Stuhltransplantation

Stuhltransplantation
Christoph Högenauer
Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz
8. Salzburger Hygienetage
Schloss Goldegg, 8.5.2014
Intestinales Mikrobiom
• Menschliche Körper
– 1013 (10 Billionen) Zellen
– 2 m2 Haut
– 300 m2 Schleimhaut (Darm)
• Intestinales Mikrobiom (Darmflora)
1014 (100 Billionen) Bakterien
500-2000 Arten in jedem Menschen
Insgesamt 40.000 Arten
Große Unterschiede zwischen
Individuen
– Großteil der Bakterien bisher unbekannt
–
–
–
–
Häufigkeitsverteilung der Bakterien im Magendarmtrakt
Bakterielle Taxonomie
In phylogenetischen
Analysen:
OTU (operational
taxonomic unit)
Humanes intestinales Mikrobiom (Darmflora)
Dominanz von zwei Bakteriengruppen (Phyla):
Gram-positive Firmicutes (z.B.: Clostridium, Bacillus)
Gram-negative Bacteroidetes (z.B.: Bacteroides).
Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria
Ley RE et al. Cell 2006
Frank DN et al. Curr Opin Gastroenterol 2008
Analyse des humanen intestinalen Mikrobioms
biochemische
Charakterisierung
Kultur
~ 40.000 Bakterienspecies; ~ 500-2000 / Mensch
99,99 %
< 20 %
16S ribosomale RNA
Amplifikation (PCR)
Sequenzierung
&
Datenbankvergleich
(GenBank)
Zusammensetzung des Mikrobioms im GI-Trakt
Medical University of Graz
Bashir M, Gorkiewicz G,
Högenauer C.
Manuscript in preparation
Beispiele für Aufgaben der humanen Darmflora / Mikrobiom
Stoffwechsel
Funktion des Gastrointestinaltrakts
Verwertung pflanzlicher Kohlenhydrate
Abbau zu kurzkettigen Fettsäuren (10% der
Gesamtkalorien)
Vitaminsynthese (B-Vit., Vit. K,...)
Detoxifikation von Ausscheidungsprodukten
Motilität
Aufrechterhaltung des Epithels
Verhinderung der Besiedlung durch
pathogene Mikroorganismen
Adipositas
Metabolisches Syndrom
Entwicklung des menschlichen
Körpers
Direkter Einfluss auf Herzgröße
Motorische Entwicklung
Einfluss auf ZNS Entwicklung
Immunsystem
Interaktion mit angeborenem und
erworbenem Immunsystem.
Wichtiger Faktor für die Prägung des
Immunsystems
Abwehr gegen Infektionen
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Atopische Erkrankungen (Asthma)
Theodor Escherich
• Kinderarzt in Graz und Wien
• Endecker des Bakteriums
– Escherichia coli (E. coli)
• Forschungstätigkeit über Darmbakterien
Dysbiose und Entzündung
B. fragilis
PSA
SFBs
TRegcell
normales
Mikrobiom
TH17cell
DC
DC
CD4+
T cell
TH1cell
FoxP3+
TRegcell
TH17cell
IL-10
TRegcell
Dysbiose
(z.B. CED)
TH17cell
anti-inflammatory pro-inflammatory
adapt. from Round JL & Mazmanian SK Nature Rev Immunol 2009
Dysbiose ‐ Erkrankungen
• Intestinale Infektionen
– C. difficile Infektion (CDI)
• Immunologisch bedingte Erkrankungen
– Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
– Typ 1 Diabetes
• Metabolische Erkrankungen
– Adipositas
– Typ 2 Diabetes
• Karzinomentstehung
– Kolonkarzinom, Mammakarzinom
Therapiekonzepte zur Beeinflussung der Dysbiose • Antibiotika
– Lokal wirksam
Dysbiosis
– Systemisch wirksam
TRegcell
• Nahrung
TH17cell
– Spezifische Diäten
– Präbiotika
• Probiotika
• Fäkale Mikrobiom TransplantationStuhltransplantation
– „Austausch“ des Mikrobioms/Mikrobiota (Darmflora)
Clostridium difficile
•
10‐20% der Fälle einer AAD
•
Sporenbildendes anaerobes gram‐positives Stäbchen
– Toxinproduzierende Stämme
• Toxin A (Endotoxin)
– Cl‐Sekretion
– Proinflammatorisch
• Toxin B (Zytotoxin)
– Alteration des Zytoskeletts
•
Infektionsquelle ‐ Sporen
– Betten, Toiletten, Fußböden – Hände, Stuhl von Krankenhauspersonal / Patienten
Clostridium difficile Infektion (CDI)
•
Nosokomiale Infektion
– Ältere Pat.
– Hauptrisikofaktor: Antibiotika
– Schwere Grundkrankheit
– Langer Krankenhausaufenthalt
•
Ambulante Infektion
– Patientinnen nach Geburt
– Mögliche Infektion über Tiere
ICD10-Diagnose für
C. difficile in Österreich
Ca. 8% Mortalität
Schmid D. In Clostridium-difficile-Infektion – Prävention, Diagnose, Therapie.
Högenauer C. ed. UNI-MED, 2013
Clostridium difficile Infektion
•
Häufigste bakterielle Infektion
in entwickelten Ländern
•
Mortalität 1-10%
•
Standardtherapie
– Metronidazol
– Vancomycin
– Fidaxomicin
•
10-25% Rezidive nach Therapie
– oft mehrfach
– schwierig in der Behandlung
Högenauer C. Clostridium-difficile-Infektion –
Prävention, Diagnose, Therapie. UNI-MED, 2013
Dysbiose bei C. difficile
Infektion
Veränderung in der Zusammensetzung
der Darmflora
Chang JY et al. J Infect Dis 2008
Abnahme der Anzahl an Bakterienarten (Richness)
Kolonisierungsresistenz
gegenüber Pathogenen
SHANAHAN F.
GASTROENTEROLOGY
2010;139:1808–1812
Fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT)
Fäkale Bakterientherapie
Stuhltransplantation
 Definition: Übertragung von Stuhl und damit
Stuhlbakterien eines Gesunden in den Darm eines
Erkrankten
 Ziel: Wiederherstellung eines gestörten intestinalen
Mikrobioms
Zhang F et al Am J Gastro 2012
Stuhltransplantation
Geschichte
• 4 Jahrhundert: Chinesische Medizin
 Fäkale Suspensionen zur Therapie der Diarrhoe peroral
• 40er Jahre Afrikafeldzug (Afrikacorps)
 Therapie der Dysenterie mit Kameldung
 Bei Nomaden beobachtet
 Bacillus subtilis
• 50er Jahre: USA
 Behandlung einer Antibiotikaassoziierten Colitis durch Staphylokokken
Stuhltransplantation - Praktische Durchführung
•Spender
• Gesunde Individuen (Verwandte?)
• Ausschluss potentiell übertragbarer Erkrankungen
• Keine Antibiotikatherapie in den letzten 3-6 Monaten
•Patient (Empfänger)
 Bei CDI: Vortherapie mit Vancomycin bis 36h vor FMT
 Darmlavage mit PEG-Lösung bei endoskopischer Applikation
Protokoll für FMT – Grazer Protokoll
• Präparation des Spender Stuhls
– Frischer Stuhl, nicht älter < 6 Std.
(Laxantien?)
– Verdünnung des Stuhls mit 200500ml NaCl 0,9%
– Filtration der Suspension
Stuhltransplantation - Techniken
• Über den Arbeitskanal
des Koloskops
• Retentionseinlauf
• Über eine nasogastrale/
nasoduodenale Sonde
- in Metaanalysen geringerer Therapieerfolg
Physiologischer gastroösophagealer Reflux
in der pH-Metrie
+ 5 cm
Abbildung: Andreas Eherer, Graz
Protokoll für FMT – Grazer Protokoll
• Transplantation
– über den Arbeitskanal des Coloskops
Klinische Studien: FMT bei rezidivierender CDI
• > 600 Patienten mit rezidiv. CDI in > 40 Publikationen
– Zumeist Fallserien von therapierefraktären Patienten
• Heilungsrate: 86-95%
– Vereinzelt eine 2. Behandlung nötig
• Sicherheit:
 Review von 317 Patienten:
– Symptome IBS (6 von 317)
– 13 Todesfälle (4% of 317) während des follow up – CDI oder durch
Grunderkrankung aber nicht Interventions-bedingt.
 Fallserie von 70 Pat. mit Langzeit - follow up
– 3 of 70 Pat. entwickelten Autoimmunerkrankungen
Gough E et al. Clin Inf Dis 2011; 53:554
Borody TJ et al Gastroenterol Clin N Am 2012; 41: 781–803
Brandt LS et al. Am J Gastro 2012;107:1079
Veränderung der Vielfalt (Diversität) der Mikrobiota
nach erfolgreicher FMT bei rezidiv. CDI
14 Tage nach FMT
Els van Nood et al.
N Engl J Med 2013
Schwere und fulminante CDI
• Hohe Mortalität
• Vancomycin p.o. und als Klysma
• Totale/subtotale Kolektomie mit Ileostoma
– Mortalität: 10‐80%
• Bei Laktat > 5 mmol/l und Leukozyten > 50.000 fast 100% Mortalität unabhängig von der Behandlung
Lamontagne F et al.
Ann Surg 2007;
245:267
FMT für schwere CDI
•
21j Mann mit Zystischer Fibrose und CDI nach
Antibiotikatherapie für Lungeninfektion
•
Kein Ansprechen auf Vancomycin >72 h
– Zeichen einer Peritonitis und Ileus
•
FMT über Koloskop in das Sigma
•
Deutliche Verbesserung der CDI nach 1 Tag,
Spitalsentlassung nach 21 Tagen
Bauchinger S, Hoffmann KM, Högenauer C et al. ÖGKJ 2013
Fäkale Mikrobiota Transplantation
Andere Indikationen
Colitis ulzerosa (CU)
•
•
•
Chronisch entzündliche Darmerkrankung
Auf Rektum und Colon beschränkt
Immun-vermittelte Erkrankung unklarer
Ätiologie
Therapie:
• Salizylate
• Immunsuppressiva
– Azathioprin
• Biologika
– TNF-alpha Blocker
• Totale Kolektomie
Dysbiose bei chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen (CED)
Sartor RB. GASTROENTEROLOGY 2010;139:1816–1833
Wiederholte FMT bei CU
Klinisches Ergebnis nach 90 Tage:
54% Pat. mit Ansprechen
Patienten: n=15
Remission: 4/15 (27%)
Partielles Ansprechen: 4/15 (27%)
Kein Ansprechen: 7/15 (46%)
Nebenwirkungen (3/15):
Meteorismus
Diarrhoe
Keine schweren Nebenwirkungen
Remission: Mayo< 2
Partielles Ansprechen: Reduktion von Mayo > 3
kein
Ansprechen
partielles
Ansprechen
Remission
Stuhltransplantation
bei metabolischem
Syndrom
• Pat. mit metabolischen Syndrom
– Transplantation von Stuhl von
schlanken Spendern
– Verbesserung der Insulinsensitivität
6 Wochen nach FMT
FMT – Andere Indikationen
• Morbus Crohn
– Verschlechterung bei einigen Pat., geringe Verbesserung bei
anderen Pat.
• Multiple Sklerose
– Fallberichte
• Reizdarmsyndrom – funktionelle Darmerkrankungen
– Fallberichte
FMT : Nutzen - Risiko
• Potentielle Risiken:
– Mögliche Übertragung unbekannter pathogener Erreger
(Bakterien, Vieren, Phagen, Pilze)
– Mögliche Aktivierung von unerwünschten Prozessen im
Körper (Autoimmunerkrankungen, Tumorerkrankungen)
• Nutzen - Vorteile:
– Neue Therapiemöglichkeit von bisher nicht zu behandelnden
Erkrankungen
– Bisher wenig berichtete Nebenwirkungen bei Applikation ins
Colon – Abwägung gegen NW etablierter Therapien
(kombinierte Immunsuppression)
Zusammenfassung
•
Die fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT) ist ein neues
vielversprechendes Therapiekonzept
– Behandlung von Dysbiose-assoziierter Erkrankungen
•
FMT bei therapierefraktärer rekurrierenden C. difficile Infektion ist
durch vorliegende Daten eine gut etablierte Indikation
– Bei Versagen aller konservativer Therapieversuche - fehlende
Therapiealternativen
– Sichere Anwendung bei der Applikation ins Colon
•
Alle anderen potentiellen Indikationen sind derzeit durch klinische
Daten nicht ausreichend belegt
– Sollten daher nur in klinischen Studien durchgeführt werden
– Behebung der Dysbiose bedingt nicht unbedingt klinischen Erfolg