Psychopharmaka – Off-Label-Use (2/2)

 Pharmazie und Medizin · Pharmacie et médecine
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Die AKA informiert über Off-Label-Verschreibungen bezüglich Dosis
Psychopharmaka – Off-Label-Use (2/2)
Pierre B a u m a n n , P i e r re Vo i r o l
Das Verschreiben einer höheren als der in der Fachinformation angegebenen
maximalen Dosis bedeutet eine Off-Label-Verwendung und birgt das Risiko,
die noch akzeptierbare Grenze eines vorteilhaften Nutzen-Risiko-Verhältnisses zu überschreiten. Die Überprüfung der Dosis ist eine zentrale Aufgabe bei
der Rezeptvalidierung durch die Apotheker. Der Artikel diskutiert die Literatur und die Praxis in der Off-Label-Dosierung von Psychopharmaka, um den
Apothekern die Aufgabe zu erleichtern. Der Off-Label-Use ausserhalb der zugelassenen Diagnose/Indikation, Demografie und Dauer ist im pharmaJournal 22/09 publiziert.
Das Prinzip, eine obere Grenze für einen
Dosisbereich zu definieren, stammt aus
einer Zeit, in der es noch nicht möglich
war, mittels therapeutischem Drug Moni­
toring und pharmakogenetischen Tests
über ein direkteres Mass als die Dosis für
die individuelle Bioverfügbarkeit eines
Medikamentes zu verfügen [19,20]. In
den Phasen II und III Studien, in denen
die optimalen Dosisbereiche betreffs
­klinischer Wirksamkeit und Nebenwir­
kungsprofil eruiert werden, werden diese
biologischen Daten noch ungenügend
berücksichtigt. Auch werden zu wenige
Patienten untersucht, um ein endgültiges
Bild über die interindividuellen Unter­
schiede im Metabolismus und in der
Pharmakokinetik des Wirkstoffes und sei­
ner aktiven Metaboliten zu gewinnen.
Tatsache ist, dass je nach pharmako­
genetischem Status (z. B. im Zusammen­
hang mit gewissen Isoformen von Cyto­
chrom P-450), zig-fache Unterschiede in
den Gleichgewichtskonzentrationen des
Medikamentes im Blut von mit gleichen
Dosen behandelten Patienten vorliegen
können. Eine Untergruppe von ultra­
schnellen Metabolisierern von CYP2D6Substraten weist eine Genmultiplikation
dieses Enzyms auf. Werden sie mit sol­
chen Medikamenten behandelt, braucht
es oft massiv höhere als zugelassene
­Dosen, um therapeutische Plasmaspiegel
und einen klinischen Erfolg zu beobach­
ten.
PM) genügte eine Tagesdosis von 20 mg, während bei einem ultraschnellen Metabolisierer
500 mg/Tag verschrieben werden mussten, um
therapeutische Plasmaspiegel von Nortriptylin
und eine klinische Besserung zu erhalten [21].
Verantwortung bei Off-LabelDosierungen
Die unterschiedlichen Metabolisierungs­
raten werden in den Fachinformationen
nicht berücksichtigt, aber es ist zutreffend,
dass auch solche Angaben nur begrenzt
dazu beitragen könnten, jedes Risiko von
Nebenwirkungen zu vermeiden und eine
optimale Wirksamkeit zu garantieren.
Guidelines und andere von Experten
verfasste Empfehlungen berücksichtigen
oft nur marginal die Vorschriften der
Fachinformation [2,6–8,22]. Die Fach­
informationen sind nicht für alle Länder
einheitlich verfasst und die Experten­
gruppen arbeiten meist auf internationa­
ler Ebene. Sie stützen ihre Empfehlungen
mehrheitlich auf die aus der Literatur
gewonnenen Erkenntnisse (evidence
based medicine). Es kommt daher häufig
vor, dass gerade für Patienten, welche auf
übliche und zugelassene Therapiestrate­
gien ungenügend ansprechen, Off-LabelVerschreibungen empfohlen werden.
Auf jeden Fall verschreibt der Arzt
eine höhere Dosis auf seine Verantwor­
tung. Tatsächlich sind es der verschrei­
bende Arzt wie auch der Apotheker und
das Pflegepersonal, und nicht der Her­
Historische Beispiele sind inzwischen die Be- steller, welche bei Off-Label-Use die
handlung von depressiven Patienten mit dem ­Verantwortung für eine Schädigung des
typischen CYP2D6-Substrat Nortriptylin, dessen Pa­tienten zu übernehmen haben.
üblicher Dosisbereich zwischen 75 und 150 mg/
Tag beträgt: Bei einem Patienten mit einer genetischen Defizienz von CYP2D6 (Poor Metaboliser;
pharmaJournal 23 | 11.2009
Kombination verschiedener
Wirkstoffe
Ein bedeutender Anteil von Patienten
spricht auf eine als adäquat anzusehende
medikamentöse Behandlung nicht an
oder erträgt eine als maximale Dosis ver­
schriebene Medikation nicht. In diesen
Situationen ist es üblich, Medikamente
mit gleicher Indikation und komplemen­
tärem Mechanismus zu kombinieren. In­
dem von jedem Wirkstoff eine niedrigere
als die maximale Dosis verschrieben wird,
können oft die klinische Wirkung verbes­
sert und die spezifischen Nebenwirkun­
gen des einzelnen Medikamentes niedrig
gehalten werden.
Wie kann man nun vermeiden, sich
bezüglich der Gesamtdosis im Off-LabelBereich zu befinden? Für die Antipsycho­
tika wurden Listen erstellt, welche die
klinische Äquivalenzdosis der einzelnen
Wirkstoffe im Vergleich zu einer Stan­
darddosis von 100 mg Chlorpromazin
angeben. Chlorpromazin war das erste
auf dem Markt erhältliche Neurolepti­
kum, wird aber kaum mehr verschrieben.
Werden zwei Antipsychotika verschrie­
ben, werden die Dosen in Äquivalenz­
dosen zu Chlorpromazin berechnet: Die
Summe der Äquivalenzdosen soll
1000 mg/Tag nicht überschreiten, um
nicht in den Off-Label-Bereich zu gera­
ten. Dieses Verfahren hat seine Grenzen,
da verschiedene Autorengruppen unter­
schiedliche Listen aufgestellt haben. Die­
se Medikamente haben zwar als gemein­
samen Wirkmechanismus die Hemmung
von Dopamin-D2-Rezeptoren, unter­
scheiden sich jedoch oft bedeutend in
ihrer Affinität für andere Rezeptoren, bei­
spielsweise Hemmung von muskarini­
schen Acetylcholin-, histaminergen H1und alpha1-noradrenergen Rezeptoren,
welche einen Teil des jeweiligen Neben­
wirkungsgprofils definieren [23]. So han­
delt es sich schliesslich bei der Berech­
nung von Äquivalenzdosen um einen
Vergleich von Äpfeln mit Birnen.
Interessanterweise sind solche Äqui­
valenzberechnungen für andere psycho­
trope Pharmaka wie Antidepressiva,
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Mood Stabilizer und Tranquilizer/Hypno­
tika nicht üblich. Es wird deshalb noch
ein anderes Verfahren empfohlen, wel­
ches aber kaum angewendet wird: Bei der
Kombination von zwei Medikamenten
der gleichen Klasse wird die Dosis der
einzelnen Wirkstoffe in Prozent der maxi­
malen zugelassenen Dosis ausgedrückt.
Die Summe soll 100 Prozent nicht über­
schreiten.
Andererseits gibt es zahlreiche Arbei­
ten, welche auch durch die klinische Er­
fahrung bestätigt werden, die zeigen,
dass der Einsatz von hohen Off-LabelDosen auch zu guten therapeutischen
Ergebnissen führen kann. Einschränkend
trifft aber auch zu, dass diese Studien von
ihrer Qualität, vor allem was die Anzahl
von untersuchten Patienten betrifft, nicht
ausreichend die Unbedenklichkeit von
Kombinationen beweisen. Ausserdem
gibt es auch nur sehr wenige Zulassun­
gen von Medikamentenkombinationen
in der Psychiatrie.
und CYP3A4 verlangsamt. Erst nach einer alle
gehende Behandlungsversuche (andere Anti­
14 Tage wiederholten Behandlung mit 125 mg
depressiva, allein oder kombiniert mit «Augmen-
Risperidon in Depotform trat allmählich eine
toren» wie Lithium, Elektrokrampftherapie) als
auffällige klinische Besserung auf. Die Plasma-
therapieresistent erwiesen hatten. In einem Fall
spiegel von Risperidon und seinem aktiven
besserte sich der klinische Zustand einer depres-
­Metaboliten 9-OH-Risperidon erreichten erst zu
siven, bei niedrigen Dosen nicht ansprechenden
diesem Zeitpunkt klinisch bedeutsame Werte,
Patientin erst nach einer Behandlung mit 600
obwohl der CYP2D6 genotypisierte Patient kein
mg/Tag Venlafaxin, obwohl sie als genetisch de-
ultraschneller Metabolisierer war.
fiziente Metabolisiererin (CYP2D6) extrem hohe
Plasmaspiegel von Venlafaxin aufwies [32].
Monotherapie mit Antidepressiva
Die SSRIs und die sowohl noradrenerg
wie serotonerg («dual») wirkenden Anti­
depressiva gehören heute zu den am
meisten verschriebenen Antidepressiva.
Anscheinend gibt es in der Deutsch­
schweiz eine eher einzigartige Situation,
indem von einem Kreis von Ärzten ext­
rem hohe Dosen von Antidepressiva ver­
schrieben werden. Es liegen keine syste­
matischen Untersuchungen über die
Wirksamkeit und die Verträglichkeit die­
ser Medikamente in diesem Off-LabelBereich vor [27].
Selbstverständlich genügen diese Studien
nicht, um die Unbedenklichkeit eines
solchen Vorgehens endgültig zu beweisen,
aber in Anbetracht einer scheinbar kli­
nisch auswegslosen Situation ist deren
Einsatz mit Einschränkungen verständ­
lich, sofern einige Vorsichtsmassnahmen
(Überprüfung des somatischen Zustan­
des der Patienten, regelmässige Blut­
druckmessungen, EKG, therapeutisches
Drug Monitoring) eingehalten werden.
Kombinationen bei Präsenz von
­ erschiedenen Syndromgruppen
v
Monotherapie mit Antipsychotika
Eine Studie über Plasmaspiegel von Citalopram
Beispiel: Bei Quetiapin handelt es sich um ein
und seiner Enantiomere bei Patienten, deren Di-
atypisches Antipsychotikum mit einem Anwen-
agnose nicht eindeutig zugeordnet werden
dungsbereich, der sich ständig erweitert. Es ist
konnte und für welche leider auch keine anderen
für die Behandlung der Schizophrenie, von bipo-
klinischen Daten zur Verfügung standen, zeigt
laren Störungen und insbesondere für die bipo-
aber, dass Dosen bis zu 360 mg/Tag verschrieben
lare Depression zugelassen. Auffallend ist, dass
wurden und die Citalopram Plasmaspiegel wie
hier die Tendenz besteht, Off-Label-Dosen zu
erwartet sehr hoch waren [28].
Wie schon erwähnt, gibt es keine allge­
meine gesetzliche Beschränkung für die
Kombination von Medikamenten der
gleichen Wirkungsklasse zur Erhöhung
der Responserate oder zur Erweiterung
des Wirkungsspektrums bei gleichzeitiger
Präsenz von verschiedenen Syndromen
oder Symptomgruppen.
verschreiben, falls sich niedrigere Dosen als
nicht effizient erweisen. Behandelt wird dieses
Thema in der Literatur selten, aber eine kleine
Studie beschreibt die Behandlung von therapieresistenten schizophrenen Patienten, welche
zum Teil mit Dosen von 1200 bis 1400 mg/Tag
Quetiapin behandelt wurden [24]. In dieser Arbeit wird nun eine andere Fallstudie zitiert, in der
die Quetiapindosis sogar 2400 mg/Tag erreichte.
Risiken bei diesen Dosen sind ein metabolisches
Syndrom und wie bei vielen psychotropen Pharmaka eine QT-Verlängerung im EKG (www.azcert.
org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm) [25].
Leider ist nicht in allen Situationen sofort
verständlich, warum ein Patient erst bei
sehr hohen Dosen auf eine Behandlung
anspricht.
Beispiel [26]: Eine alle 14 Tage verabreichte
50 mg Dosis von Risperidon in Depotform erwies
Auch für andere moderne Antidepressiva
gibt es ähnliche, auch nicht systematisch
erhobene und leider unveröffentlichte
Labordaten. SSRIs sind verhältnismässig
sichere Medikamente, aber gerade für
Citalopram gibt es Berichte über ein Sero­
toninsyndrom mit möglichem letalem
Ausgang, insbesondere bei einer Kombi­
nationstherapie mit MAO-Hemmern
oder anderen serotonergen Wirkstoffen
wie Tryptophan/5-Hydroxytryptophan,
den Vorstufen zu Serotonin [29]. Es ist
daher bedauerlich, dass im Zusammen­
hang mit sehr hohen SSRI-Dosen keine
klinischen Fall- oder Gruppenstudien
veröffentlicht wurden. Erstaunlicherweise
gibt es aber auch eine Beobachtung eines
Serotoninsyndroms bei niedrigen Dosen
von Citalopram (10 mg/Tag) oder Sertra­
lin (25 mg/Tag) [30].
sich für die Behandlung eines schizophrenen
Patienten als ungenügend, ebenso wie eine Zu-
Hingegen gibt es Fallstudien über eine erfolg-
gabe von 4 mg/Tag oralem Risperidon und von
reiche Behandlung von depressiven Patienten
20 mg/Tag Fluoxetin, welches den Abbau von
mit hohen Dosen (450–600 mg/Tag) von Venla­
Risperidon über eine Hemmung von CYP2D6
faxin [31], nachdem sie sich auf mehrere, voran-
pharmaJournal 23 | 11.2009
Beispielsweise birgt die Kombination von Clozapin mit dem Antikonvulsivum Carbamazepin
oder mit Maprotilin das Risiko einer Erhöhung
von Nebenwirkungen vom Typ hämatologische
Störungen (Leukopenie) respektive Krampfanfälle. Gerade im Falle einer Leukopenie, welche
nicht dosisabhängig ist, ist dieses Risiko höher
bei einer im normalen Dosisbereich liegenden
Kombination von Clozapin mit Carbamazepin als
bei einer Behandlung mit Clozapin im Off-LabelBereich.
Was sagen die Guidelines?
Interessanterweise empfehlen Guidelines
für die Behandlung von therapieresisten­
ten Patienten mehrheitlich eine Kombi­
nation von Medikamenten, nachdem die
maximal zulässige Dosis des ungenügend
wirksamen Medikamentes erreicht wurde.
Die Empfehlung von höheren Off-LabelDosen ist nicht üblich, obwohl die Mög­
lichkeit eines solchen Vorgehens gele­
gentlich erwähnt wird. Der Grund dafür
mag Selbstschutz der Experten sein, aber
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auch der Mangel an entsprechenden,
qualitativ hochstehenden Studien, wel­
che eine Off-Label-Empfehlung erlauben.
Bei Angststörungen sind interessan­
terweise die empfohlenen Dosisbereiche
für Antidepressiva, von denen die meis­
ten auch für die eine oder andere dieser
Pathologien zugelassen sind, etwas nied­
riger oder ähnlich denen, die für die anti­
depressive Wirkung notwendig sind [1].
Eine Ausnahme bildet die Zwangs­störung
(Obsessive compulsive disorder; OCD),
für welche nur serotonerge Antidepressi­
va wirksam sind, also die SSRIs und das
serotonerge (wie auch, in vivo, norad­
renerge) Clomipramin. Für diese Indika­
tion sind oft höhere Dosen notwendig,
aber auch hier spricht man nur von Do­
sen «im höheren Bereich», das Wort «OffLabel» wird vermieden [2,14]. Hingegen
wurde bei therapieresistenten OCD-Pati­
enten die Dosis von 50 mg/Tag Escitalop­
ram geprüft, wobei die Nebenwirkungen
mit Ausnahme einer Abnahme der Libido
bei einem Drittel der Patienten gering
ausfielen [33].
falls aus seiner Sicht eine Risikosituation
vorliegt. Diese ist unter anderem gegeben,
wenn der Patient eine Polymedikation
erhält, sei es wegen Komorbiditäten, sei
es, weil der Arzt durch eine Kombination
von Medikamenten die klinische Wirkung
verbessern möchte. Wie oben beschrieben,
wird in den Guidelines kaum jemals
empfohlen, die Dosen bis in den Off-La­
bel-Bereich zu erhöhen, wenn die in der
Fachinformation angegebenen Dosisbe­
reiche ungenügend wirksam sind. Es darf
noch einmal darauf hingewiesen werden,
dass es kaum Studien über die klinische
Wirkung und Verträglichkeit von «ultra­
hohen» Dosen von psychotropen Medi­
kamenten gibt. Andererseits trifft auch zu,
dass die Forschung noch keine Ergebnis­
se über die biologischen Ursachen von
Geisteskrankheiten ergeben hat, welche
für eine Diagnose oder Voraussage des
Verlaufs der Krankheit bei medikamentö­
ser Behandlung verbindlich verwendet
werden können. Es ist deshalb möglich,
dass ultrahohe Dosen bei dem einen oder
anderen Patienten nützlich sein können.
Die Rolle der Apotheker
Fazit
Intera k t i o n e n
Abschliessend ist zusammenzufassen,
dass in Anbetracht von häufigen Situa­
tionen, in denen der Arzt mit einer On-­
Label-Medikation keine oder eine un­
genügende Wirkung bei psychiatrischen
Patienten erreicht, die Kombination von
Medikamenten zur Verbesserung der kli­
nischen Wirkung verständlich ist, insbe­
sondere, wenn ihr Nutzen durch klini­
sche Versuche dokumentiert wurde. Die
Verschreibung von Off-Label-Dosen ist
relativ häufig, sie wird aber allgemein von
den Experten, welche Richtlinien erstel­
len, kaum empfohlen. Es kann deshalb für
den Apotheker schwierig sein, in Anbe­
tracht seiner Pflicht, Verschreibungen zu
validieren, mit dem Arzt einen konstruk­
tiven Dialog zu pflegen. Notfalls muss er
ihm seine Bedenken über eine Verschrei­
bung mitteilen. Vorsicht ist besonders ge­
boten bei Erstverschreibungen oder The­
rapieänderungen bezüglich Dosierung,
Wirkstoff, Dauer usw. Wenn die Therapie
bereits auf Off-Label-Dosen eingestellt
wurde, ist ein Therapieabbruch durch ei­
ne autonome Abgabeverweigerung durch
den Apotheker unbedingt zu vermeiden.
Zwingend muss vorab ein Gespräch mit
dem Arzt stattfinden.
z
In allen Situationen, bei denen eine Poly­
medikation vorliegt, sollte sich nicht nur
der Arzt, sondern auch der Apotheker
vergewissern, dass die verschriebene
­Assoziation von Medikamenten nicht ein
zu grosses Risiko von pharmakodynami­
schen und/oder pharmakokinetischen
Interaktionen bildet. Für eine solche
Überprüfung stehen Interaktionspro­
gramme zur Verfügung, wie z. B. das von
mediQ (www.mediq.ch), welches ca.
16 000 Kombinationen beschreibt. Die Er­
fahrung zeigt aber auch, dass häufig auf
eine therapeutisch wertvolle Kombinati­
on aus Furcht vor Interaktionen verzich­
tet wird. Bedauerlicherweise, denn Risi­
ken könnten mit langsamem Titrieren der
Dosen und eventuell einem therapeuti­
schen Drug Monitoring (Plasmaspiegel­
bestimmung der Medikamente) vermin­
dert werden.
Dosis
Leider enthalten nicht alle Rezepte Infor­
mationen über die verschriebene Medi­
kamentendosis pro Tag. Nun ist dies aber
sicher ein Punkt, wo der Apotheker eine
Bestätigung der Dosen verlangen sollte,
pharmaJournal 23 | 11.2009
Dieser Artikel wurde im Auftrag der AKA geschrieben von:
Pierre Baumann, Prof. Dr. rer. nat., dipl. Chem., Klinischer
Pharmakologe SPC, Département de psychiatrie (DP-CHUV),
Site de Cery, Prilly-Lausanne
E-Mail: [email protected]
Pierre Voirol, Dr. pharm., Spitalapotheker FPH, Pharmacie du
CHUV, Lausanne
Wir danken Frau Andrea Appenzeller, Apothekerin
(Rees, Nordrhein-Westfalen, Deutschland) für ihre stimulierenden Fragen und Diskussionsbeiträge.
Korrespondenzadresse
Arzneimittelkommission der Schweizer Apotheker AKA
Postfach 5247, 3001 Bern
Tel. 044 994 75 63
Fax 044 994 75 64
E-Mail: [email protected]
Literatur auf Anfrage unter www.pharmaSuisse.org im
Mitgliederbereich sowie unter www.aka.ch.