Zusammenfassung:

Geschäftsbericht 2003
Zusammenfassung:
Institut für Angewandte Krebsforschung
(LBI-ACR VIEnna)
Die Forschungsinhalte des Instituts lassen sich in solche der Grundlagenforschung, in präklinische,
experimentell-diagnostische, klinisch-diagnostische, frühe klinische und „klassisch“ klinische,
epidemiologische, (chemo-) prä-ventive sowie in solche der Entwicklungsperspektiven unterteilen.
Die wissenschaftliche Hinwendung zum Trans-lationsbereich in der Onkologie, d.h. zu jenem
Bereich der präklinischen Forschung, aus dem sich mittel- bis unmittelbar Umsetzung in Form von
Anwendung in der klinischen Forschung erwarten läßt, wurde als langfristiger und seit der
Gründung des Instituts als programmatischer Schwerpunkt desselben im Berichtszeitraum
beibehal-ten bzw. weiter ausgebaut. Weiterführende Details sind den vorangegangenen
Jahresberichten zu entnehmen.
Dem Gebiet der Grundlagenforschung zuzurechnen ist eine Untersuchung zur Aufklärung des
Mechanismus, über den der Tumornekrosefaktor α (TNFα) die Expression von
Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1) in Endo-thelzellen induziert, und in der Nur77 als der
dafür verantwortliche Transkriptionsfaktor identifiziert wurde.
Als präklinische Forschung ist im Berichtszeitraum die in vitro-Testung des peroral zu
verabreichenden Gallium-komplexes Tris(8-quinolinolato)gallium (III) (KP46) mittels Human Tumor
Cloning Assay (HTCA) anzusehen. Bei einer Konzentration von 5 μM, die im klinisch erreichbaren
Bereich liegen müßte, konnte ausgeprägte antitumora-le Aktivität bei Nierenzell- sowie bei
gastrointestinalen Karzinomen festgestellt werden.
Eine experimentell-diagnostische, nämlich zytogenetisch-klinische Arbeit ergab, daß im Gegensatz
zu Berichten bei Kindern Aberrationen in der subtelomeren Region des kurzen Armes von
Chromosom 1 (del 1p36) bei Patien-ten mit Keimzelltumoren des Stadiums I im Erwachsenenalter
keine prädiktive Aussagekraft hinsichtlich Rezidi-vierens aufwies. Eine weitere experimentelldiagnostische Untersuchung fand plasmablastisch/plasmazytoide Charakterisierung bei diffus
großzelligem B-Zell Lymphom mit TP53 Deletionen, geringem Ansprechen auf Che-motherapie
sowie ungünstiger Prognose verknüpft.
Ein klinisch-diagnostisches Projekt war der kritischen Beurteilung der Bedeutung der 2-18fluorodeoxy-D-Glukose Positronen-Emissions-Tomographie (FDG PET) für den Nachweis von aktivem
Tumorresidualgewebe bei Patien-ten mit metastasierten Seminomen nach Chemotherapie
gewidmet. Dabei zeigte sich die FDG PET speziell bei Resttumoren, die in der
Computertomographie (CT), der bisherigen Standardmethode, über 3 cm im Durchmes-ser hielten,
hinsichtlich Vitalitäts- bzw. Aktivitätsdiagnostik signifikant überlegen.
Während des Berichtszeitraumes wurde die Interaktion der wissenschaftlichen Tätigkeit des LBIACR VIEnna mit der transnationalen interdisziplinären Aktivität der CESAR Central European
Society for Anticancer Drug Re-search-EWIV weiter ausgebaut. Insbesondere wurde dem
translationalen Moment im LBI-ACR VIEnna ein eben-so großer Stellenwert eingeräumt wie im
transnationalen Rahmen der CESAR und vice versa. Zahlreiche frühe klinische, im speziellen Phase
I-Studien weisen einen Schwerpunkt des Instituts aus. Zu diesen Entwicklungen zählt die klinische
Phase I-Prüfung eines Ruthenium-Komplexes sowie Vorbereitungen für eine klinische Testung eines
Galliumkomplexes. Darüber hinaus wurden klassisch zytotoxische Substanzen (wie der
Antimetabolit Pe-metrexed), solche mit Einfluß auf den Zellzyklus (E7070, eine Substanz mit
inhibitorischem Potential gegenüber Cyclin-abhängigen Kinasen (cdk)) und auch ein die
Erythropoese stimulierendes Molekül (Darbepoetin alfa) hin-sichtlich relevanter Phase I-Parameter
wie Dosis-limitierender Toxizität (DLT), maximal tolerabler Dosis (MTD) und/oder hinsichtlich
pharmakokinetischer Parameter untersucht. Der Bogen der Phase I-Testungen reichte dabei bis hin
zum Topoisomerase II-Hemmer Etoposid, einem Prototypen der DNA-Synthese hemmenden
antitumora-len Agentien. Breiter Raum war im Berichtszeitraum auch der klinischen Prüfung im
Phase II-Segment gewidmet und entwickelte sich – wie bereits teilweise im Vorjahresbericht
ausgeführt worden war - von der Testung neuer Substanzen in der Monotherapie (XR 5000 beim
nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom und Ovarialkarzinom; Glufosfamid beim Glioblastoma
multiforme; E7070 beim metastasierten Melanom) sowie von NX-211, der lipo-somalen Form von
Lurtotecan, einem Hemmstoff der Topoisomerase I und II, welches bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereiches eingesetzt wurde, die entweder innerhalb oder
außerhalb des Strahlenfeldes progredient wurden oder rezidivierten, bis hin zu einer prospektiv
randomisierten Phase II-Testung eines Tumorangiogenese-Hemmers in Kombination mit
Gemcitabine bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankre-askarzinom. Bei der getesteten Substanz
Cilengitide (EMD 121974) handelt es sich um ein sogenanntes kleines Molekül, ein zyklisches
Peptid, das die endothelialen Zelloberflächen-Rezeptoren, die Integrine αvß3 und αvß5, hemmt.
Als interdisziplinäre Arbeit wurde der Einsatz von Chemoembolisation beim inoperablen
hepatozellulären Karzinom publiziert. Das klinische Segment wird durch Phase III-Studien
vervollständigt (adjuvante Gabe von Adriamycin, gefolgt von Cyclophosphamid, Methotrexat und
Fluorouracil (A→CMF) und Erweiterung um Paclita-xel (AT→CMF) als adjuvante oder neo-adjuvante
Chemotherapie beim Mammakarzinom; adjuvante Chemothe-rapie versus Beobachtung bei
Frühstadien des Ovarialkarzinoms; Carboplatin/Cisplatin versus Cyclophospha-mid/Cisplatin beim
Ovarialkarzinom FIGO-Stadium IC-IV).
Die Bearbeitung epidemiologischer Themen fand eine Fortsetzung und Ausweitung in Form einer
Untersuchung über den möglichen Zusammenhang von Cholezystektomie und dem Risiko der
Entwicklung von Kolorektal-Karzinomen sowie Kolorektal-Adenomen sowie über jenen zwischen
Nachtschichtarbeit und dem Risiko, ein Kolorektal-Karzinom zu entwickeln. Nachtschichtarbeit führt
durch die damit verbundene Lichteinwirkung zu einer Verminderung der Serum-Melatonin-Spiegel,
wodurch die bei verschiedenen Tumoren beobachtete Tumor-hemmende Wirkung von Melatonin
entfällt. In einer weiteren Arbeit wurde der mögliche Zusammenhang zwi-schen Schichtarbeit,
Melatonin-Konzentrationen im Harn sowie Steroidhormon-Spiegel im Plasma und dem Risi-ko,
Krebs zu entwickeln, untersucht. Eine weitere epidemiologische Arbeit war dem möglichen
Zusammenhang zwischen der Einnahme von Aspirin® oder nicht-steroidalen antiinflammatorischen Substanzen und der Entwick-lung von Pankreaskarzinomen gewidmet. Die
Klärung eines vermeintlichen Einflusses des Polymorphismus am -202 Locus im Insulin-artigen
Wachstumsfaktorbindungsprotein-3 Gen (IGFBP-3) auf die Serum-Spiegel des Insulin-artigen
Wachstumsfaktors, auf Interaktionen mit Plasma-Retinol und Vitamin D und das Risiko, Brustkrebs
zu entwickeln, war ebenfalls Gegenstand epidemiologischer Auseinandersetzung. Als auf diesem
Gebiet weiter-führende Untersuchung ist jene des Zusammenhanges zwischen dem
Polymorphismus im „GH1“-Gen und dem Risiko, Brustkrebs zu entwickeln, anzusehen.
Der Themenkomplex der Chemoprävention befasste sich mit einer Arbeit über die Behandlung der
Nikotin-Abhängigkeit als indirekte Chemoprävention von Lungenkrebs und wurde durch eine
Analyse über die Bedeutung von Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitoren in der Chemoprävention
von malignen Tumoren bereichert. Schließ-lich wurde auch der Bereich „Supportive Care“ mit dem
Segment der medikamentösen Schmerztherapie in der Onkologie abgehandelt.
Besondere Bedeutung wurde der kritischen Beurteilung innovativer methodologischer Aspekte in
der Entwicklung von neuen antitumoralen Agentien – speziell von sogenannten „targeted therapies“
bzw. Ziel-gerichteten Thera-pien – beigemessen. Die Befassung mit der Methodik der klinischen
Prüfung in der Onkologie inklusive der not-wendigen Studienorganisation und -administration
erfuhr im Berichtszeitraum kontinuierliche Fortsetzung bzw. thematische Ausweitung.