Diagnostische (Stufen-) Wege beim CUP
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Diagnostische (Stufen-) Wege beim CUP-Syndrom Prof. Dr. med. Christoph Röcken Institut für Pathologie Christian-Albrechts-Universität Kiel Der Pathologen-Alltag Material: PE Fragestellung: Dignität? Hätte es nicht ein wenig mehr Information sein können? Der Denker Der Macher Woher? • Patient mit histologisch gesichertem metastasiertem malignen Tumor, bei dem klinisch kein Primärtumor gefunden wird: Carcinoma of unknown primary (CUP) Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Epidemiologie des CUP • 3-5% aller menschlichen malignen Tumoren • 7- bis 8-häufigster maligner Tumor • 4-häufigste Krebstodesursache • 7-12 /100.000/Jahr in USA • 18-19 /100.000/Jahr in Australien • 5-7 /100.000/Jahr in Niederlanden • 4-6 /100.000/Jahr in Schweiz • Medianes Alter 65-90 Jahre Diagnose eines CUP Diagnostischer Algorithmus Klinische und pathologisch-anatomische Untersuchungen Histologisch gesichert metastasierter maligner Tumor Detaillierte Krankengeschichte Vollständige körperliche Untersuchung Histopathologische und immunpathologische Untersuchungen Klinisch-serologische und bildgebende Untersuchungen Blutbild Biochemie Urinanalysen FOB Röntgen-Thorax, CT-Thorax, CT-Abdomen und CT-Becken Laboruntersuchungen und Bildgebung bei ausgewählten Patientengruppen Mammographie, Brustdrüsen-MRT Ultraschall des Hodens PET-Scan -Fetoprotein, PSA, CA125, CA15-3 Endoskopie Sprechen Sie mit Ihrem Kliniker Klinisch-pathologische Untergruppen / Phänotyp Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Mediastinal / retroperitoneal • • • M/F = 7:3 Medianes Alter <50 Jahren Undifferenzierte oder gering differenzierte Tumoren Keimzelltumoren Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Mediastinal - Fallbeispiel • • • 49 Jahre alter Mann Mediastinale Raumforderung 9 x 9 x 3 mm Probe Mediastinal - Fallbeispiel • • • 49 Jahre alter Mann Mediastinale Raumforderung 9 x 9 x 3 mm Probe Mediastinal - Fallbeispiel • • • 49 Jahre alter Mann Mediastinale Raumforderung 9 x 9 x 3 mm Probe PAS Mediastinal - Fallbeispiel • • • 49 Jahre alter Mann Mediastinale Raumforderung 9 x 9 x 3 mm Probe PCK Mediastinal - Fallbeispiel • • • 49 Jahre alter Mann Mediastinale Raumforderung 9 x 9 x 3 mm Probe Positiv Negativ PCK CK5/6, p63 CK7 CK20, CDX2 Napsin-A, TTF-1 Uroplakin PSA, PSAP Calretinin, D2-40 PLAP (fokal) CD30, AFP, -HCG, OCT3/4 • CD117 CD99 CA19-9 TDT, CD3, CD5 Bode und Moch. Pathologe 2014 · 35:224–231 24 IHC! Mediastinal - Fallbeispiel • • • • • 49 Jahre alter Mann Mediastinale Raumforderung 9 x 9 x 3 mm Probe Konsil (Prof. Marx) Diagnose: gering differenziertes Adenokarzinom n.o.s. Zytokeratin-Antikörper Axillär • • • • F = 100% Medianes Alter 52 Jahren 66% postmenopausal Adenokarzinome Brustkrebs • Inzidenz: 0,12-0,67% aller bösartigen Tumoren Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Axillär - Fallbeispiel • • • 70 Jahre alte Frau Stauungsdermatitis li. Mamma Multiple LK axillär bds., nuchal und jugulär Axillär - Fallbeispiel • • • 70 Jahre alte Frau Stauungsdermatitis li. Mamma Multiple LK axillär bds, nuchal und jugulär Axillär - Fallbeispiel • • • 70 Jahre alte Frau Stauungsdermatitis li. Mamma Multiple LK axillär bds, nuchal und jugulär CD20 Axillär - Fallbeispiel • • • 70 Jahre alte Frau Stauungsdermatitis li. Mamma Multiple LK axillär bds, nuchal und jugulär Ki67 Axillär - Fallbeispiel • • • • • 70 Jahre alte Frau Stauungsdermatitis li. Mamma Multiple LK axillär bds, nuchal und jugulär Vd. a. Lymphom DD CUP Diagnose: diffuses großzelliges B-Zell-NHL Axillär • • • • F = 100% Medianes Alter 52 Jahren 66% postmenopausal Adenokarzinome Brustkrebs • Inzidenz: 0,12-0,67% aller bösartigen Tumoren Zervikal • • • • M/F = 8:2 Medianes Alter 57-60 Jahre Plattenepithelkarzinome 5% aller Kopf-Hals-Tumoren Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Zervikal - Fallbeispiel • • 52 Jahre alter Mann Zystische Läsion am Hals Zervikal - Fallbeispiel • • 52 Jahre alter Mann Zystische Läsion am Hals Zervikal - Fallbeispiel • • 52 Jahre alter Mann Zystische Läsion am Hals PCK Zervikal - Fallbeispiel • • 52 Jahre alter Mann Zystische Läsion am Hals p16 → HPV16 Zervikal - Fallbeispiel • • • 52 Jahre alter Mann Zystische Läsion am Hals Diagnose: zystische Metastase eines HPV-assoziierten PEC Zervikal - Fallbeispiel • • • • 52 Jahre alter Mann 6 Woche später 52 x 44 x 16 mm gr. Tonsille li. 34 x 19 mm gr. ulzerierter Tumor Zervikal - Fallbeispiel • • • • • 52 Jahre alter Mann 6 Woche später 52 x 44 x 16 mm gr. Tonsille li. 34 x 19 mm gr. ulzerierter Tumor Diagnose: HPV-assoziiertes PEC Zervikal • • • • M/F = 8:2 Medianes Alter 57-60 Jahre Plattenepithelkarzinome 5% aller Kopf-Hals-Tumoren HPV-assoziierte PEC Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Inguinal • • • M/F = 1:1 Medianes Alter 58 Jahre Undifferenzierte Tumoren, Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome Anus, Vulva, Vagina, Zervix, Penis, Skrotum Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Inguinal • • • • Dezember 2014 61 Jahre alter Mann Lymphknoten re. Inguinal 8 x 5 x 4 cm Inguinal • • • • Dezember 2014 61 Jahre alter Mann Lymphknoten re. Inguinal 8 x 5 x 4 cm Inguinal • • • • Januar 2015 61 Jahre alter Mann Lymphknoten re. Inguinal 8 x 5 x 4 cm Positiv Negativ Ki-67=70% CD3, CD79a, TdT Synaptophysin, CD56, CK8 CK20 Desmin, S100, MPO, CD99, Fli-1, My-F4 EWSR-MolPath Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Inguinal • • Januar 2015 61 Jahre alter Mann • Koloskopie: tubuläres Adenom Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Inguinal • • März 2015 61 Jahre alter Mann • • Rektum: Hyperplastischer Polyp Harnleiterlavage: Entzündlichreaktiv Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Inguinal • • • • April 2015 61 Jahre alter Mann Lymphknoten re. Inguinal 9,5 x 6,5 x 4,5 cm Inguinal • • • • April 2015 61 Jahre alter Mann Lymphknoten re. Inguinal 9,5 x 6,5 x 4,5 cm Synaptophysin Inguinal • • • • Positiv Negativ PCK, Synaptophysin, CgA CK20 P16 CDX2, TTF-1, PAX8 April 2015 61 Jahre alter Mann Lymphknoten re. Inguinal 9,5 x 6,5 x 4,5 cm EBER p16 Inguinal • • • • April 2015 61 Jahre alter Mann Lymphknoten re. Inguinal Diagnose: Lymphknotenmetastase eines NEC Marker neuroendokriner Differenzierung Inguinal • • • M/F = 1:1 Medianes Alter 58 Jahre Undifferenzierte Tumoren, Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome Anus, Vulva, Vagina, Zervix, Penis, Skrotum Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Peritonealhöhle • • • F = 100% Medianes Alter 55-65 Jahre Adenokarzinom (serös-papillär) Primär peritoneal Ovar • Adenokarzinom (nicht-serös) GI-Trakt Z.n. OP? Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Transkriptionsfaktoren ZNS • • • • M>F Medianes Alter 51-55 Jahre Meistens Adenokarzinome PEC, NET/NEC Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Lunge, Leber, Knochen • • • • M:F = 6,1:3,9 Medianes Alter 62 Jahre Meistens Adenokarzinome PEC, NET/NEC Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Leber • • • • • 46 Jahre alter Mann Aufnahme am 27.03.15 Leistungsknick, Leberversagen LDH >2000 Vd.a. Lymphom mit mediastinaler und hepatischer Beteiligung Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Leber • • • • • 46 Jahre alter Mann Aufnahme am 27.03.15 Leistungsknick, Leberversagen LDH >2000 Vd.a. Lymphom mit mediastinaler und hepatischer Beteiligung Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Leber • • • • • 46 Jahre alter Mann Aufnahme am 27.03.15 Leistungsknick, Leberversagen LDH >2000 Vd.a. Lymphom mit mediastinaler und hepatischer Beteiligung CK8 Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Leber • • • • • 46 Jahre alter Mann Aufnahme am 27.03.15 Leistungsknick, Leberversagen LDH >2000 Vd.a. Lymphom mit mediastinaler und hepatischer Beteiligung Magenbiopsie Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Leber • • • 46 Jahre alter Mann Verstirbt am 02.04.15 Metastasiertes Magenkarzinom Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Klinisch-pathologische Untergruppen / Phänotyp Prävalenz Phänotyp 60% Mittelgradig differenzierte Adenokarzinome 30% Undifferenzierte Karzinome oder gering differenzierte Adenokarzinome 5% Plattenepithelkarzinome 5% Undifferenzierte maligne Tumoren Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Stufendiagnostik Schritt 1 Diagnose AE1/AE3, Panzytokeratin Karzinom CD45 Lymphom S100, HMB45 Melanom S100, Vimentin Sarkom Schritt 2 Diagnose CK7, CK20 Adenokarzinom OCT4, Glypican-3, PLAP, AFP, -HCG Keimzelltumor Arginase-1, HepPar1, Glypican-3, CD10, CD13 HCC RCC, CD10 Nierenzellkarzinom TTF1, Thyreoglobulin Schilddrüsenkarzinom Synaptophysin, Chromogranin A Neuroendokriner Tumor CK5, CK6, p40, p63 (p16, HPV) Plattenepithelkarzinom (zervikaler, inguinaler CUP) Schritt 3 Diagnose PSA, PSAP Prostatakarzinom TTF1, Napsin-A Lunge GCDFP-15, Mammoglobin, GATA-3 Mamma CK20, CDX2, Cadherin 17, SATB2 Kolon CK7, CK20, CDX2, (Cadherin 17) Pankreatikobiliär ER, CA-125, WT1, GATA-3 Ovar Pavlidis und Pentheroudakis. Lancet 2012;379:1428-35 Chen und Lin. Arch Pathol Lab Med. 2015;139:14–23 Unterscheidung des intrahepatischen CCC von Lebermetastasen Marker LeberCCC Lunge Pankreas Oberer GI Kolon Mamma Harnblase CK7 + + + + - + + CK20 - - - + oder - + - +/- GATA3 - - -/+ - - + + ER - - - - - + - TTF1 - + - - - - - Napsin A - + - - - - - SATB2 - - - - oder + + - - pVHL + - - - - - - +/- - +/- + + - -/+ DPC4 - oder + + - oder + + + + + CK17 + oder - - + oder - - - - -/+ CDH17 Chen und Lin. Arch Pathol Lab Med. 2015;139:14–23 Gene expression profiling • 92-Gen RT-PCR Assay Greco et al. JNCI 2013;105:782-790 Gene expression profiling Hainsworth et al. JCO 2013;31:217-223 Metastasen neuroendokriner Tumoren WHO 2000 • Nomenklatur neuroendokrinerWHO 2010 Tumoren WHO 1980 I. Karzinoid 1. 2. 3. Hochdifferenzierte endokrine Tumor (WDET) Hochdifferenzierte endokrine Karzinom (WDEC) Gering differenziertes endokrines Karzinom/kleinzellige Karzinom (PDEC) 1. NET G1 (Karzinoid) 2. NET G2 3. NEC (groß- oder kleinzellige Typ) II. III. Mucocarcinoid Gemischte KarzinoidAdenokarzinom 4. Gemischte exokrine-endokrine Karzinom (MEEC) 4. Gemischte adeno-neuroendokrine Karzinom (MANEC) iv. Pseudotumoröse Läsionen 5. Tumor-ähnliche Läsionen (TLL) 5. Hyperplastische und präneoplastische Läsionen Grading Mitosezahl / 10 HPF* Ki67-Index** G1 <2 ≤2% G2 2-20 3-20% G3 >20 >20% *50 HPF auszählen; **500-2000 Zellen eines hot spots Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (GepNET) • 15 verschiedene Typen neuroendokriner Zellen • Die gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEPNet) werden unterteilt in Tumoren des Vorderdarm (Magen, Duodenum, oberes Jejunum, Pankreas) Mitteldarm (unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum) Hinterdarm (Kolon, Rektum) Metastasen neuroendokriner Tumoren Bellizzi. Adv Anat Pathol. 2013;20:285-314 Rat meines Klinkers • Eine pathologisch-anatomische Diagnose hilft dem Patienten nur so lange er noch lebt! Fazit für die Praxis • CUP ist keine Verlegenheitsdiagnose • Klinisch-pathologische Untergruppen des CUP • Organ-spezifische Therapie i.d.R. besseres Überlegen • Histomorphologie (HE, PAS, PAS-Diastase) • Schrittweise immunhistologische Klassifikation • Häufiges ist häufig / Vorsicht wenn Ausnahme zur Regel wird Vielen Dank
