Therapie - Gynschall

Klinik für Geburtshilfe und
Frauenheilkunde
Uterus myomatosus und Sarkome des
Uterus
H. Kölbl
Klinik für Geburtshilfe und
Frauenheilkunde
Uterus myomatosus
 Epidemiologie
 Klinik
 Diagnostik
 Therapie
2
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Epidemiologie
 Uterus myomatosus ist die führende Diagnose zur
Hysterektomie in Deutschland und USA (ca. 1/3 aller HE‘s)
 In den USA werden jährlich ca. 200.000 Hysterektomien
aufgrund uteriner Leiomyome durchgeführt (Anzahl sinkend
wegen alternativer Therapien)
 Inzidenzgipfel : 40. - 44. Lj
 Prävalenz : 25 - 50 % aller Frauen
3
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Risikofaktoren
Erhöhtes Risiko








Frühe Menarche
Nulliparität
Späte Menopause
Adipositas
Afro-Amerikanische Herkunft
Diätetischer Einfluß (rotes Fleisch)
Orale Kontrazeptiva (unklar)
Hormonersatztherapie (unklar)
Erniedrigtes Risiko





Steigende Parität
Frühe Menopause
Diätetischer Einfluß
(Gemüse, Vegetarierinnen)
Sport
Nikotinabusus
4
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Einteilung nach Lokalisation
 Submukös




Intramural
Subserös


gestielt oder breitbasig
In statu nascendi
gestielt oder breitbasig
Besondere Lokalisation




Zervix
Intraligamentär
Ovar
Lig. rotundum
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Art der Blutungsstörung
intramural
 Menorrhagie
subserös
 meist keine
submukös
 Menometrorrhagie
6
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Therapie

Abwartend bei asymptomatischer Patientin

Medikamentös

Operative Therapie

Uterusarterien-Embolisation
7
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 Medikamentöse Therapie

milde Symptome/ Blutungsstörungen

Überbrückung des Zeitraumes bis zur Postmenopause

Vorbereitung eines operativen Eingriffs (große Myome, Anämie)
8
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 Medikamentöse Therapie
 GNRH Analoga:
 effektivster medikamentöser Ansatz
 35-60% Reduktion des Myomvolumens
 Amenorrhoe
 bei dtl. NW primär Einsatz als präoperative Therapie
 Anwendung auf 3-6 Monate beschränkt
 + Add Back Therapie
9
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 Medikamentöse Therapie
 GNRH Antagonisten
 Ähnlich wie GNRH Analoga
 Schnellerer Wirkungseintritt
 Da tägl. Applikation nötig, kein praktischer Einsatz bei Uterus
myomatosus
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 Medikamentöse Therapie




Kombinierte Kontrazeptiva: Einsatz bei Hypermenorrhoe
Hormonspirale: ggf. pos. Einfluss auf Uterusgröße und Menorrhagie
Progesteron-Monopräparate: Ansprechen bei Hypermenorrhoe
Antiprogesterone (Mifepriston): gute Volumenreduktion, aber keine
adäquate Dosierung auf dem Markt (5-50mg notwendig) und wg.
ausschließlicher Zulassung zum Schwangerschaftsabbruch
problematisch
 SERM: widersprüchliche Datenlage bzgl. Effektivität
 Aromatasehemmer: Datenlage nicht ausreichend, effektiv in Einzelfällen
 Danazol: keine Evidenz
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 Operative Therapie
Indikation (ACOG 2001)
 Persistierende Blutungsstörungen
 Unerfüllter Kinderwunsch
 Malignitätsverdacht
 Postmenopausales Wachstum
 Lebensqualität  durch Schmerzen
 Blasenentleerungsstörungen
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Myomenukleation
Indikation:
 Kinderwunsch
 Singuläres Myom
 Wunsch nach Organerhalt
Je nach Lage und Größe
 laparoskopisch
 offen
 hysteroskopisch
13
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Prädiktive präoperative Faktoren hinsichtlich erhöhtem
Laparotomierisiko bei laparoskopischer Myomenukleation:
Vorderwandmyom (OR 3,4)
Myom >5cm (OR 10,3)
GNRH Vorbehandlung (OR 5,3)
Intramurale Lage (OR 4,3)
Dubuisson JB et al Hum Reprod 2001
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Myomenukleation
laparoskopisch
offen





Weniger Analgetika
Blutverlust geringer
Hospitalisation kürzer (3 vs. 5 d)
Weiniger Gesamtkomplikationen
OP Dauer kürzer
Kein Unterschied bzgl. schweren Komplikationen, Myomrezidiv,
Schwangerschaftsrate, Uterusrupturrisiko, Entbindung per Sectio
Jin C et al 2009; Seracchioli et al, 2000
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Optionen zur Minimierung des intraoperativen
Blutverlustes
Mit Evidenz
 Misoprostol (vaginal)
 Vasopressin (intramyometral)
 Bupivacain + Epinephrin
(intramyometral)
 Tranexamsäure (i.v.)
 Parazervikale Blutsperre
 Mesna (intramyometral)
Ohne Evidenz
 Oxytocin (i.v.)
 Morcellement
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Hysterektomie:
Indikation:
 Ausgeprägte Blutungsstörungen, die auf andere Therapien
nicht ansprechen
 Frauen mit abgeschlossener Familienplanung und
zusätzlichen Faktoren wie CIN, Endometriose, Adenomyose,
Endometriumhyperplasie, erhöhtes Karzinomrisiko, welches
durch HE gesenkt würde
 nach erfolgloser minimal invasiver Therapie
 Frauen nach abgeschlossener Familienplanung mit
ausgeprägter Symptomatik, multiplen Myomen oder Wunsch
nach definitiver Therapie
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 abdominal
 laparoskopisch
 TLH
 LASH
 LAVH
 vaginal
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Robotische Hysterektomie vs. TLH






n= 100 je Gruppe
Robotische Hysterektomie OP Zeit +27min
Jedoch bei Analyse der letzten 25
robotischen Fälle: -14min
Blutverlust robotisch um die Hälfte geringer (61 vs 113ml)
Krankenhausaufenthalt um 0,5d kürzer nach robotischer HE
Komplikationsrate bei beiden Verfahren gleich
Intraoperatives Umsteigen auf offenes Verfahren robotisch
seltener (4% vs 9%)
Bedient CE et al.: Am J Obstet Gynecol 2009:730
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TLH n=34
Robotisch
n=25
Vaginal n=11
OP-Zeit
216min
298min
163min
P<0,001
Blutverlust
242ml
137,4ml
243ml
P=0,0505
Zeit statonär
2,3d
1,8d
2,0d
ns
Intraop.Kompl 14,7%
ikationen
16,67%
0
ns
Postop.
29,41%
Komplikatione
n
20%
27,27%
ns
Kilic et al Obstet Gynecol Int 2011
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Kosten
 daVinci Roboter: 1,3-2,25 Mio. $
 Verlängerte OP Dauer im Rahmen der Lernkurve ca.
217.0 00$ (77Fälle nötig)
 geringere Aufenthaltskosten
 Schnellere Arbeitsfähigkeit
 OP Kosten:
Robotisch
Laparoskopisch
Myomenukleation
16 915,84$
Inkl. ca. 10 000$
Abschreibung
Roboter
2 165,25$
Hysterektomie
5583$
2952$
Swan et al Clin Obstet Gynecol. 2011
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Leiomyomatosis peritonealis disseminata
 Nach Myom-Morcellement
 einzelne Fälle in der Literatur beschrieben
 Myomreste intraabdominal vermeiden
Fasih N et al. Radiographics 2008
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Myomembolisation


Erfolgsraten bis 80%
Keine komplette Remission

Indikation:
 Ablehnung der OP
 Eingeschränkte Operabilität oder mutiple Vor-OP‘s

Unabhängig von Größe und Anzahl

Postembolie-Syndrom (52%):
Schmerzen, Fieber, Übelkeit/Erbrechen, dauert 7-10d
23
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 Durchschnittliche Volumenabnahme von
etwa 50% (33-86%) über einen Zeitraum von
8 Monaten
 Risiko für Re-Intervention 20-25% innerhalb
von 5 Jahren (Re-Embolisation,
Myomenukleation, HE)
 Kontraindikation:
Asymptomatische Myome, SS, Kinderwunsch (?), Myome >1015cm, Malignitätsverdacht, schnelles Wachstum in Meno/
Postmenopause, Myome mit sehr dünnem Stiel
24
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Erfolgsrate
OP Risiko
Myomenukleation
Myomembolisation
96,7%
92,3%
signifikant
fehlt
Li GT et al, Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2006
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UAE vs. Op (HE, Myomektomie) - Metaanalyse
 4 rand Studien – 515 Pat







= Intraop. Komplikationen
▼UAE Hospitalisierung
▼ UAE Schmerz <24 Stunden
= Schmerz bei Gesamtliegedauer
▼ UAE bis Rückkehr zur Normalität
= nach 6 Monaten
>12 Mo UAE (16%) > Op (2%) Reinterv.Rate
p=0.17
p=0.0001
p=0.001
p=0.7
p=0.0001
p=0.0005
Van der Kooji S et al.: Am J Obstet Gynecol 2011; %:317
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MRT-gesteuerte fokussierte Ultraschalltherapie










Noninvasive Thermoablation
Nekrosevolumen bis zu 54% (Okada et al 2009)
2-4h Bauchlage im MRT
Ambulante Therapie
Kontraindikationen: verkalkte Myome, submuköse Myome, Z.n.
Laparotomie, Adipositas
Anwendung bei Kinderwunsch unklar
FDA zugelassen seit 2004
Keine Kassenleistung
Keine Langzeitdaten
Vergleichsstudien stehen aus
Quelle: GE Healthcare
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Uterus Sarkome






Epidemiologie
Histologische Einteilung
Symptome
Diagnostik
Therapie
Nachsorge
28
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Uterus Sarkome
Epidemiologie
 Maligne Tumore, die vom mesenchymalen Gewebe ausgehen
 Häufigkeit: 3% der uterinen Malignome
 Risikofaktoren:





Afro-Amerikanerinnen (nur f. Leiomyosarkome)
Tamoxifen (17/100 000)
Radiatio kleines Becken (V.a. Karzinosarkome)
Hereditär
Z.n. Retinoblastom
29
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Einteilung der Uterusarkome






*
Leiomyosarkome (40%)
Stromaknoten
Endometriale Stromasarkome (10-15%)
Undifferenzierte Sarkome (vormals high grade ESS) (5-10%)
Adenosarkome
 Karzinosarkome (MMMT) (40%)  *
Bei neueren Einteilungen als metaplastische Form des
Endometriumkarzinoms definiert
30
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Symptome







Vaginale Blutungen
Bauchumfangszunahme
Uterus vergrößert (nicht obligat)
Schmerzen
Pollakisurie/ Obstipation
Übelriechender Ausfluss
Schnelles Wachstum? 1
1
retrospektive Analyse an 1330 Patientinnen mit „Myomen“ als Indikation zur OP:
0,27% Leiomyosarkome bei schnellem Wachstum; 0,15% Leiomyosarkome bei
unauff. Wachstum. ns.
31
Klinik für Geburtshilfe und
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Uterussarkome - Diagnostik
Bildgebung
Keine suffiziente Unterscheidung zwischen Leiomyom und
Leiomyosarkom in Ultraschall, CT, MRT, PET
Ggf. MRT mit Gadolinium-KM hilfreich
Curettage
Vorhersagewert geringer als bei epithelialen Tumoren
(64% vs. 81%, p<0.0001)
32
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Uterussarkome - Verdacht
Mögliche intraoperative Hinweise auf ein SARKOM





weiche Konsistenz
gelblicher oder grauer Tumor
homogene Substanz
keine myomtypische Oberfläche
keine myom-typische Tumorvorwölbung nach
Kapseleröffnung
 Tumor schwer abgrenzbar
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Staging FIGO 2009
Leiomyosarkom, endometriales Stromasarkom, undifferenziertes endometriales
Sarkom
TNM-
FIGO-
Definition
T1
T1a
T1b
T2
T2a
T2b
T3
T3a
T3b
N1
T4
M1
I
IA
IB
II
IIA
IIB
III
IIIA
IIIB
IIIC
IVA
IVB
Tumor begrenzt auf den Uterus
≤5 cm
>5 cm
Tumor breitet sich im Becken aus
Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig)
Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe
Tumor infiltriert Strukturen des Abdomens
Eine Lokalisation
Mehr als eine Lokalisation
Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten
Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut
Fernmetastasen
34
Klinik für Geburtshilfe und
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Leiomyosarkom, endometriales Stromasarkom, undifferenziertes endometriales
Sarkom
N – Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen
M – Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen (ausgeschlossen direkte Invasion
35
Klinik für Geburtshilfe und
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Adenosarkom des Uterus
TNMFIGODefinition
T1
I
Tumor begrenzt auf den Uterus
T1a
IA
Tumor begrenzt auf Endometrium/Endozervix ohne Stromainfiltration
T1b
IB
Infiltration der Hälfte oder weniger des Myometriums/zervikalen
Stromas
T1c
IC
Infiltration von mehr als der Hälfte des Myometriums
T2
II
Tumor breitet sich im Becken aus
T2a
IIA
Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig)
T2b
IIB
Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe
T3
III
Tumorausbreitung intraabdominal
T3a
IIIA
Eine Lokalisation
T3b
IIIB
Mehr als eine Lokalisation
N1
IIIC
Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten
T4
IVA
Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut
M1
IVB
Fernmetastasen
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Klinik für Geburtshilfe und
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Adenosarkom
N – Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen
M – Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen (ausgeschlossen direkte Invasion von
Beckens und des Abdomens)
Adnexen, Strukturen des
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Karzinosarkome
Staging entspricht Endometriumkarzinom
38
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Leiomyosarkome
 Frauen über 40Jahre
 Nur selten maligne Transformation eines vorbekannten
Leiomyoms
 Schlechte Prognose (Tumorgröße </>5cm
Prognoseparameter)
 Rezidivrate 53%-71% (V.a. Lunge, seltener kleines Becken)
 5 Jahres-Überlebensrate: FIGO I: 51%; FIGO II 25%
39
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Leiomyosarkome Therapie





Abdominale Hysterektomie/ Tumordebulking
Adnexektomie und LNE kontrovers 1
Zumindest Entfernung suspekter Lymphknoten
Radiatio: lokale Rezidivkontrolle, kein Einfluss auf OAS
Endokrine Therapie evtl. mögliche Option (AI, GNRH-Analoga
oder MPA)
40
Klinik für Geburtshilfe und
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Lymphonodektomie?
Dafopoulus et al, Arch Gynecol Obstet 2010
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Therapie fortgeschrittener oder rezidivierender
Leiomyosarkome
Doxorubicin vs Doxorubicin + Cyclophosphamid*:
 RR 19%; mittleres Überleben11.6 Monate vs RR 19%;
mittleres Überleben 10.9 Monate
Doxorubicin vs. Doxorubicin + Dacarbazin
 RR 25%; mittleres Überleben 7,7 Monate vs RR 30%;
mittleres Überleben 7,3 Monate
Docetaxel + Gemcitabine (n=29)
 RR 53%; mittleres Überleben 17,9Monate
* LMS und MMMT eingeschlossen
Kanjeekal et al, Gynecologic Oncology 2005
Klinik für Geburtshilfe und
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Therapie Leiomyosarkom
Gepoolte Analyse Phase II Studien:
First line Therapie RR  bei Kombinationschemotherapie im vgl
zur Monochemotherapie
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Endometriale Stromasarkome




meist singulär
gut abgrenzbar
Exzellente Prognose
Heilung durch Hysterektomie
44
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low-grade endometriale Stromasarkome
 40-55. LJ
 1/3 mit ovarieller Beteiligung
 Unregelmäßig-noduläres Wachstum in Myometrium und/oder
Endometrium
 oft hormonrezeptorpositiv
 Späte Rezidive
 Rezidivhäufigkeit ca. 30%
 Rezidivlokalisation V.a. kleines Becken, Lunge/vaginal seltener
 5-JÜR: 98%
 Prognosefaktoren: Tumorgröße, Mitoseindex, Tumornekrosen
45
Klinik für Geburtshilfe und
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Low grade Endometriales Stromasarkom
 Therapie:




Hysterektomie und Adnexektomie bds.
LNE (33-45%% befallen)
Radiatio
Ggf. Aromatasehemmer oder Medroxyprogesteronacetat oder
GNRH-Analoga
46
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Undifferenzierte endometriale Stromasarkome




Sehr schlechte Prognose
Meist RP negativ
Gefäßinvasion und pos. LK als Prognosefaktor
Therapie
 primär operativ
 LNE unklar
 ggf mit Radiatio oder Chemotherapie (keine klaren
Empfehlungen)
47
Klinik für Geburtshilfe und
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Adenosarkom
 Gemischte Neoplasie mit Sarkom + benigner epithelialer
Komponente
 niedermaligner Tumor
 meist vom Endometrium ausgehend
 Fernmetastasierung selten (5%)
 Auftreten uterin aber auch extrauterin
 V.a. postmenopausal, aber auch bei jungen Frauen
 Prognosefaktor: Myometriuminvasion, Tumornekrosen
 5 Jahresrezidivrate 25-30%
 Therapie:
HE mit Adnexe
48
Klinik für Geburtshilfe und
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Karzinosarkom (MMMT)








V.a. >40. LJ
Karzinomatöse und sarkomatöse Elemente
CA 125 
Diagnosestellung oft erst Figo III-IV
Hochmaligne
5JÜR 30%
Prognosefaktoren: Myometriuminvasion, Lymphangiose
Therapie:




Operativ: wie Ovarial-Ca
Radiatio (lokale Kontrolle)
Radio-Chemotherapie (Ifosfamid)
Chemotherapie
49
Klinik für Geburtshilfe und
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MMMT
Ifosfamid vs Ifosfamid + Cisplatin
 RR 37%; mittleres Überleben 7,6 Monate vs RR 50%; mittleres
Überleben 9,4 Monate
Aber: erhöhte Toxizität (inkl. Todesfälle) in der
Kombinationstherapie
Doxorubicin vs. Doxorubicin + Dacarbazin
 RR 10%; mittleres Überleben 7,7 Monate vs RR 23%; mittleres
Überleben 7,3 Monate
Kanjeekal et al, Gynecologic Oncology 2005
Ifosfamid vs Ifosfamid + Paclitaxel
 RR 29%; Median PFS 3,6Monate vs 45% Median PFS 8,4Monate
GOG 161 Studie
Klinik für Geburtshilfe und
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Generell Kombinationschemotherapie mit signifikant mehr
Toxizität und mit wenig oder keinem verbesserten PFI oder OS.
Einzige Ausnahme ist die Kombination von Gemcitabine und
Docetaxel (RR hoch, milde Toxizität)
Kanjeekal et al, Gynecologic Oncology 2005
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Prognose uteriner Sarkome
Pautier et al, Cancer 88: 1425-1431, 2000
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Nachsorge
 alle 3 Monate in den ersten 2-3 Jahren
 Spätrezidive V.a. bei
 Endometrialen Stromasarkom
 Keine effektiven Tumormarker
 Keine effektiven bildgebenden Verfahren
ggf. vaginale Sonographie
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ZUSAMMENFASSUNG
Uterus myomatosus
 Häufigster benigner Tumor des weiblichen Beckens
 häufig asymptomatisch, Blutungsstörungen, Schmerzen,
Sterilität
 Großzügige operative Indikationsstellung wegen NW der
medikamentösen Therapie
 Langzeitoutcome Op > Myomembolisation
 MRT- Sonographie – Daten!!!
54
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ZUSAMMENFASSUNG
Uterussarkome
 Selten
 Präoperativ nicht von Leiomyomen zu unterscheiden
 Kaum generelle Therapieempfehlungen aufgrund geringer
Fallzahl
 Staging wie bei Corpuskarzinom
 ESS gute Prognose vs andere Sarkomformen
 Operative Therapie generell wie bei Corpusca. (MMMT wie
Ovca)
 Sarkomsprechstunde!
55