porin of Borrelia burgdorferi Dr. rer. nat. Iván Bárcena Uribarri Rudolf Virchow Center for Experimental Biomedicine Würzburg Borrelia species possess a small genome. Many of their genes are related with their virulence and the adaptation to the different hosts. The absence of genes in Borrelia involved in the biosynthesis of amino acids, fatty acids or nucleotide is very remarkable. This metabolic deficiency makes Borrelia species dependent on substances produced by the host. The first step in nutrient uptake is accomplished by porins. Bacterial porins are waterfilled channels that facilitate the transport of essential molecules through the outer membrane. Four porins have been described in Borrelia up to this point. P66, P13 and Oms28 have been found in Borrelia burgdorferi, while Oms38 was discovered in relapsing fever spirochetes. P13 is a small protein with an α-helical secondary structure while most porins posses a predominant β-sheet structure. Furthermore, its small molecular size is not enough to form a channel by itself and a protein complex is required. A C-terminal peptide which function remains unknown is cut in the periplasmic space and it is highly active in lipid membranes. As well, P13 has up to eight paralogues in the same cell, indicating the importance of this protein for Borrelia. All of these facts make of P13 a very extraordinary protein which does not fit into the general porin model. P13 is an outer membrane protein with immunogenic potential present in LD and RF species and it does not have any other known bacterial homologue, even in the close related Treponema. This fact makes of P13 a perfect candidate to develop more accurate diagnosis tests and more effective therapeutic treatments. For such purpose, recombinant P13 was produced in two organisms. First, in the well known Escherichia coli were two different constructs were designed to establish the role of the periplasmic cleaved C-terminus. Second in tobacco plants, where a virus based vector was delivered by Agrobacterium tumefaciens into the plant cell nucleus. The vector replicates inside the plant cells spreading the infection to adjacent cells producing at the same time the recombinant protein. This second expression method should enable the production of large amounts of the recombinant protein reducing time, costs and the infection risk. In order to gain some insight into the structure of this intriguing protein its oligomeric association was studied by Blue Native PAGE and second dimension SDS-Page. The P13 complex showed a high molecular weight and a possible association with some lipoprotein that could be involved in the biological function of the complex. To sum up, P13 is a very unique and probably irreplaceable protein of Borrelia. Its structure could change the general model of porins described for Gram-negative bacteria, and its recombinant production could allow developing new diagnosis/treatment approaches as well as some crystallization experiments to determine its quaternary structure. 22 Neuromuskuläre Manifestationen der Borrelia burgdorferiInfektionen Prof. Dr. med. Carl D. Reimers Klinik für Neurologie Bad Berka Neuromuskuläre Manifestationen der Borrelia burgdorferi-Infektionen sind schon seit dem Jahre 1922 bekannt, als Garin und Bujadoux die später u. a. nach ihnen benannte Meningopolyneuritis in sehr eindrücklicher Form beschrieben, freilich ohne damals bereits die Ursache zu kennen. Ein Erreger wurde damals jedoch, anders als von A. Bannwarth, vermutet. Diese charakteristische Erkrankung, die sich bekanntlich häufig durch eine, oft beiderseitige Fazialisparese, heftige, nächtlich betonte Schmerzen, asymmetrische, motorisch betonte radikuläre und/oder (poly-)neuropathische Ausfälle und eine lymphomonozytäre Pleozytose äußert, ist nach eigenen Erfahrungen in der Klinik in den letzten Jahren seltener geworden, vielleicht deshalb, weil das häufig vorhergehende Erythema migrans (Stadium I) gut bekannt ist und frühzeitig behandelt wird, so dass es nicht mehr zum Stadium II kommt. Isolierte Hirnnervenläsionen im Sinne einer Neuritis cranialis kommen vor, besonders bei Kindern als isolierte Fazialisparese. Alle anderen Hirnnerven sind sehr viel seltener betroffen. Auch akute (parainfektiöse) Polyneuritiden vom Verlaufstyp eines Guillain-Barré-Syndroms wurden beschrieben. Chronische sensible, schmerzhafte oder motorische Neuropathien sind selten und können auch mit unauffälligem Liquorbefund einhergehen, sie weisen aber hohe Antikörpertiter auf. Auf eine Häufung von Karpaltunnelsyndromen bei BorrelienInfektionen wurde hingeweisen. Diese Diagnosen ohne weitere Borrelia burgdorferiManifestationen sind z. T. nur per exclusionem zu stellen. Daneben ist heutzutage eine Vielzahl von weiteren neuromuskulären Manifestationen beschrieben worden, viele davon sehr selten auftretend. Dazu zählen insbesondere die Myositiden, die meist nur fokal auftreten und daher kaum mit einer Dermato- oder Polymyositis verwechselt werden können. Fasziitiden sind Raritäten. Die genannten Krankheitsbilder lassen sich antibiotisch sehr gut behandeln und besitzen vielfach, wie man aus der Ära vor Entdeckung des Erregers und Einführung der antibiotischen Behandlung weiß, eine meist gute Prognose. Der Klinikalltag wird heute dominiert durch die Frage einer „chronischen Neuro-Borreliose“ oder des Post-Lyme-Syndroms. Es handelt sich hierbei vielfach um fibromyalgische Syndrome. Die Crux ist die sehr schwierige Abgrenzung anhaltender somatoformer Schmerzstörungen und anderer psychosomatischer Syndrome bei akzidentell vorliegenden IgG-Antikörper-Titern („Seronarbe“) nach latent oder manifest durchgemachter Infektion. Da eine antibiotische Behandlung nicht wirksam ist, sollte man die entsprechenden Patienten mindestens vor unnötigen und potenziell nebenwirkungsbehafteten Antibiotika-Therapie schützen und die einzig effektive symptomatische, ggf. auch psychotherapeutische Behandlung baldmöglichst einleiten, um zumindest eine iatrogene Fixierung zu verhindern. 23 Diagnostik infektiöser inflammatorischer Psychosyndrome Prof. Dr. med. Karl Bechter Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie II Universität Ulm Die Diagnostik von Psychosyndromen, die im Zusammenhang mit Infektionen oder mit ZNS-Inflammationen stehen bzw. stehen könnten, ist kompliziert: 1. Psychiatrische Syndrome sind generell unspezifisch, d. h. durch ein und dieselbe Ursache können sehr unterschiedliche Psychosyndrome verursacht werden und umgekehrt: Ein- und dasselbe Psychosyndrom kann viele Ursachen haben. 2. Der diagnostische Zugang ist schwierig. Brain Imaging mit modernen Methoden, insbesondere Kernspintomographie, ist zwar inzwischen ziemlich sensitiv geworden, bleibt aber unspezifisch. Die Liquordiagnostik bleibt die sensitivste Methode zum Nachweis von ZNS Infektionen oder ZNS Inflammation, ist aber bei leichtgradigen inflammatorischen Prozessen auch nur wenig sensitiv. 3. Ist ein ZNS Prozess (organische Ursache) nachgewiesen, sei es durch Imaging oder/und Liquordiagnostik, so ist der ursächliche Zusammenhang zwischen diagnostischen Parametern und klinischem Verlauf weiterhin schwierig zu bewerten. 4. Prävalenzen diagnostischer Parameter im Serum sind generell nur von begrenzter Aussagekraft in Bezug auf Vorgänge im ZNS. 5. Das Fehlen von pathologischen organischen Befunden, sei es im Imaging oder in der Liquordiagnostik, lässt eine „organische“ Pathogenese noch nicht ausschließen. In der Historie sind die Problemstellungen erstaunlich ähnlich, Beispiele: progressive Paralyse u. a. Die klinische Untersuchung und Bewertung der Psychopathologie parallel zu Labor- und Imagingbefunden ist von großer Bedeutung für Differentialdiagnose und differenzierte Therapie infektiöser inflammatorischer Psychosyndrome. Anhand klinischer Fälle werden individualisierte Lösungswege in Diagnostik und Therapie aufgezeigt. Literatur: Crash course: Cerebrospinal fluid diagnostics for psychiatrists and neurologists Cerebrospinal fluid analysis for diagnosis of noninflammatory, dementive and psychiatric diseases, H. Reiber, M. Otto, K. Bechter, Acta Neuropsychiatrica 2009:21, Supp.2, 5861 Mild Encephalitis underlying psychiatric disorder – a reconsideration and hypothesis exemplified on Borna Disease, K. Bechter, Neurology, Psychiatry and Brain Research 2001:9, 55-70 24 Infektion und psychische Störungen am Beispiel von Tic-Erkrankungen Prof. Dr. med. Norbert Müller Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie LMU München Die Interaktion zwischen einem Pathogen und dem Immunsystem ist entscheidend dafür, ob es zum Auftreten von Krankheitssymptomen kommt. Untersuchungen zum Immunsystem einerseits und in Hinblick auf verschiedene Erreger, z. B. Cytomegalie oder Herpes Simplex Virus, andererseits weisen darauf hin, dass bei manchen psychischen Erkrankungen, wie z. B. Schizophrenie oder den Tic-Erkrankungen, Pathogene eine Rolle spielen. Dabei spielt nach neueren Erkenntnissen vermutlich nicht so sehr ein bestimmter Erreger, etwa ein bestimmtes Bakterium oder ein bestimmter Virus, die entscheidende Rolle, sondern neben verschiedenen Komponenten des Immunsystems der Zeitpunkt einer Infektion. Bei Schizophrenie ist wahrscheinlich eine infektiöse Erkrankung der Mutter im zweiten Trimenon der Schwangerschaft mit auslösend für eine Jahre später auftretende Erkrankung des Kindes. Bei den Tic-Erkrankungen können Infektionen mit Gruppe A Streptokokken, Mycoplasma pneumoniae oder Borrelia burgdorferi für die Symptomatik mit verantwortlich sein. Untersuchungen haben gezeigt, dass auch bei Tic-Erkrankungen eine Abwehrschwäche des Immunsystems von Bedeutung ist. Eine Prophylaxe mit Antibiotika kann in vielen Fällen ein Wiederauftreten der klinischen Symptomatik verhindern. Obwohl heute Einigkeit darüber besteht, dass die Interaktion von Pathogen und Immunsystem letztlich für das Auftreten klinischer Symptome verantwortlich ist, besteht noch hoher Forschungsbedarf, vor allem im Bereich von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems bzw. psychischen Störungen. 25 The Psychoimmunology of Tick Borne Diseases & its Association with Neuropsychiatric Symptoms Dr. Robert Bransfield, MD, DLFAPA* Red Bank New Jersey, USA Disease progression of neuropsychiatric symptoms in Lyme and associated diseases can be best understood by greater attention to psychoimmunology. Many contributors provoke and weaken the immune system; however persistent infections are invariably the major cause of pathological immune reactions. Immune mediated effects rather than direct microbial effects are more commonly the major contributor to the pathophysiological processes and disease progression. These immune effects include molecular mimicry with “autoimmune” reactions and persistent inflammation with cytokine effects and both of these mechanisms may be present at the same time in persistent infections. Sickness syndrome and interferon treatment are models to understand inflammatory cytokine effects upon mental and physical symptoms. Progressive inflammatory and other immune reactions have been proposed as a model to explain disease progression in depression, psychosis, dementia, autism and other mental illnesses. Pathophysiological mechanisms include inflammation driving oxidative stress, excitotoxicity, changes in homocysteine metabolism, indoleamine 2,3 dioxygenase mediated changes in serotonin metabolism and quinolinic acid. Lyme disease has been associated with the proinflammatory cytokines IL-6, IL-8, IL12, IL-18 and interferon γ, the chemokines CXCL12 and CXCL13 and increased levels proinflammatory lipoproteins. Borrelia burgdorferi surface glycolipids and flagella antibodies appear to elicit anti-neuronal antibodies. Other research has demonstrated antineuronal antibodies in chronic Lyme patients and Borrelia burgdorferi lipoproteins can disseminate from the periphery to inflame the brain. Autism spectrum disorders associated with Lyme and associated diseases may be mediated by a combination of inflammatory and autoimmune mechanisms. In summary, attention to psychoimmunology is a major part of the future of psychiatry, persistent infections are major consideration in causing mental symptoms and many of the psychiatric symptoms associated with Lyme and associated diseases appear to be mediated by immune mechanisms. Therefore greater interaction is needed between infectious disease specialists, immunologists and mental health practitioners. * Distinguished Life Fellow of the American Psychiatric Association 26 What is Chronic Lyme Disease? Brian Fallon Professor of Clinical Psychiatry Lyme and Tick-Borne Diseases Research Center Columbia University New York, USA Chronic Lyme Disease is a source of much debate, causing divisions among doctors and distress and confusion to patients. This talk will summarize what is known about chronic Lyme disease by reviewing epidemiologic studies, clinical trials, animal studies, immunologic and proteomic studies. This talk will also draw upon findings from other disorders that may shed light on the etiology of persistent symptoms. Finally, research projects will be suggested that will pave the way for the next phase of breakthroughs in our understanding of chronic Lyme symptoms. 27 Laboratory Aspects of Neuropsychiatric Disorders in Lyme and Coinfections Dr. med. Armin Schwarzbach, FA für Laboratoriumsmedizin Laboratory Borreliose-Centrum Augsburg Willy Burgdorfer observed, that spirochetes have an organic tropism for the brain. Consequently, encephalopathy is common in tick borne diseases and cognitive impairment and neuropsychiatric symptoms reflecting brain dysfunction are frequently evident. This is especially so in Lyme disease patients, where cognitive impairment is often among the presenting signs. One of the biggest problems in neuropsychiatric disorders regarding the different causing bacteria and viruses are the “overlapping” symptoms in those infections. Therapists can´t decide because of the complexity of symptoms, which bacteria or viruses are the reason for which symptoms, because many infectious agents can cause the same symptom or combinations of neuropsychiatric symptoms (unspecifity of symptoms). Therefore high sensitive and specific laboratory tests should be done before any therapeutical decision. This presentation will discuss a standardized laboratory staging process for multiple infections with Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Anaplasma, Babesia, Coxsackie-Virus by antibodies and modern T-cellular laboratory tests. 4 practical case reports of patients with psychosis, dementia, depressions, confusion, panic attacks, aggressiveness among other neuropsychiatric symptoms will be presented in correlation with laboratory findings, especially multiple infections with Borrelia burgdorferi and Chlamydia pneumoniae. 28 Issues in the Diagnosis and Treatment of Chronic Lyme Disease Sam Donta Professor, Biomolecular Medicine and Infectious Diseases Boston University, USA Since the identification of the causative organism more than 30 years ago, there remain questions about the diagnosis and treatment of Lyme Disease. In this presentation, what is known about the disease will be reviewed, and approaches to the successful diagnosis and treatment of Lyme disease described. In considering the diagnosis of Lyme disease, one of the major problems is documenting the existence and location of the bacteria. After the initial transfer of the bacteria from the Ixodes tick to the affected individual, the spirochetes spread locally at the site of the bite, but after an initial bacteremic phase that may last for up to 90 days, the organisms can no longer be reliable found in blood, urine, spinal fluid or other body fluids. The bacteria probably are present both in subcutaneous sites and intracellular loci, the latter being essential for persistence and survival of the organism, with the primary locus being the nervous system. Currently, the use of circulating antibodies directed against specific antigens of the Lyme borrelia are the standard means to diagnose the disease, but specific antibodies do not provide an adequate means of assessing the presence or absence of the organism. What is needed is a more Lymespecific antigen to provide a more definitive adjunct to the clinical diagnosis. As for the treatment of Lyme disease, the earliest phase is generally easily treated. But it is the later and more chronic form of the disease that is plagued with lack of information, frequently leading to erroneous recommendations about the type and duration of treatments. Based on currently available information, there is no way to determine whether the spirochetes are present or not present, and whether they are active or inactive. Hence, often cited recommendations about the duration of treatment, e. g. four weeks is adequate treatment, have no factual basis to support that recommendation, often disregarding the clinical picture, and leading to the conclusion that there is another, perhaps psychosomatic reason, for the continuing symptoms. B. burgdorferi is sensitive to various antibiotics, including the penicillins, tetracyclines, and macrolides, but there are a number of mitigating factors that affect the clinical efficacy of these antibiotics, and these factors will be reviewed. At present, the diagnosis of Lyme disease is based primarily on the clinical picture. The pathophysiology of the disease remains to be determined, and the basis for the chronic illness needs additional research. Whether there is continuing infection, autoimmunity to residual or persisting antigens, and whether a toxin or other bacterial-associated product(s) are responsible for the symptoms and signs remains to be delineated. The successful treatment of Lyme disease appears to be dependent on the use of specific antibiotics over a sufficient period of time. Further treatment trials would be helpful in finding the best regimens and duration periods. 29 Dr. Sam Donta is retired from a long career as an infectious disease specialist. He worked at the University of Iowa where he became a Professor of Medicine and Chief of Infectious Diseases before moving to the University of Connecticut where he was Chief of Infectious Diseases for eleven years. Dr. Donta then moved to Boston University/Boston VA for ten years before his retirement. His basic interests have been in microbial toxins, but he has also been involved in a number of clinical trials. For the last twenty years, he has been interested in Lyme disease, and continues to practice and do research on the topic. Dr. Donta received his B.S. from Allegheny College, his M.D. from Albert Einstein College of Medicine, did an internship/residency in Internal Medicine at University of Pittsburgh Hospitals. 30 Pathology of Late or Chronic Lyme Neuroborreliosis Compared to Neurosyphilis Judith Miklossy International Alzheimer Research Center Alzheimer Prevention Foundation Martigny-Combe, Switzerland Whether spirochetes persist in the affected host tissues and are responsible for the chronic or late manifestations of neurosyphilis was also the subject of strong debate in the history of medicine. The early and late clinical and pathological manifestations of neurosyphilis are distinct. It was Noguchi and Moor (1913), who, by detecting Treponema pallidum in brains of patients suffering from general paresis, established a direct pathogenic link between spirochetal infection and dementia. Today it is generally accepted that Treponema pallidum can persist in the brain even decades following the primary syphilitic infection and cause various chronic neuropsychiatric symptoms, including stroke and dementia. The terms chronic or late neurosyphilis were both used to define tertiary neurosyphilis. Today, the same question is in the center of debate with respect to Lyme neuroborreliosis. As in neurosyphilis the neuropsychiatric and neuropathological manifestations of early and late neuro-borreliosis are distinct. The secondary manifestations are mostly confined to the leptomeninges, leptomeningeal arteries, cranial and peripheral nerves and are clinically reflected as meningitis, vasculitis and neuritis. In contrast, brain parenchymal involvement defines late or chronic Lyme neuroborreliosis. The existence of both, the meningovascular and meningoencephalitic forms of late or chronic Lyme neuroborreliosis were clinically and pathologically confirmed. In these cases, Borrelia spirochetes were detected in the affected tissues and/or were cultivated from the brain or cerebrospinal fluid. The existence of these late forms of Lyme neuroborreliosis indicates that Borrelia burgdorferi in an analogous way to Treponema pallidum can evade from destruction by the host immune system, persist in the host tissues and cause chronic inflammation and slowly progressive tissue damage. The confirmation of late or chronic Lyme neuroborreliosis should be based on the characteristic clinical symptoms and pathological changes, on the positive serology of Borrelia burgdorferi and on the cultivation or detection of spirochetes or their specific antigens or DNA in the affected tissues. The existence of late Lyme disease is approved by all guidelines established in the U.S.A. and Europe. The use of chronic Lyme neuroborreliosis as a different entity is not justified as, in analogy to syphilis, both determine tertiary Lyme neuroborreliosis. Further research, exchange of knowledge and open discussions at an international level are important. 31 Dr. Miklossy is the director of the International Alzheimer Research Center and president of Prevention Alzheimer Foundation in Switzerland. For ten years she was head of the Neurodegeneration research group in the University Institute of Pathology, CHUV, Lausanne, Switzerland. For seven years she was involved in molecular biology research in Temple University, Philadelphia and in neurological researches in the University of British Columbia, Vancouver, Canada. She is involved in Lyme disease and Alzheimer's disease research for more than 20 years. Dr. Miklossy received her M.D., Ph.D. and Board Certificates (FRCPH) in Neurology, Psychiatry and Psychotherapy in the University Medical School of Debrecen, Hungary (all with EU and Swiss federal conformity certificates). She has received the academic titles of Privatdozent (Dr. habil. or D.Sc) and MER and the Board Certificate in Neuropathology (FMH) in the University of Lausanne Switzerland (www.miklossy.ch). 32 How do Lyme Borrelia cause disease? The quest for virulence determinants Steven J. Norris, Ph.D. Professor and Vice Chair for Research Depts. of Pathology & Laboratory Medicine and Microbiology & Molecular Genetics UTHealth Medical School, Houston, Texas, USA Lyme disease Borrelia are among a small group of bacteria that are invasive, persistent pathogens. They express no known toxins, and very few virulence determinants (bacterial products required for infection and pathogenesis) have been identified. To identify additional vur laboratory has developed a defined library of 4,480 B. burgdorferi mutants using random insertion of a modified version of the mariner transposon Himar1. Eleven different 7 base pair ‘signature tags’ were added to the transposon to permit the infection of mice with combinations of different mutants and assessment of each mutant’s infectivity using a Luminex®-based, high-throughput PCR procedure. The insertion site of each mutant (and thus the gene inactivated) was identified precisely by sequencing. The plasmid content of each clone was also ascertained by a Luminex® approach. In preliminary analyses, we have determined the infectivity of over 200 mutants, including those in which lipoprotein genes and genes involved in nutrient transport, motility and chemotaxis had been inactivated. The transposon mutant library has been utilized to assess the effects of mutations on the flagellar motor of B. burgdorferi, as determined by cryo-electron microscopy. In addition, mutations in genes important in DNA recombination and repair were examined for their effects on VlsE antigenic variation, a vital role in Lyme Borrelia immune evasion. In summary, the signature tagged mutagenesis (STM) approach shows great promise in identifying borrelial factors important in pathogenesis, which should in turn improve our understanding of how Lyme Borrelia cause disease. Dr. Norris is currently the Robert Greer Professor in Biomedical Sciences and vice chair of pathology and laboratory medicine at the University of Texas Medical School at Houston. Dr. Norris began his faculty career at the University of Texas Medical School at Houston in 1982 and continued studies on the physiology and in vitro culture of Treponema pallidum, the spirochete that causes syphilis. His group is currently screening a transposon insertion library in B. burgdorferi in an attempt to identify every gene important in Lyme disease pathogenesis. He is a Fellow of the American Academy of Microbiology, and has served as the chair of the American Society for Microbiology Division of General Medical Microbiology and of the Gordon Research Conference on the Biology of Spirochetes. Dr. Norris received a B.A. in psychobiology at the University of California, Los Angeles (UCLA), then gradually evolved toward microbiology while obtaining an M.S. in biochemistry and molecular biology at UC Santa Barbara, and a Ph.D. in microbiology and immunology at UCLA in 1980. 33 Canadian Perspectives on Lyme Borreliosis Janet Sperling1, Marianne Middelveen2, Douglas Klein3, Felix Sperling4 1 Department of Biological Sciences, University of Alberta, and Canadian Lyme Disease Foundation 2 Canadian Lyme Disease Foundation 3 Department of Family Medicine, University of Alberta 4 Department of Biological Sciences, University of Alberta. Lyme borreliosis is emerging as a serious public health risk in Canada with documented cases in every province. The use of dogs as sentinel species clearly shows that contact with Lyme borreliae, as detected by C6 peptide, extends across the country. Dissemination of Borrelia infected ticks by migratory birds and rapid establishment of significant levels of infection have been well described and yet controversy over diagnosis and treatment for humans has resulted in a polarization of views and potential under-recognition of the risk of Lyme borreliosis in Canada. Accurate Canadian statistics are difficult to obtain and clinical cases of early Lyme are not well captured in Canadian statistics. The disease only became nationally notifiable in 2010 and it remains unclear whether such mandatory notification will help or hinder the willingness of physicians to make a clinical diagnosis. Canadian Public Health response has focused on identification of established populations of Ixodes scapularis and Ix. pacificus, on the assumption that these are the only important vectors of the disease across Canada. Strains of Borrelia circulating in Canada and the full range of their reservoir species and coinfections remain to be explored. Ongoing surveys and historical records demonstrate that Borrelia-positive Ixodes species are regularly present in regions of Canada, such as Alberta, that have previously been considered to be outside of the ranges of these species in recent modeling efforts. We present data demonstrating that human cases of Lyme borreliosis are likely to be found across the nation and that improved early diagnosis is needed to prevent long term sequelae. Physician education and international cooperation is paramount for development of improved Canadian guidelines that recognize the complexity and diversity of Lyme borreliosis. Janet Sperling is an entomologist trained at the University of Alberta, where she received her M.Sc. degree in 1988 with work on the neurophysiology of taste receptors in beetles. She continues her work at the same university with Professor Felix Sperling (Biological Sciences at the University of Alberta). Together, they have recently published an invited review: “Lyme borreliosis in Canada: biological diversity and diagnostic complexity from an entomological perspective. The Canadian Entomologist 141: 521-549.” She continues to be involved in research on Lyme borreliosis with particular interest in government policy as well as immunological and microbiological aspects of the disease. She is a board member of the Canadian Lyme Disease Foundation and is on the governing board of the Itaska Audubon Society. 34 Referentenliste Referent Seitenzahl Baehr, Rüdiger von Bárcena Uribarri, Iván Bechter, Karl Berghoff, Walter Bransfield, Robert 7 22 24 6 26 Donta, Sam 29 Everth, Uta 12 Fallon, Brian 27 Gerling, Nicole 17 Kiehl, Lothar Klein, Douglas 15 34 Middelveen, Marianne Miklossy, Judith Montfort, Hans van Müller, Kurt E. Müller, Norbert 34 31 19 9, 13 25 Nolte, Oliver Norris, Steven J. 10 33 Ploss, Oliver 18 Reimers, Carl D. 23 Schwarzbach, Armin Sperling, Felix Sperling, Janet 28 34 34 Thein, Marcus 20 35
