Cystische Fibrose - Dr. Katharina Mühlbacher
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CYSTISCHE FIBROSE …ein Überblick Dr. Katharina Mühlbacher …in weiterer Folge Vorstellung unserer Ambulanz Keime und Therapie Organmanifestationen psychosoziale Aspekte Inhalt Einleitung Definition Genetik Pathophysiologie Chronisch pulmonale Infektion Diagnose Klinische Manifestation Therapie Einleitung Zu Beginn des neuen Jahrhunderts stellt die Cystische Fibrose weiterhin die häufigste angeborene, nicht heilbare, letale Erkrankung der westlichen Gesellschaft dar. Welsh MJ NY:McGraw-Hill Inc.1995;3799-3876 Einleitung Häufigkeit: 6.000-8.000 CF Pat. BRD 30.000 CF Pat. USA 5% der weißen Amerikaner und Europäer sind Träger des defekten Gens Wahrscheinlichkeit zu erkranken 1:2.500 Einleitung Geschichte: Ab 53.000 v. Chr.: Spontanmutationen Ostafrika 17.Jh.:Almanache: „salzig schmeckende Kinder sterben früher“ 1905 Landsteiner beschreibt Mekoniumileus 1928,36 Erstbeschreibung der CF durch Fanconi Einleitung Geschichte 1938 Anderson beschreibt das KHbild 1958 Gibson und Cooke : Schweißtest 1980 effektive Ps – Antibiose 1985 CF – Gen langem Arm des Chr 7 entdeckt 1993 Genreperatur an Bronchial- und Nasalzellen beim Menschen Einleitung Deutliche Verbesserung sowohl der Lebensqualität als auch der Überlebenszeit der Patienten durch: weitgehende Aufklärung der pathophysiologischen und genetischen Grundlagen optimierte Therapie Einleitung Altersentwicklung CF-Patienten/BRD 20 Mittleres Alter Patienten>18Jahre 16 40 Alter (Jahre) 14 12 30 10 8 20 6 4 10 2 0 0 1980 1985 1990 AK Niedersachsen 1995 2000 Patienten > 18 Jahre (%) 18 50 Einleitung Mit einem Überwiegen Erwachsener gegenüber Kindern wird noch in diesem Jahrzehnt gerechnet. Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD Einleitung Mangel an Spezialambulanzen in BRD: weniger als 30% der Erwachsenen können in einer Spezialambulanz behandelt werden, die übrigen in pädriatischer Betreuung. Definition Cystische Fibrose ist eine systemische Erkrankung mit Beteiligung von einer Vielzahl von Organsystemen mit Dysfunktion exokriner Drüsen. Genetik 1989 Identifizierung und Klonierung des CF Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 7 über 1000 Mutation in diesem Genlocus • am häufigsten delta F508 (67,1%) autosomal-rezessiv erbl.Stoffwechselstörung geographische Häufung Genetik weiblich + + + männlich + - + - + - - - - gesund TRÄGER TRÄGER CF 1:25 1:50 1:50 1:25 Genetik Hauptgenprodukt: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) membrangebundenes Protein aus 1480 AS fungiert als cAMP abhängiger Chloridkanal Genetik In Abhängigkeit des zugrunde liegenden genetischen Defektes Unterscheidung in Mutationsklassen: Klasse Klasse Klasse Klasse Klasse I II III IV V völliges Fehlen Reifestörung Blockierung der Regulation gestörten Leitfähigkeit eingeschränkter Synthese …des CFTR Proteins Mutation Häufigkeit (%) F508 73,2 Klasse der CFTR-Mutation exokrine Pankreasfunk tion II (III, IV) Pl delEx 2.3 (21 kb) 1,5 I Pl R347P 1,3 IV Pl/PS G542X 1,2 I Pl R553X 2,7 I Pl N1303K 1,2 II Pl 3849+10kbC-T 1,2 VI PS Pl: pankreasinsuffizient; PS: pankreassuffizient Pathophysiologie Dadurch folgen auf zellulärer Ebene unterschiedliche Konsequenzen in der phänotypischen Krankheitsausprägung. Pathophysiologie Betroffene Organsysteme: Atemwege Leber Pankreas Dünndarm Reproduktionsorgane Haut Pathophysiologie Atemwege Retention von hochviskösem Schleim Infektion und Inflammation Destruktion und Remodelling Pathophysiologie Leber Gestörter Abfluß der Gallensekrete Cholezystolithiasis Leberzzirrhose Pathophysiologie Pankreas Exokrine Pankreasinsuffizienz • HCO3 - - Cl - Austausch gestört, Sekreteindickung und-retention • Mangelhafte/fehlende Produktion von Enzymen Malabsorption Kachexie Pathophysiologie Pankreas Endokrine Pankreasinsuffizienz (25%) • Durch Fortschreiten der fibrotischen Organdegeneration und Entstehung von CF related DM Pathophysiologie Dünndarm Malabsorption Distales intestinales Obstruktionssyndrom • Fehlender epithelialer Schleim in Dick-und Dünndarm • Verlängerte Passagezeit • Gestörte Darmmotorik Pathophysiologie Reproduktionsorgane Sekundäre Infertilität Vas – deferens – Aplasie Haut Massiver Verlust von NaCl - - • Verminderte Cl Reabsorption, NaCl Gehalt im Schweiß gesteigert (Diagnoseweisend!) Pathophysiologie Atemwege progrediente Verschlechterung im Vordergrund stehend für Prognose respiratorische Insuff f. 90% der Todesfälle verantwortlich. Paul K 2001;149:222-238 Pathophysiologie Atemwege CFTR Defekt im Atemepithel bewirkt Störung des Cl Transportes aus den Zellen + kompensatorisch Na Einstrom begünstigt (Hypertones Milieu) intraluminale Dehydrierung veränderte Zusammensetzung der Atemwegssekrete Pathophysiologie Atemwege Folge: Retention zäher Sekrete Behinderung der mukoziliären Clearance endobronchiale Inflammation und bakterielle Infektion Pathophysiologie Atemwege Hypertones Milieu bedeutet Zellstreß behindert Komponenten der endobronchialen Abwehr Pathophysiologie Atemwege Chronisch bakterielle Besiedelung exzessiver Einstrom von neutrophilen Granulozyten proteolytische Enzyme (zB neutrophile Elastase) übersteigen Aktivität endogener Proteasen Pathophysiologie Atemwege Folge: Destruktion und Umbauprozesse • der Atemwege (Bronchiektasien) • des Lungenparenchyms (Emphysem, Dystelektasen) Pathophysiologie Gendefekt/abnormes CFTR Veränderte Atemwegssekrete Inaktivierung antimikrobieller Peptide Verminderte mukoziliäre Clearance Erhöhte Viskosität der Atemwegssekrete Vermehrte bakterielle Adhäsion Obstruktion Inflammation Infektion Zerstörung der Atemwege Bronchiektasien Schädigung des Parenchyms Überblähung, Emphysem Respiratorische Insuffizienz Konstan et al Ped Pulm 1997;24:137-142 Chronisch pulmonale Infektion Säuglings-und Kleinkindesalter Isolation von Staphylokokkus aureus Hämophilus influenza Chronisch pulmonale Infektion Erwachsene Pseudomonas aeruginosa 73,8% Ubiquitär anzutreffend (z.B.: Wasserreservoir) Wesentliches Langzeitpathogen bei chronisch progredienten Lungenzerstörung Chronisch pulmonale Infektion Ps.aeruginosa Hohe Prävalenz Durch spezifische Adhäsionsfaktoren zur Anbindung an Mukosaoberfläche Tendenz zur Kolonisierung Chronisch pulmonale Infektion Ps.aeruginosa Frühphase der Kolonisierung • Nichtmukoide Stämme Latenz von Mo-J Mutation in CF-typische • Mukoide Form – Verminderte Motilität – Ausbildung von Mikrokolonien Chronisch pulmonale Infektion Ps.aeruginosa Mikrokolonien nährstoffreicher, anaerober Umgebung Bildung von Biomembranen • Schutzfaktor gegen – Phagozytose – Penetration hochdosierter AB-Regime Chronisch pulmonale Infektion Burkholderia cepacia MRSA Diagnose Diagnosestellung in BRD in medianem Alter von 1 Jahr (MW 3,4) Diagnosestellung nach 18.LJ 2,5% Neugeborenensreening in Ö seit 1998 Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD Diagnose Schweißtest zum Ausschluß mehrere neg Tests erf. bei Gesunden: <30mmol/l Grenzwertig: 30-60mmol/l Pathologisch: >60mmol/l Potentialdifferenzmessung an Nasen- bzw Rektumschleimhaut Nachweis von Mutation des CFTR-Gens Kein Ausschluß bei neg Untersuchung unbekannte Mutationen könnten vorliegen Klinische Manifestation Physische stigmata Untergewicht Thoraxdeformität (Fassthorax) Trommelschlegelfinger Uhrglasnägel Klinische Manifestation Auskultation Apikal betonte, feuchte RG`s Giemen Brummen amphorisches AG bei großen Bullae Klinische Manifestation Nasale Sprache (häufig Polypen) Husten Sputum Große Mengen Zäh Purulent Klinische Manifestation Verlaufskriterium Sputum bakteriologische Untersuchung Qualität • • • • • Volumen Purulenz Viskosität Färbung Blutbeimengung Klinische Manifestation Thoraxschmerz Pleural • Atelektasen • subpleurales pneumonisches Infiltrat • Pneumothorax Osteogen • Osteoporose • statische WS Veränderungen Klinische Manifestation Komplikationen Hämoptysen (Erw 3,3%, Kinder 0,3%) • Embolisation kann notwendig werden • Geringe Hämoptysen im Rahmen einer Infektexazerbation Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD Klinische Manifestation Respiratorische Insuffizienz Symptome • • • • Dyspnoe Periphere Zyanose Vermehrte Kachexie Morgentliche Cephalgien Klinische Manifestation Symptome • Abnahme der Schlafqualität • RH Insuffizienz infolge eines cor pulmonale – Sehr spät – schlechte Prognose (med Überleben < 1J) Pin I, Grenet D, Rev Mal Resp 2000;17:758-778 Klinische Manifestation Lungenfunktion Regelmäßige Messungen • Evolution der KH zu verfolgen • Schleichende Veränderungen zu dokumentieren • Effekt therapeutischer Maßnahmen zu überprüfen Klinische Manifestation Lungenfunktion FEV1 > 80% des Soll • 60% Kinder, Jugendliche • 19% Erwachsene Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD Klinische Manifestation Lungenfunktion FEV1 < 30% des Soll • Mittlere Sterblichkeit von 50% innerh. von 2 J wichtiger Schwellenwert zur Evaluation für LTX Hayllar KM et al Thorax 1997;52:313-317 Klinische Manifestation Verschlechterung der Prognose bei Abfall FEV1 < 30% Respiratorischer Insuffizienz Zunehmender Belastungsintoleranz Milla CE, Warwick WJ Chest 1998;113:1230-1234 Klinische Manifestation Radiologie Milde klinische Symptomatik • lange unauffälliges C/P • diskrete bronchiale Veränderungen CT Klinische Manifestation Radiologie Schwere klinische Symptomatik • Zeichen der pulmonalen Überblähung • bandförmige Bronchialwandverdickungen • multiple, unscharf begrenzte, fleckförmige Verschattungen • zystische, teilweise bullöse Veränderungen Therapie Aufgrund des systemischen Charakters ist ein multidiziplinärer Ansatz erforderlich. Pulmologen Internisten Bakteriologen Physiotherapeuten Pflegepersonal (specialist nurse) Ernährungsberater Sozialarbeiter Psychologen Thoraxchirugen Therapie „3 Säulen“ Antibiotikatherapie Physiotherapie Ernährungs – Enzymsubstitutionstherpie weitere Standardtherpien Inhalationstherapie Vitaminsubstitution Transplantation Therapie Zukunft Gentherapie Antioxidantien Lungentransplantation Mittlerweile realistische Therapieoption im Endstadium Überlebensrate nach 5J :75% (gesamt 2J 72%,5J 25%) Abhängig von • Sorfältiger Empfänger-/Spenderauswahl • Größe und Erfahrung des Transplantzentrums Stuhrmann M, et al Internist 1999;40:476-485 Kaplan Meier survival curve CF patients 1996-2004 , n=62 1,1 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 cum survival ,5 ,4 ,3 ,2 Überlebensfunktion ,1 0,0 Zensiert 0 days 350 700 1050 1400 1750 2100 Lungentransplantation Indikation LUFU • FEV1 < 30% BGA • pO2 < 50 und/oder • pC02 > 50 ausgeschöpfte konservative Therapie stark progredienter Krankheitsverlauf in den vorausgegangenen vier Jahren Paul K, Hetzer R, Heidelberg Lungentransplantation Komplikationen Chronische Abstoßung Bronchiolitis-obliterans-Syndrom Infektionen …in weiterer Folge Vorstellung unserer Ambulanz Keime und Therapie Organmanifestationen psychosoziale Aspekte …Danke für Ihre Aufmerksamkeit !
