Cystische Fibrose - Dr. Katharina Mühlbacher

CYSTISCHE FIBROSE
…ein Überblick
Dr. Katharina Mühlbacher

…in weiterer Folge
 Vorstellung unserer Ambulanz
Keime und Therapie
 Organmanifestationen
 psychosoziale Aspekte
Inhalt








Einleitung
Definition
Genetik
Pathophysiologie
Chronisch pulmonale Infektion
Diagnose
Klinische Manifestation
Therapie
Einleitung
Zu Beginn des neuen Jahrhunderts
stellt die Cystische Fibrose weiterhin
die häufigste angeborene, nicht
heilbare, letale Erkrankung der
westlichen Gesellschaft
dar.
Welsh MJ NY:McGraw-Hill Inc.1995;3799-3876
Einleitung
 Häufigkeit:
 6.000-8.000 CF Pat. BRD
 30.000 CF Pat. USA
 5% der weißen Amerikaner und Europäer sind
Träger des defekten Gens
 Wahrscheinlichkeit zu erkranken 1:2.500
Einleitung
 Geschichte:
 Ab 53.000 v. Chr.: Spontanmutationen
Ostafrika
 17.Jh.:Almanache: „salzig schmeckende
Kinder sterben früher“
 1905 Landsteiner beschreibt
Mekoniumileus
 1928,36 Erstbeschreibung der CF durch
Fanconi
Einleitung
 Geschichte
1938 Anderson beschreibt das KHbild
1958 Gibson und Cooke : Schweißtest
1980 effektive Ps – Antibiose
1985 CF – Gen langem Arm des Chr 7
entdeckt
 1993 Genreperatur an Bronchial- und
Nasalzellen beim Menschen




Einleitung
Deutliche Verbesserung sowohl der
Lebensqualität als auch der
Überlebenszeit der Patienten durch:
 weitgehende Aufklärung der
pathophysiologischen und genetischen
Grundlagen
 optimierte Therapie
Einleitung
Altersentwicklung CF-Patienten/BRD
20
Mittleres Alter
Patienten>18Jahre
16
40
Alter (Jahre)
14
12
30
10
8
20
6
4
10
2
0
0
1980
1985
1990
AK Niedersachsen
1995
2000
Patienten > 18 Jahre (%)
18
50
Einleitung
Mit einem Überwiegen Erwachsener
gegenüber Kindern wird noch in diesem
Jahrzehnt gerechnet.
Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD
Einleitung
Mangel an Spezialambulanzen in BRD:
 weniger als 30% der Erwachsenen
können in einer Spezialambulanz
behandelt werden, die übrigen in
pädriatischer Betreuung.
Definition
Cystische Fibrose ist eine systemische
Erkrankung mit Beteiligung von einer
Vielzahl von Organsystemen mit
Dysfunktion exokriner Drüsen.
Genetik
1989 Identifizierung und Klonierung
des CF Gens auf dem langen Arm des
Chromosoms 7
 über 1000 Mutation in diesem Genlocus
• am häufigsten delta F508 (67,1%)
autosomal-rezessiv
erbl.Stoffwechselstörung
geographische Häufung
Genetik
weiblich
+
+
+
männlich
+
-
+
-
+
-
-
-
-
gesund
TRÄGER
TRÄGER
CF
1:25
1:50
1:50
1:25
Genetik
Hauptgenprodukt:
cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR)
 membrangebundenes Protein aus 1480 AS
 fungiert als cAMP abhängiger
Chloridkanal
Genetik
In Abhängigkeit des zugrunde liegenden
genetischen Defektes Unterscheidung in
Mutationsklassen:
Klasse
Klasse
Klasse
Klasse
Klasse
I
II
III
IV
V
völliges Fehlen
Reifestörung
Blockierung der Regulation
gestörten Leitfähigkeit
eingeschränkter Synthese
…des CFTR Proteins
Mutation
Häufigkeit (%)
F508
73,2
Klasse der CFTR-Mutation
exokrine
Pankreasfunk
tion
II (III, IV)
Pl
delEx 2.3 (21 kb)
1,5
I
Pl
R347P
1,3
IV
Pl/PS
G542X
1,2
I
Pl
R553X
2,7
I
Pl
N1303K
1,2
II
Pl
3849+10kbC-T
1,2
VI
PS
Pl: pankreasinsuffizient; PS: pankreassuffizient
Pathophysiologie
Dadurch folgen auf zellulärer Ebene
unterschiedliche Konsequenzen in der
phänotypischen Krankheitsausprägung.
Pathophysiologie
Betroffene Organsysteme:
Atemwege
Leber
Pankreas
Dünndarm
Reproduktionsorgane
Haut
Pathophysiologie
Atemwege
 Retention von hochviskösem Schleim
 Infektion und Inflammation
 Destruktion und Remodelling
Pathophysiologie
Leber
 Gestörter Abfluß der Gallensekrete
 Cholezystolithiasis
 Leberzzirrhose
Pathophysiologie
Pankreas
 Exokrine Pankreasinsuffizienz
•
HCO3
-
- Cl - Austausch gestört,
Sekreteindickung und-retention
• Mangelhafte/fehlende Produktion von Enzymen
 Malabsorption  Kachexie
Pathophysiologie
Pankreas
 Endokrine Pankreasinsuffizienz (25%)
• Durch Fortschreiten der fibrotischen
Organdegeneration und Entstehung von
CF related DM
Pathophysiologie
Dünndarm
 Malabsorption
 Distales intestinales Obstruktionssyndrom
• Fehlender epithelialer Schleim in Dick-und
Dünndarm
• Verlängerte Passagezeit
• Gestörte Darmmotorik
Pathophysiologie
Reproduktionsorgane
 Sekundäre Infertilität
 Vas – deferens – Aplasie
Haut
 Massiver Verlust
von NaCl
-
-
• Verminderte Cl Reabsorption, NaCl Gehalt im
Schweiß gesteigert (Diagnoseweisend!)
Pathophysiologie
Atemwege
 progrediente Verschlechterung im
Vordergrund stehend für Prognose
 respiratorische Insuff f. 90% der
Todesfälle verantwortlich.
Paul K 2001;149:222-238
Pathophysiologie
Atemwege
 CFTR Defekt im
Atemepithel bewirkt
Störung des Cl Transportes aus den
Zellen
+
 kompensatorisch Na Einstrom begünstigt
(Hypertones Milieu)
 intraluminale Dehydrierung
 veränderte Zusammensetzung der
Atemwegssekrete
Pathophysiologie
Atemwege
Folge:
 Retention zäher Sekrete
 Behinderung der mukoziliären
Clearance
 endobronchiale Inflammation
und bakterielle Infektion
Pathophysiologie
Atemwege
 Hypertones Milieu bedeutet Zellstreß
 behindert Komponenten der
endobronchialen Abwehr
Pathophysiologie
Atemwege
 Chronisch bakterielle Besiedelung
 exzessiver Einstrom von neutrophilen
Granulozyten
 proteolytische Enzyme (zB neutrophile
Elastase) übersteigen Aktivität endogener
Proteasen
Pathophysiologie
 Atemwege
Folge:
Destruktion und Umbauprozesse
• der Atemwege (Bronchiektasien)
• des Lungenparenchyms (Emphysem,
Dystelektasen)
Pathophysiologie
Gendefekt/abnormes CFTR
Veränderte Atemwegssekrete
Inaktivierung
antimikrobieller
Peptide
Verminderte
mukoziliäre
Clearance
Erhöhte Viskosität
der Atemwegssekrete
Vermehrte
bakterielle
Adhäsion
Obstruktion  Inflammation  Infektion
Zerstörung der Atemwege
Bronchiektasien
Schädigung des Parenchyms
Überblähung, Emphysem
Respiratorische Insuffizienz
Konstan et al Ped Pulm 1997;24:137-142
Chronisch pulmonale Infektion
Säuglings-und Kleinkindesalter
Isolation von
Staphylokokkus aureus
Hämophilus influenza
Chronisch pulmonale Infektion
Erwachsene
Pseudomonas aeruginosa
73,8%
 Ubiquitär anzutreffend (z.B.:
Wasserreservoir)
 Wesentliches Langzeitpathogen bei
chronisch progredienten Lungenzerstörung
Chronisch pulmonale Infektion
Ps.aeruginosa
 Hohe Prävalenz
 Durch spezifische Adhäsionsfaktoren zur
Anbindung an Mukosaoberfläche
 Tendenz zur Kolonisierung
Chronisch pulmonale Infektion
Ps.aeruginosa
 Frühphase der Kolonisierung
• Nichtmukoide Stämme
 Latenz von Mo-J Mutation in CF-typische
• Mukoide Form
– Verminderte Motilität
– Ausbildung von Mikrokolonien
Chronisch pulmonale Infektion
Ps.aeruginosa
Mikrokolonien
 nährstoffreicher, anaerober Umgebung
 Bildung von Biomembranen
• Schutzfaktor gegen
– Phagozytose
– Penetration hochdosierter AB-Regime
Chronisch pulmonale Infektion
Burkholderia cepacia
MRSA
Diagnose
Diagnosestellung in BRD in medianem
Alter von 1 Jahr (MW 3,4)
Diagnosestellung nach 18.LJ 2,5%
Neugeborenensreening in Ö seit 1998
Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD
Diagnose
Schweißtest




zum Ausschluß mehrere neg Tests erf.
bei Gesunden: <30mmol/l
Grenzwertig: 30-60mmol/l
Pathologisch: >60mmol/l
Potentialdifferenzmessung
 an Nasen- bzw Rektumschleimhaut
Nachweis von Mutation des CFTR-Gens
 Kein Ausschluß bei neg Untersuchung 
unbekannte Mutationen könnten vorliegen
Klinische Manifestation
Physische stigmata




Untergewicht
Thoraxdeformität (Fassthorax)
Trommelschlegelfinger
Uhrglasnägel
Klinische Manifestation
Auskultation




Apikal betonte, feuchte RG`s
Giemen
Brummen
amphorisches AG bei großen Bullae
Klinische Manifestation
Nasale Sprache (häufig Polypen)
Husten
Sputum
 Große Mengen
 Zäh
 Purulent
Klinische Manifestation
Verlaufskriterium Sputum
 bakteriologische Untersuchung
 Qualität
•
•
•
•
•
Volumen
Purulenz
Viskosität
Färbung
Blutbeimengung
Klinische Manifestation
Thoraxschmerz
 Pleural
• Atelektasen
• subpleurales pneumonisches Infiltrat
• Pneumothorax
 Osteogen
• Osteoporose
• statische WS Veränderungen
Klinische Manifestation
Komplikationen
 Hämoptysen (Erw 3,3%, Kinder 0,3%)
• Embolisation kann notwendig werden
• Geringe Hämoptysen im Rahmen einer
Infektexazerbation
Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD
Klinische Manifestation
Respiratorische Insuffizienz
 Symptome
•
•
•
•
Dyspnoe
Periphere Zyanose
Vermehrte Kachexie
Morgentliche Cephalgien
Klinische Manifestation
 Symptome
• Abnahme der Schlafqualität
• RH Insuffizienz infolge eines cor pulmonale
– Sehr spät
– schlechte Prognose (med Überleben < 1J)
Pin I, Grenet D, Rev Mal Resp 2000;17:758-778
Klinische Manifestation
Lungenfunktion
 Regelmäßige Messungen
• Evolution der KH zu verfolgen
• Schleichende Veränderungen zu dokumentieren
• Effekt therapeutischer Maßnahmen zu
überprüfen
Klinische Manifestation
Lungenfunktion
 FEV1 > 80% des Soll
• 60% Kinder, Jugendliche
• 19% Erwachsene
Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD
Klinische Manifestation
Lungenfunktion
 FEV1 < 30% des Soll
• Mittlere Sterblichkeit von 50% innerh. von 2 J

wichtiger Schwellenwert zur Evaluation für LTX
Hayllar KM et al Thorax 1997;52:313-317
Klinische Manifestation
Verschlechterung der Prognose bei
 Abfall FEV1 < 30%
 Respiratorischer Insuffizienz
 Zunehmender Belastungsintoleranz
Milla CE, Warwick WJ Chest 1998;113:1230-1234
Klinische Manifestation
Radiologie
 Milde klinische Symptomatik
• lange unauffälliges C/P
• diskrete bronchiale Veränderungen CT
Klinische Manifestation
Radiologie
 Schwere klinische Symptomatik
• Zeichen der pulmonalen Überblähung
• bandförmige Bronchialwandverdickungen
• multiple, unscharf begrenzte, fleckförmige
Verschattungen
• zystische, teilweise bullöse Veränderungen
Therapie
Aufgrund des systemischen Charakters ist ein
multidiziplinärer Ansatz erforderlich.









Pulmologen
Internisten
Bakteriologen
Physiotherapeuten
Pflegepersonal (specialist nurse)
Ernährungsberater
Sozialarbeiter
Psychologen
Thoraxchirugen
Therapie
„3 Säulen“
 Antibiotikatherapie
 Physiotherapie
 Ernährungs – Enzymsubstitutionstherpie
weitere Standardtherpien
 Inhalationstherapie
 Vitaminsubstitution
Transplantation
Therapie
Zukunft
 Gentherapie
 Antioxidantien
Lungentransplantation
Mittlerweile realistische Therapieoption
im Endstadium
 Überlebensrate nach 5J :75%
(gesamt 2J 72%,5J 25%)
 Abhängig von
• Sorfältiger Empfänger-/Spenderauswahl
• Größe und Erfahrung des Transplantzentrums
Stuhrmann M, et al Internist 1999;40:476-485
Kaplan Meier survival curve
CF patients 1996-2004 , n=62
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
cum survival
,5
,4
,3
,2
Überlebensfunktion
,1
0,0
Zensiert
0
days
350
700
1050
1400
1750
2100
Lungentransplantation
Indikation
 LUFU
• FEV1 < 30%
 BGA
• pO2 < 50 und/oder
• pC02 > 50
 ausgeschöpfte konservative Therapie
 stark progredienter Krankheitsverlauf in
den vorausgegangenen vier Jahren
Paul K, Hetzer R, Heidelberg
Lungentransplantation
Komplikationen
 Chronische Abstoßung
 Bronchiolitis-obliterans-Syndrom
 Infektionen
…in weiterer Folge
 Vorstellung unserer Ambulanz
Keime und Therapie
 Organmanifestationen
 psychosoziale Aspekte
…Danke für Ihre
Aufmerksamkeit !
