ABSTRACTS III. Hyperthermie Symposium

ABSTRACTS
III. Hyperthermie Symposium Köln, 14 -‐ 15. September 2012
der
Deutschen Gesellschaft für Hyperthermie e. V.
Freitag, 14. September 2012
15.30 -‐ 16.00 Uhr
Priv.-‐Doz. Dr. rer. nat Udo Gaipl
Department of Radiation Oncology, Radiation Immunobiology, University Hospital Erlangen, Friedrich-‐Alexan-‐
der-‐Universität Erlangen-‐Nürnberg, Germany
Old and new facts about how hyperthermia inﬂuences the immune system
Hyperthermia (HT) has been shown in various cell culture, preclinical animal and clinical models to be a very potent radio-‐ and chemosensitizer. Further, im-‐
mune stimulating eﬀects were observed when the whole organism was treated with fever range heat. Recent research suggests that local HT application may lead to abscopal, systemic and immune stimula-‐
tory eﬀects. It can be regarded as modiﬁer of tumour cell death induced by radiotherapy (RT) and/or che-‐
motherapy (CT). Extracellular components strongly contribute to the immune biological consequences of local treatment with HT and also that of ionising irra-‐
diation. Besides cytokines, danger signals (including heat shock proteins and high-‐mobility group box 1 protein) released from the dying tumour cells after treatment induce maturation of dendritic cells and foster (cross)-‐presentation of tumour cell derived an-‐
tigens, ﬁnally resulting in cytotoxic T cell attack of the tumour. The immunogenic potential of HT when applied in combination with RT or CT will be presen-‐
ted and focus will be set on the modulation of the in-‐
nate and adaptive immune system by HT treatment.
We conclude that HT in combination with RT/CT can be regarded as personalized immune therapy against cancer.
Freitag, 14. September 2012
16.00 -‐ 16.30 Uhr
Prof. Dr. med. Peter Vaupel M.A./Univ.-‐Harvard / Prof. Dr. rer. nat. Gabriele Multhoﬀ
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum rechts der Isar der TU München, Ismaninger Straße 21, 81675 München
Was ist die biologische / pathophysiologische Rationale für den klinischen Einsatz der lokoregionalen Hyperthermie?
Die Eﬃzienz einer lokalen Hyperthermie (HT) wird von der Tumordurchblutung (TBF) und Faktoren des sog. Tumor-‐ Mikromilieus (z.B. pH-‐Wert, Tumor-‐Oxy-‐
genierung), die ihrerseits von der Perfusionsrate des Tumorgewebes abhängig sind, wesentlich (mit-‐)be-‐
stimmt. Aus ersten in-‐vivo-‐ Untersuchungen hat man zunächst geschlossen, dass vor allem eine niedrige Durchblutung (verbesserter Wärmeeintrag in das Gewebe), Tumorazidose und ATP-‐ Mangel (Thermo-‐
sensibilisierung) Eﬃzienz-‐ steigernd wirken können. Untersuchungen an Experimentaltumoren mit relativ homogenen HT-‐Gewebetemperaturen von 42-‐44° C haben diese Annahmen bestätigt. Nachfolgende kli-‐
nische Untersuchungen zeigten jedoch, dass die im Gewebe erreichten Temperaturen (39-‐42° C) deutlich niedriger und erheblich inhomogen waren. Diese Da-‐
ten führten zu einem Dogmenwechsel, indem man einen Anstieg der Durchblutung bei „milder“ Hyper-‐
thermie (verbunden mit einem gesteigerten Antrans-‐
port von Therapeutika) und eine verbesserte Oxyge-‐
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts nierung (u.a. mit gesteigerter Strahlensensibilität bzw. verbesserter Pharmakodynamik sog. Sauerstoﬀ-‐
abhängiger Zytostatika) postulierte. Zwischenzeitlich zeigte sich jedoch, dass diese HT-‐ abhängigen Verän-‐
derungen (TBF-‐ Anstieg, Verstärkung der Tumorazi-‐
dose) nicht obligatorisch in allen Tumoren bzw. Tu-‐
morarealen auftreten und nicht mehr als „Generalfak-‐
toren“ für die Steigerung der Eﬃzienz der HT ange-‐
sehen werden können. Aufgrund dieser Datenlage ist zu diskutieren, ob nicht andere (bislang z.T. nicht be-‐
achtete) Mechanismen eine zentrale Rolle bei der HT solider Tumoren spielen könnten (z.B. ATP-‐ Depleti-‐
on, Purin-‐ Katabolismus, Hemmung der DNA-‐ Repa-‐
ratur, eine Reihe immunologischer Prozesse u.a.).
Literatur:
Vaupel, PW, Kelleher DK: Int J Hyperthermia 26: 211 – 223 (2010)
Vaupel, PW, Kelleher, DK: Int J Hyperthermia 28: 518 – 527 (2012)
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Freitag, 14. September 2012
16.30 -‐ 17.10 Uhr
Prof. Dr. rer. nat. Susanne Moebus MPH
Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Universitätsklinik Essen
Evaluation neuer Therapieansätze: Stufen der Evidenz von der Einzelfallbe-‐
schreibung bis zur randomisierten kontrollierten Studie
Wirksamkeit und Nützlichkeit medizinischer Maß-‐
nahmen sind Grundprinzip jeglichen ärztlichen Han-‐
delns. Schwierigkeiten bereitet aber die Frage, wie Wirksamkeit und Nützlichkeit am sinnvollsten ge-‐
messen werden können. Im Beitrag sollen zunächst die verschiedenen Forschungsstrategien und deren Einordnung in die Evidenzstufen synoptisch vorge-‐
stellt werden. Wobei hier mit Evidenz gemeint ist, Erkenntnisse darüber zu erhalten, ob mit bestimmten Maßnahmen die angestrebten Ziele auch tatsächlich erreicht werden. Als methodischer Goldstandard gel-‐
ten die randomisiert kontrollierten Studien (randomi-‐
sed controlled trial, RCT), da hier die Wahrscheinlich-‐
keit von systematischen Fehlern am geringsten ist. Darüber hinaus steht aber eine Vielzahl weiterer For-‐
schungsstrategien zur Verfügung, die aus einer Mi-‐
schung prospektiver und retrospektiver, unkontrol-‐
lierter, experimenteller und beobachtender Studien-‐
designs bestehen. Jedes Design bietet Vorteile und Nachteile für verschiedene Fragestellungen. Im Bei-‐
trag soll gezeigt werden, dass jedes Studiendesign je nach Art und Umfeld der Intervention geeignet ist und zur Generierung von Evidenz beitragen kann. Voraussetzung ist allerdings, dass die elementarsten Anforderungen – wie die eindeutige Festlegung einer Fragestellung, eine systematische Erfassung und Auswertung von Beobachtungen – berücksichtigt werden. Der Prozess der Evidenzbasierung zur Beur-‐
teilung von Interventionseﬀekten ist somit unmittel-‐
bar abhängig von Ergebnissen qualitativ hochwerti-‐
ger Studien -‐ mit durchaus unterschiedlichen Studi-‐
endesigns. Freitag, 14. September 2012
17.40 -‐ 18.00 Uhr
Dr. med. Florian Schwab
Kerckhoﬀ-‐Klinik Bad Nauheim, Justus-‐Liebig-‐Universität Gießen
Wirkung einer iterativen Ganzkörperhyperthermie mit wassergeﬁlterter Infrarot-‐
A-‐Strahlung auf funktionelle und funktionale Parameter der Gesundheit sowie proinﬂammatorische Zytokine bei Ankylosierender Spondylitis
Hintergrund: Die Ganzkörperhyperthermie führt bei Patienten mit Spondyloarthritis überzufällig häuﬁg zu einer deutlichen Beschwerdelinderung (1, 2). Methodik: In der vorliegenden Arbeit wurde die was-‐
sergeﬁlterte Infrarot-‐A-‐Strahlung (wIRA; IRATHERM 1000®, von Ardenne Institut für Angewandte Medizi-‐
nische Forschung, Dresden) zur Erzeugung einer Hy-‐
perthermie bei Patienten mit Arthritis psoriatica (In-‐
terventionsgruppe – IG, n = 20, Durchschnittsalter: 41,8 Jahre) im subakut/chronischen Stadium erstma-‐
lig eingesetzt. Fünfzehn altersvergleichbare Patien-‐
ten mit Ankylosierender Spondylistis dienten als Kon-‐
trollgruppe (KG). Zum Teil lag in beiden Gruppen eine NSAR-‐Medikation vor, eine Biologika-‐Therapie galt als Ausschlusskriterium. Beide Gruppen erhielten eine vergleichbare physikalische Therapie (KG, KMT, III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts E’Therapie, Peloidpackungen, Ergotherapie). Die IG erhielt 6 Behandlungen mit wIRA, Bestrahlungsdauer 45-‐60 Minuten, als Zielwert wurde eine Rektaltempe-‐
ratur von 38,5° C avisiert. Folgende Outcome-‐Para-‐
meter wurden vor und nach serieller wIRA-‐Bestrah-‐
lung sowie nach 3 und 6 Monaten bestimmt: BSG, CRP, TNF-‐α, IL-‐6, IL-‐1ß, BASDAI, BASFI, HAQ, FFbH und Schmerzen (VAS).
Ergebnisse: Es konnte in der IG eine signiﬁkante Schmerzlinderung VAS nachgewiesen werden, bis zu 3 Monate anhaltend. Auch der BASDAI zeigte einen signiﬁkanten Abfall, anhaltend bis V3 (6 Monate). Bei den pro-‐inﬂammatorischen Zytokinen zeigte das IL1-‐
ß einen signiﬁkanten Abfall nach 3 Monaten (V0 vs. V2 p < 0,02).
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Dr. med. Florian Schwab (Fortsetzung)
Kerckhoﬀ-‐Klinik Bad Nauheim, Justus-‐Liebig-‐Universität Gießen
Wirkung einer iterativen Ganzkörperhyperthermie mit wassergeﬁlterter Infrarot-‐
A-‐Strahlung auf funktionelle und funktionale Parameter der Gesundheit sowie proinﬂammatorische Zytokine bei Ankylosierender Spondylitis
Im Beobachtungsverlauf konnte auch bei der BSG ein signiﬁkanter Abfall nach 6 Monaten nachgewiesen werden.
Schlussfolgerung: Das neue Verfahren der wIRA-‐
Ganzkörperhyperthermie stellt ein praktikables und vom Patienten gut toleriertes Physiotherapeutikum dar. Es kann somit als eine sinnvolle Ergänzung im multimodalen Therapiekonzept der Ankylosierenden Spondylitis angesehen werden.
Literatur: (1) Lange U. et al. Phys Med Rehab Kuror 2005; 15:44-‐47 (2) Tarner I et al. Clin Rheumatol 2009; 28:397-‐402
Autoren: Neumann S, Schwab F, Müller-‐Ladner U, Tarner I, Lange U
Dr. med. Florian Schwab (Fortsetzung)
Kerckhoﬀ-‐Klinik Bad Nauheim, Justus-‐Liebig-‐Universität Gießen
Wirkung einer iterativen Ganzkörperhyperthermie mit wassergeﬁlterter Infrarot-‐
A-‐Strahlung auf funktionelle und funktionale Parameter der Gesundheit sowie proinﬂammatorische Zytokine bei Arthritis psoriatica
Hintergrund: Die Ganzkörperhyperthermie führt bei Patienten mit Spondyloarthritis überzufällig häuﬁg zu einer deutlichen Beschwerdelinderung (1, 2). Methodik: In der vorliegenden Arbeit wurde die was-‐
sergeﬁlterte Infrarot-‐A-‐Strahlung (wIRA; IRATHERM 1000®, von Ardenne Institut für Angewandte Medizi-‐
nische Forschung, Dresden) zur Erzeugung einer Hy-‐
perthermie bei Patienten mit Arthritis psoriatica (In-‐
terventionsgruppe – IG, n = 20: 12 Frauen, 8 Männer, Durchschnittsalter: 47,4 Jahre) im subakut/chroni-‐
schen Stadium erstmalig eingesetzt. Fünfzehn alters-‐
vergleichbare Patienten (9 Frauen, 6 Männer) mit Arthritis psoriatica dienten als Kontrollgruppe (KG). Zum Teil lag in beiden Gruppen eine NSAR-‐Medikati-‐
on vor, eine Biologika-‐Therapie galt als Ausschlusskri-‐
terium. Beide Gruppen erhielten eine vergleichbare physikalische Therapie (KG, KMT, E’Therapie, Peloid-‐
packungen, Ergotherapie). Die IG erhielt 6 Behand-‐
lungen mit wIRA, Bestrahlungsdauer 45-‐60 Minuten, als Zielwert wurde eine Rektaltemperatur von 38,5° C avisiert. Folgende Outcome-‐Parameter wurden vor und nach serieller wIRA-‐Bestrahlung sowie nach 3 und 6 Monaten bestimmt: BSG, CRP, TNF-‐α, IL-‐6, IL-‐
1ß, DAS28, HAQ, FFbH und Schmerzen (VAS).
Ergebnisse: Es konnte eine signiﬁkante Schmerzlin-‐
derung (VAS, zwischen Schmerzausgangs-‐ und III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts Schmerzendwert im Gruppenvergleich) nachgewie-‐
sen werden, bis zu 6 Monate anhaltend in der IG. Der DAS 28 ﬁel im Gruppenvergleich deutlich ab (p < 0,0005), mit signiﬁkanter Verbesserung in der IG zu allen Zeitpunkten und anhaltendem Eﬀekt bis zu 6 Monaten. In der KG blieb dieser positive Eﬀekt aus. Bei den pro-‐inﬂammatorischen Zytokinen zeigten sich weder in der IG noch KG signiﬁkante Verände-‐
rungen, passend zum klinischen Bild ohne Änderung der Krankheitsaktivität und ohne Zunahme der psori-‐
atischen Hautveränderungen im Beobachtungsver-‐
lauf bei gleichbleibenden Akut-‐Phase-‐Reaktanten (BSG, CRP). Schlussfolgerung: Das neue Verfahren der wIRA-‐
Ganzkörperhyperthermie stellt ein praktikables und vom Patienten gut toleriertes Physiotherapeutikum dar. Es kann somit als eine sinnvolle Ergänzung im multimodalen Therapiekonzept der Arthritis psoriati-‐
ca angesehen werden.
Literatur: (1) Lange U. et al. Phys Med Rehab Kuror 2005; 15:44-‐47 (2) Tarner I et al. Clin Rheumatol 2009; 28:397-‐402
Autoren: Schwab F, Müller-‐Ladner U, Tarner I, Lange U
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Freitag, 14. September 2012
18.00 -‐ 18.20 Uhr
Dr. med. Dorothea Zauner
Universitätsklinikum Graz, Österreich
Eﬀekte der mittels wassergeﬁlterter Infrarot-‐A (wIRA) erzeugten moderaten Ganzkörperhyperthermie auf Leukozytenpopulationen, Zytokine und Akut-‐Pha-‐
se-‐Proteine bei Patienten mit Ankylosierender Spondylitis und gesunden Proban-‐
den
Hintergrund: Die moderate Ganzkörperhyperthermie wird bei Patienten mit Ankylosierender Spondylitis (AS) unter anderem in Form einer kombinierten Ra-‐
don-‐Speleotherapie angewendet und führt nachweis-‐
lich zu einer deutlichen Reduktion von Schmerzen und Bewegungseinschränkung. Bisher sind die im-‐
munologischen Eﬀekte der moderaten Ganzkörper-‐
hyperthermie in der Behandlung dieser entzündlich rheumatischen Erkrankung mit oder ohne zusätzli-‐
cher Radon-‐Exposition noch unzureichend unter-‐
sucht.
den, FACS-‐Analyse, Zytokin-‐Multiplex-‐Assays und real time RT-‐PCR bestimmt, die statistische Auswer-‐
tung erfolgte mittels Meßwiederholungsanalyse.
Ziel: Ziel dieser Pilotstudie war es, signiﬁkante Be-‐
handlungseﬀekte einer einmaligen moderaten Ganz-‐
körperhyperthermie-‐Behandlung auf verschiedene immunologische Parameter bei AS-‐Patienten und gesunden Probanden zu untersuchen, um eine Kine-‐
tik dieser Parameter während und nach der Behand-‐
lung zu erstellen.
Ergebnisse: Sowohl bei Gesunden als auch bei AS-‐Pa-‐
tienten kam es durch die einmalige Ganzkörperhyper-‐
thermie-‐Behandlung zu einem signiﬁkanten Anstieg der neutrophilen Granulozyten mit einem Maximum 3h nach Erreichen der Zieltemperatur, und einem Ab-‐
fall der T-‐Lymphozyten und NK-‐Zellen mit einem Ma-‐
ximum 2h nach Erreichen der Zieltemperatur. Auf Genexpressionsebene zeigte sich ein signiﬁkanter Anstieg von IL-‐10, TLR4 und HSPB1 mRNA mit einem jeweiligen Maximum 3h nach Erreichen der Zieltem-‐
peratur. Auf Proteinebene konnten keine relevanten Behandlungseﬀekte in Bezug auf die getesteten A-‐
kut-‐Phase-‐Proteine und Zytokine nachgewiesen wer-‐
den (CRP, α-‐1-‐Antitrypsin, Haptoglobin, Transferrin, C3, C4, IFNγ, IL-‐12, TNF-‐α, sIL-‐2R, IL-‐6, IL-‐10, IL-‐1β).
Methoden: 6 AS-‐Patienten und 10 gesunde Proban-‐
den wurden einer einmaligen, mittels eines Heckel HT3000 erzeugten moderaten Ganzkörperhyper-‐
thermie-‐Behandung unterzogen, wobei eine Erhö-‐
hung der Körperkerntemperatur auf 39° C angestrebt wurde. Blutproben wurden vor der Behandlung, bei Erreichen der Zieltemperatur, sowie 1, 2, 3 und 24 Stunden danach entnommen. Anzahl, Konzentratio-‐
nen bzw. Genexpression verschiedener Leukozyten-‐
populationen, Akut-‐Phase-‐Proteine, Zytokine, Zyto-‐
kinrezeptoren und anderer immunologisch relevanter Proteine wurden mithilfe von Routine-‐Labormetho-‐
Schlussfolgerung: In unserer Pilotstudie zeigten sich eine vorübergehende Neutrophilie und Lymphopenie, welche in erster Linie durch Zellverschiebungen er-‐
klärbar sind, jedoch keine signiﬁkanten immunologi-‐
schen Veränderungen auf Proteinebene. Die signiﬁ-‐
kant vermehrte Expession von TLR4 mRNA könnte auf eine beginnende Aktivierung des unspeziﬁschen Immunsystems ducrh die Hyperthermiebehandlung hindeuten, der Anstieg von IL-‐10 mRNA auf eine be-‐
ginnende antiinﬂammatorische Reaktion. Weiterfüh-‐
rend wären nun auch serielle Hyperthermiebehand-‐
lungen zu untersuchen. III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts Seite 5 von 24
Freitag, 14. September 2012
18.20 -‐ 18.40 Uhr
Prof. Dr. med. Joachim Morgner / Dr. med. Olf Kahre
Klinikum Dresden Neustadt, Abt. Psychiatrie / Psychotherapie
Hyperthermie und Depression -‐ 3 Falldarstellungen
Es wurden drei depressive Patienten (zwei Männer und eine Frau) mit moderater Ganzkörperhyperther-‐
mie mit wassergeﬁlterter Infrarot-‐A-‐Strahlung (max 1.300 W/m²) als Serie von fünf bzw. sechs Sitzungen behandelt. Die Hyperthermiesitzungen dauerten 60 min. Die Körperkern-‐Zieltemperatur betrug ca. 39° C. Es erfolgte eine kontinuierliche Messung der axillären und der rektalen Temperatur, des Pulses und der Strahlerleistungen.
den Fällen wieder zu einer Abﬂachung des Tempera-‐
turanstiegs in Richtung eines normalen thermoregu-‐
latorischen Verhaltens. Die unmedizierte Patientin zeigte diese Abnormität nicht. Die überschießende Erwärmung der Körperkerntemperatur könnte im Zusammenhang mit der gleichzeitig erfolgten medi-‐
kamentösen Behandlung stehen. Der abklingende Eﬀekt im Behandlungsverlauf erklärt sich damit je-‐
doch nicht. Alle drei Patienten waren mittelgradig bis schwer depressiv. Der Schweregrad der Krankheitsepisoden wurde durch standardisierte Meßinstrumente erfasst (HAMD-‐21, MADRS, BDI). Die beiden Männer waren gleichzeitig medikamentös behandelt (Antidepressi-‐
va, Lithium, Benzodiazepine), die Frau war unmedi-‐
ziert. Das Behandlungs-‐Outcome wurde beurteilt anhand eines prä-‐/post-‐Vergleichs des Ausprägungs-‐
grades der depressiven Symptomatik (∆HAMD-‐21, MADRS, BDI) bzw. des generellen psychischen Belas-‐
tungsgrades (∆SCL-‐90/SCI). Das Rating erfolgte ei-‐
nen Tag vor Beginn und einen Tag nach Ende der Be-‐
handlungsserie. Behandlungsnebenwirkungen wur-‐
den durch die UKU Side Eﬀects Rating Scale for the Registration of Unwanted Eﬀects of Psychotropics erfasst.
Die beiden medizierten Patienten zeigten nach Expo-‐
sition mit der vollen Strahlerleistung eine unerwarte-‐
te, überschießende Zunahme der Körperkerntempe-‐
ratur. Am Ende der Serienbehandlung kam es in bei-‐
Zwei der Patienten (ein Mann, Frau) zeigten der Ei-‐
gen-‐ und/oder der Fremdbeurteilung nach eine merk-‐
liche Abnahme der depressiven Symptomatik nach Abschluss der Hyperthermiebehandlung auf Respon-‐
se-‐Niveau (∆-‐50 %) bzw. knapp unterhalb des Re-‐
sponse-‐Niveaus. Die Besserung betraf insbesondere auch die depressive Kernsymptomatik (MADRS). Die Behandlung wurde von allen drei Patienten gut, ohne relevante Nebenwirkungen vertragen. Unklar ist, ob die Besserungen auf einem speziﬁschen Hyperther-‐
mie-‐Eﬀekt beruhen. Oder ob es sich um eine Spontanbesserung, eine Besserung durch eine gleichzeitig laufende medikamentöse Behandlung, einen Placebo-‐Eﬀekt oder um eine Beeinﬂussung durch einen Untersucher-‐Bias handelte. Eine Klarstel-‐
lung erfordert die Durchführung einer Pilot-‐Studie mit unmedizierten Patienten und eine Beurteilung des Behandlungs-‐Outcomes durch nicht in die Be-‐
handlung involvierter Untersucher in einem nächsten Schritt.
Freitag, 14. September 2012
18.40 -‐ 19.00 Uhr
Prof. Dr. rer. nat. Marion Schneider
Universitätsklinikum Ulm, Sektion Experimentelle Anästhesiologie
Immundiagnostische Phänotypanalyse bei Patienten mit schweren Depressionen und Ex-‐vivo vermittelten Veränderungen durch Hyperthermie
Schwere Depressionen können sich nach inﬂammato-‐
rischen Geschehen auf der Basis einer Infektion ent-‐
wickeln. Die Vorstellung hierzu konzentriert sich auf die Beteiligung von aktivierten Lymphozyten, welche Zielstrukturen im Gehirn erkennen und dort Zytokine III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts freisetzen. Zytokine aktivieren ihrerseits Mikroglia und residente Antigen-‐präsentierende Zellen (APC). Die relative Bedeutung dieses Geschehens lässt sich durch Veränderungen des Immunstatus im periphe-‐
ren Blut in einem ersten diagnostischen Ansatz ab-‐
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Prof. Dr. rer. nat. Marion Schneider (Fortsetzung)
Universitätsklinikum Ulm, Sektion Experimentelle Anästhesiologie
Immundiagnostische Phänotypanalyse bei Patienten mit schweren Depressionen und Ex-‐vivo vermittelten Veränderungen durch Hyperthermie
schätzen. In einem zweiten Aspekt ist es erforderlich, ein solches inﬂammatorisches Geschehen auch im Liquor zu beweisen. Wir setzen seit Jahren die Im-‐
munphänotypanalyse mit Hilfe der Durchﬂusszyto-‐
metrie ein, um akute und zurückliegende inﬂamma-‐
torische Geschehnisse bei Patienten zu beurteilen, Im Zusammenhang mit viralen Infektionen lassen sich noch Jahre nach Infektion die beteiligten NK-‐Zellen anhand der CD57-‐Expression beurteilen. Ebenfalls lange persistierend sind CD8-‐positive zytotoxische T-‐
Lymphozyten, welche dann in höheren relativen An-‐
teilen vorliegen als die CD4-‐positiven T-‐Zellen. Ein immunsuppressives Geschehen lässt sich durch die HLA-‐Klasse II-‐Expressionsdichte der zirkulierenden Monozyten beurteilen. Dieser Parameter ist bei einer schweren Sepsis von etabliert wichtiger prognosti-‐
scher Bedeutung. Die zelluläre Immunität wird nach Aktivierung durch gegenregulierende immunologisch suppressive Eﬀektorzellen eingedämmt und sollte nach Eliminierung des infektiösen Agens die Normal-‐
situation wiederherstellen. Wenn allerdings entweder chronische Entzündungsmechanismen oder anti-‐in-‐
ﬂammatorische Mechanismen persistieren, kann es zu neuropsychiatrischen Erkrankungen kommen. Biochemisch zeichnet sich die chronische Inﬂamma-‐
tion durch einen Prozess aus, den man als „Autopha-‐
gie“ bezeichnet und u. a. der Manifestation einer Au-‐
toimmunerkrankung vorausgeht. Eine Zelle in Auto-‐
phagie kann auch bei niedrigem Sauerstoﬀparti-‐
aldruck überleben, weil Mitochondrien in sogenann-‐
ten Autophagosomen „verdaut“ werden. Autophagie ist auch mit einem verzögerten Abbau von phagozy-‐
tierten Pathogenen assoziiert, so dass diese nach dem Prinzip des „trojan horse“ z. B. in Organe disse-‐
minieren können. Schließlich zeigen die Autophagie-‐
reichen Antigen-‐präsentierenden Zellen, welche wir von Patienten mit schweren Depressionen aus dem Blut und auch aus dem Liquor isolieren, eine stimu-‐
lierte Fähigkeit, inﬂammatorische Zytokine wie IL-‐1β zu sezernieren. IL-‐1β ist u. a. für Schmerzsyndrome und depressive Veränderungen verantwortlich. Mit Hilfe eines ex-‐vivo Hyperthermieverfahrens (20-‐24h bei 39,5° C) haben wir versucht, die Zytokinsynthese dieser Antigen-‐präsentierenden Zellen zu beeinﬂus-‐
sen. Gesunde Kontrollstimulationen zeigen unter die-‐
sen Bedingungen keine unspeziﬁsche Zytokinfreiset-‐
zung, wohingegen IL-‐1ß-‐positive Patientenkulturen durch die ex-‐vivo Hyperthermie eine signiﬁkante Ab-‐
nahme der IL-‐1β-‐Produktion aufweisen. Die nachfol-‐
gende Streulichtanalyse zeigt, dass die APC und Mo-‐
nozytenpopulation durch Hyperthermie selektiv ver-‐
mindert wurde. Dieses neu-‐etablierte Testsystem wird sich potenziell eignen, die klinische Wirkung auf chronisch aktivierte APC bei Patienten mit schweren Depressionen systematisch zu untersuchen.
Samstag, 15. September 2012
08.30 -‐ 08.50 Uhr
Dr. med Friedrich Migeod
BioMed-‐Klinik, Bad Bergzabern
Die nichtoperative hypertherme Zytostatikaperfusion als palliative Therapie der Peritonealcarcinose
Abstract lag bei Zusammenstellung der Unterlagen noch nicht vor.
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Samstag, 15. September 2012
08.50 -‐ 09.10 Uhr
Priv.-‐Doz. Dr. med Hartmut Kirchner
Klinikum Siloah, Hannover
Regionale Tiefenhyperthermie und Chemotherapie bei Colon-‐Ca., Pankreas-‐Ca. und Urothel-‐Ca.: Klinische Daten
Abstract lag bei Zusammenstellung der Unterlagen noch nicht vor.
Samstag, 15. September 2012
09.10 -‐ 09.30 Uhr
Dr. med. Markus Notter
HNE Service der Radiothérapie, Kantonsspital La-‐Chaux-‐de-‐Fonds, Schweiz
wIRA-‐Oberﬂächen-‐Hyperthermie und Wiederbestrahlung beim rezidivierenden Mammakarzinom: Ergebnisse von 36 Patientinnen
Abstract lag bei Zusammenstellung der Unterlagen noch nicht vor.
Samstag, 15. September 2012
09.30 -‐ 09.50 Uhr
Prof. Dr. rer. nat. Andras Szász / Dr. rer. nat. Oliver Szász
Department of Biotechnics, Faculty of Engineering, St. István University, Budapest, Hungary Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germany
Klinische Studien (Phase I – II – III) zur Oncothermie während ihrer 20-‐jährigen Anwendung
Hintergrund -‐ Zielsetzung: Oncothermie stellt eine gut belegte Methode im Bereich der onkologischen Hyperthermie dar, [2]. Die Pionierarbeit zur Wirkung des elektromagnetischen Felds verbunden mit der Wärmewirkung [3] zeigt eine gute Entwicklung in der gegenwärtigen klinischen Praxis, [4]. Die Wirkung des elektromagnetischen Felds wurde im Jahr 2000 ernsthaft von Nature [5], untersucht und wird in der klinischen Praxis intensiv angewandt, [6], [7]. Die Wirkungen des modulierten elektromagnetischen Feldes wurden in verschiedenen anerkannten klini-‐
schen Studien bewertet, [8], [9]. Der vorliegende Ar-‐
tikel befasst sich mit klinischen Studien der Onco-‐
thermie, die in den letzten beiden Jahrzehnten ihrer Anwendung durchgeführt wurden. Methoden: Die wohl bekannte und verbreitet ange-‐
wandte evidenzbasierte Medizin stellt eine wichtige Methode zum Nachweis der Wirkung einer medizini-‐
schen Behandlung dar. Es gibt verschiedene Evidenz-‐
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts grade, einschließlich Phasen der Datenentwicklung von der Bewertung der Toxizität (Phase I) über die Wirksamkeitsbewertung (Phase II) bis hin zum brei-‐
ten Spektrum klinischer Anwendungen (Phase III/IV). Die Studien können prospektiv oder retrospektiv, in mehrere Arme randomisiert oder einarmig, kontrol-‐
liert oder nicht kontrolliert sein. Zur Oncothermie wurden mehrere Studien in allen diesen Kategorien durchgeführt, doch vor allem retrospektive und übli-‐
cherweise einarmige Studien der Phase II. Es liegen jedoch auch einige prospektive Phase-‐II-‐ und Phase-‐
III-‐Oncothermiestudien vor, einige davon sind zwei-‐
armig, die anderen werden mit historischen Kontroll-‐
daten verglichen. Alle anderen retrospektiven Daten werden mit großen Datenbanken und der klinischen Praxis verglichen, wodurch statistische Evidenz für die Gültigkeit der Daten geschaﬀen wird. Gegenwär-‐
tig beﬁndet sich eine große randomisierte klinische Studie in der Durchführung (Mammatherm) und drei
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Prof. Dr. rer. nat. Andras Szász / Dr. rer. nat. Oliver Szász (Fortsetzung)
Department of Biotechnics, Faculty of Engineering, St. István University, Budapest, Hungary Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germany
Klinische Studien (Phase I – II – III) zur Oncothermie während ihrer 20-‐jährigen Anwendung
sind in der Phase der Bewertung durch die Ethik-‐
kommission (fortgeschrittenes rezidivierendes Ovari-‐
alkarzinom, fortgeschrittenes rezidivierendes Pan-‐
kreaskarzinom und fortgeschrittenes rezidivierendes Zervixkarzinom). Eine Vielzahl vorklinischer Studien wird an verschiedenen universitären Forschungszen-‐
tren durchgeführt. Ergebnisse: Gegenwärtig werden zur Oncothermie insgesamt 44 klinische Studien an 2.326 Patienten aus fünf Ländern (Deutschland, Ungarn, Italien, Süd-‐
korea, China) durchgeführt. Diese Studien decken 19 Arten von Läsionen ab: Knochen (metastatisch), Brust, Kolon und Rektum, Gliome, Kopf und Hals, Gehirn (metastatisch), Niere, Leber (metastatisch), Lunge (NSCLC), Lunge (SCLC), Pankreas, Zervix, Ova-‐
rien, Prostata, Weichgewebesarkom, Magen, Harn-‐
trakt/Blase, Uterus. Die durchschnittliche Anzahl der Patienten in den Studien ist 53, nach Läsionen 116. Die Höchstzahl der Patienten in einer Studie (Phase III) war 311 (NSCLC). Die durchschnittliche Verbesse-‐
rungsrate durch Oncothermie (Verhältnis des media-‐
nen Überlebens zwischen Respondern und Nicht-‐Re-‐
spondern) war 5,1. Der Vergleich mit den großen Da-‐
tenbanken wurde in mehreren klinischen Relationen durchgeführt und ergab eine extrem große (mindes-‐
tens 20 %) Verbesserung bei den Prozentsätzen des Ein-‐Jahres-‐Überlebens. Schlussfolgerungen: Die Oncothermie kann in den klinischen Studien gute klinische Erfolge vorweisen, sie bilden eine stabile Basis für klinische Anwendun-‐
gen bei verschiedenen fortgeschrittenen primären und metastatischen malignen Erkrankungen.
Referenzen: 2. Andocs G, Renner H, Balogh L et al (2009) Strong synergy of heat and modulated electromagnetic ﬁeld in tumor cell killing, Study of HT29 xenograft tumors in a nude mice model. Radiotherapy and Oncology (Strahlentherapie und Onkologie) 185:120-‐126
3. Andocs G, Szasz O, Szasz A. (2009); Oncothermia treatment of cancer: from the laboratory to clinic, Electromagn Biol Med. 28(2):148-‐65
4. dePomerai D, Danniells C, David H et al (2000) Non-‐
thermal heat-‐shock response to microwaves. Na-‐
ture 405(6785):417-‐418
5. Kirson ED, Schneiderman RS, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Itzhaki A, Mordechovich D, Gurvich Z, Shmueli E, Goldsher D, Wasserman Y, Palti Y (2009) Chemotherapeutic treatment eﬃcacy and senditi-‐
vity are increased by adjuvant alternating electric ﬁelds (TTFields). BMC Medical Physics 9:1-‐13
6. Kirson ED, Dbal V, Rochlitz C et al (2006) Treatment of locally advanced solid tumors using alternating electric ﬁelds (TTFields) -‐ a translational study. Cli-‐
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1. Szasz A, Szasz N, Szasz O (2010) Oncothermia – Principles and Practices, Springer, Heidelberg
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts Seite 9 von 24
Samstag, 15. September 2012
09.50 -‐ 10.10 Uhr
Prof. Dr. med. Misun Chun M.D.
Department of Radiation Oncology, Suwon, Korea
Hyperthermia experiences at Ajou University Hospital
We started hyperthermia treatment since Sep. 2009. Until March 2012, total 103 patients(115 courses) un-‐
derwent hyperthermia either alone or with other can-‐
cer treatment. We initially selected only patients with advanced metastatic or recurrent cancer and with history of failed previous cancer treatment. Most pa-‐
tients had tumor at pelvis/abdomen or chest (74 %) and received hyperthermia 8 to 12 fractions for each course. For follow ups, clinical and radiologic evalua-‐
tion was planned at 1 and 3 month after completion of hyperthermia.
In summary, most patients tolerated hyperthermia with minor complication (warmness or temporary SQ fat inﬂammation) which was managed with short term steroid. Grade 3 or 4 complication (interruption of treatment or delay of treatment) was mainly due to bowel or bladder edema). We also found poor tole-‐
rance in patients with bone metastasis. Even in patients with poor prognosis, symptom free interval of longer than 6 months was noted in 15 out of 58 patients. Even with hyperthermia alone due to pre-‐
vious treatment, long-‐term palliation was possible in 7 patients (chest wall and pelvic mass). We recom-‐
mended close FU with radiologic study with tumor marker (if indicated) since some experienced necrosis and edema with worsening symptoms during and after treatment.
Samstag, 15. September 2012
10.10 -‐ 10.30 Uhr
Prof. Dr. med. Min Kyu Kang
Department of Radiation Oncology, Yeungnam university College of Medicine, Daegu, Korea
Mild hyperthermia combined with preoperative concurrent chemotherapy in local-‐
ly advanced rectal cancer
Introduction: Adjuvant treatments to improve local control have been developed for patients with locally advanced rectal cancer (LARC) because local failure occurs in 16–29% of patients after surgery alone. Re-‐
cently, preoperative concurrent chemoradiotherapy (CCRT) followed by total mesorectal excision is consi-‐
dered the standard therapy. Since hyperthermia (HT) as a potent chemo-‐ and radiosensitizer has potential to enhance the outcomes of preoperative CCRT, we combined HT with preoperative CCRT in LARC since 1996 and reported the clinical results in 2011 (Int J Hyperthermia 2011;27:482-‐490). The data were re-‐
cently updated and the same results were conﬁrmed.
Materials and Methods: Between 1996 and 2007, 235 patients were treated with preoperative CCRT with or without HT. The total dose of radiotherapy (RT) was 39.6 Gy for 109 patients (group A) and 45 Gy for 126 patients (group B). Two to three cycles of chemothe-‐
rapy were administered before surgery. Hyperther-‐
mia was delivered twice a week during RT using an 8-‐
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts MHz radiofrequency capacitive heating device. Hy-‐
perthermia was given to 38 patients in group A and 60 patients in group B. The median number of HT treat-‐
ments was 7 (range, 1–10) for group A and 9 (range, 1–11) for group B. Surgery was performed 4–6 weeks after the completion of RT.
Median follow-‐up period was 79 months (range, 2-‐
193) for all patients, 122 months (range, 2-‐193) for group A, and 67.5 months (range, 3-‐111) for group B, respectively.
Results: Response: In the HT subgroup of group A, more pati-‐
ents achieved down-‐staging of T stage when compa-‐
red to the non-‐HT subgroup (57.9% versus 38%, p=0.047). For the cN+ subgroup of all patients, the number of patients with ypN+ were signiﬁcantly less in the HT subgroup (25% versus 50%, p=0.022).
Locoregional control: There was no signiﬁcant diﬀe-‐
rence according to the use of HT in both group A and
Seite 10 von 24
Prof. Dr. med. Min Kyu Kang (Fortsetzung)
Department of Radiation Oncology, Yeungnam university College of Medicine, Daegu, Korea
Mild hyperthermia combined with preoperative concurrent chemotherapy in local-‐
ly advanced rectal cancer
B although locoregional recurrence seemed to be higher in HT subgroup of group B.
Distant metastasis-‐free survival (DMFS): DMFS was not signiﬁcantly diﬀerent according to the use of HT in all patients. However, 10-‐year DMFS of group A was higher in the HT subgroup than non-‐HT subgroup (86% vs. 75.5%, p=0.221). In group B, although DMFS was not diﬀerent according to the use of HT, overall survival rate after the diagnosis of distant metastasis was signiﬁcant higher in HT subgroup (p=0.049).
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts Seite 11 von 24
Prof. Dr. med. Min Kyu Kang (Fortsetzung)
Department of Radiation Oncology, Yeungnam university College of Medicine, Daegu, Korea
Mild hyperthermia combined with preoperative concurrent chemotherapy in local-‐
ly advanced rectal cancer
Cause-‐speciﬁc survival (CSS): Ten-‐year CSS of group A was 83.6% and 75.7% in HT and non-‐HT subgroup, respectively. Five-‐year CSS of group B was 81.4% and 84.1% in HT and non-‐HT subgroup.
Discussion: Hyperthermia seemed to increase the response of both primary tumor and lymph nodes to preoperative CCRT in patients with locally advanced rectal cancer. Locoregional control rate was not im-‐
proved by the addition of HT, which might be caused by the advanced surgical technique. Distant metasta-‐
sis seemed to be inﬂuenced by HT and improved sur-‐
vival rates in HT subgroup might be attributed by the decreased incidence (group A) and the improved sal-‐
vage rate (group B).
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts Seite 12 von 24
Samstag, 15. September 2012
11.00 -‐ 11.20 Uhr
Dr. med. Stephan Wey
Praxis Wey & Partner, Lauf
10 Jahre Infrarot-‐Ganzkörperhyperthermie und Fieber in der onkologischen Rezi-‐
divprophylaxe – Update 2012
Im Konzept der biologischen Krebstherapie spielt die Ganzkörperhyperthermie eine wichtige Rolle, meist jedoch in palliativer Situation. In der adjuvanten Situ-‐
ation gibt es bisher nur kasuistische Daten.
Im Vortrag wird die Immunologie bei/nach Chemo-‐
therapie beleuchtet und ein Überblick zur immunolo-‐
gischen Bedeutung von Fieber gegeben, welches Krebspatienten meist langjährig vor der Erkrankung nicht mehr erlebt haben. Seit Praxisniederlassung Anfang 2002 wird ein Patientenkollektiv (n=63; gröss-‐
te Gruppe Mamma-‐Ca., n=37) beobachtet, das bei meist hoher Risikokonstellation nach R0-‐Resektion adjuvant mit mind. zwei Ganzkörperhyperthermien oder Fieber sowie komplementären Basistherapien behandelt wurde. Das Follow-‐up zeigt ein tumorfrei-‐
es 5-‐Jahres-‐Überleben bei > 93 % (n=30/32) bzw. „no evidence of disease“ (NED) von > 93 % (n=59/63). In der Tumornachsorge sollte dieses Konzept mehr be-‐
achtet und evaluiert werden.
Samstag, 15. September 2012
11.20 -‐ 11.40 Uhr
Dr. med. Matthias Woernle
Klinik Öschelbronn -‐ Centrum für Integrative Medizin und Krebtherapie, Niefern-‐Öschelbronn
Die Hyperthermie als Bestandteil der integrativ-‐onkologischen Behandlung des Pankreaskarzinoms
Das Pankreaskarzinom zeichnet sich trotz einer in der letzten Zeit erreichten Weiterentwicklung der medi-‐
kamentösen Behandlung durch ein extrem aggressi-‐
ves Wachstum und eine dementsprechend schlechte Prognose aus. Tumorimmunologische Forschungser-‐
gebnisse weisen darauˆin, dass eine Aktivierung der relevanten, peritumoralen Immunreaktionen mit ei-‐
nem verbesserten Therapieansprechen korrelieren.
Das integrativ-‐onkologische Behandlungskonzept, wie es in der Klinik Öschelbronn bei Pankreaskarzi-‐
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts nomen durchgeführt wird, beinhaltet ergänzend zu den konventionell onkologischen Therapieverfahren auch immunaktivierende komplementäre Behand-‐
lungsmethoden wie z.B. die moderate Ganzkörper-‐
hyperthermie und lokoregionale Elektrohyperther-‐
mie. Im Rahmen einer Versorgungsforschung konnte gezeigt werden, dass bei den integrativ onkologisch behandelten Pankreas-‐Patienten gegenüber allein konventionell behandelten eine Erhöhung der medi-‐
anen Überlebenszeit erreicht werden konnte. Seite 13 von 24
Samstag, 15. September 2012
11.40 -‐ 12.00 Uhr
Prof. Dr. med. Alexander Herzog
Fachklinik Dr. Herzog, Nidda
Extreme Ganzkörperhyperthermie bei Patientinnen mit metastasiertem Mamma-‐
karzinom
Abstrakt: Ganzkörperhyperthermie (GHT) und Che-‐
motherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Mamma-‐Ca. und Schmerzen
Zielsetzung: Untersuchung, des Eﬀektes einer Ganz-‐
körperhyperthermie kombiniert mit Chemotherapie bei Brustkrebs-‐Patientinnen mit Metastasen in Kno-‐
chen und anderen Organen.
Methoden:
Retrospektive Untersuchung bei Patientinnen mit Knochenmetastasen und anderen Organmetastasen, teilweise nach einer oder mehrerer früherer Chemo-‐
therapien. Viele Pat. mit ossären Metastasen hatten Schmerzen, zum Teil mit schmerzbedingter Mobili-‐
tätseinschränkung und pathologischen Frakturen. Die Patientinnen erhielten als Chemotherapie Vinorelbine (25 mg/m2 d1,8) und Mitomycin (8 mg/m2 d1), Wdh d28. GHT d1 mit dem Iratherm-‐2000 Gerät von Ar-‐
denne, Dresden (Ganzkörperbestrahlung mit Infrarot-‐
A-‐Licht, Wellenlänge 1200 nm). Unter Analgosedie-‐
rung wurde die Körperkerntemperatur auf 41,5 – 41,8 ° C angehoben und bei Erreichen von 41° C die Che-‐
motherapie appliziert. Zusätzlich erfolgten lokale Hyperthermien auf Frakturgefährdete Knochenme-‐
tastasen und auf Organmetastasen.
Ergebnisse: Fast alle Pat. mit Schmerzen verspürten eine anhaltende Schmerzreduktion bereits unmittel-‐
bar nach der ersten GHT. Die meisten Pat. mit Mobili-‐
tätseinschränkungen konnten ihre Mobilität verbes-‐
sern. Bei etwa 70 % der Pat. konnte eine Remission bzw. Krankheitskontrolle erreicht werden. Die GHT und die Chemotherapie wurden gut vertragen, in ein-‐
zelnen Fällen kam es zu kleinen Hautverbrennungen.
Schlussfolgerung: Die Ganzkörperhyperthermie in Kombination mit Chemotherapie ermöglicht bei Pati-‐
entinnen mit metastasiertem Brustkrebs eine rasche Schmerzlinderung und Krankheitskontrolle, auch bei vortherapierten Patientinnen. Bei schmerzbedingter Einschränkung der Mobilität kann in der Regel eine Verbesserung erwartet werden. Wesentliche Neben-‐
wirkungen treten nicht auf. Im Vergleich zu Ergebnis-‐
sen mit einer alleinigen Chemotherapie erscheint der Einsatz einer Chemotherapie unter Ganzkörperhyper-‐
thermiebedingungen von sehr hoher Eﬃzienz. Samstag, 15. September 2012
12.00 -‐ 12.20 Uhr
Prof. Dr. med. Holger Wehner
gisunt® Klinik für integrative Medizin -‐ Internationales Hyperthermiezentrum, Wilhelmshaven
Temperatureskalation bis 43° C in der extremen Ganzkörperhyperthermie -‐ technische und physiologische Aspekte und neue Fragen
Es gilt als akzeptiert, dass die Erhöhung der Körper-‐
kerntemperatur auf über 41,5° C zur Tumorzellzerstö-‐
rung beitragen kann. Das Leben der Krebspatienten wird insbesondere durch die Metastasierung bedroht, weshalb systemische Behandlungen anzustreben sind. Die Diskussionen der letzten beiden Jahrzehnte zeigten, dass jedes gewonnene Zehntel der Tempera-‐
turerhöhung hilft, die Schädigung von Krebsgeweben III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts zu verbessern. Gleichzeitig bestätigten Untersuchun-‐
gen von Suvernev et al, dass eine eﬃziente Reduktion der Viruslast von Inﬁzierten bei Temperaturen ober-‐
halb von 42,5° C geschieht. Somit liegt es bei den verfügbaren Methoden und deren prognostischer Erfolge nahe, die Machbarkeit einer Ganzkörper-‐
thermotherapie zu überprüfen. Seite 14 von 24
Prof. Dr. med. Holger Wehner (Fortsetzung)
gisunt® Klinik für integrative Medizin -‐ Internationales Hyperthermiezentrum, Wilhelmshaven
Temperatureskalation bis 43° C in der extremen Ganzkörperhyperthermie -‐ technische und physiologische Aspekte und neue Fragen
Die Entwicklung der extremen Ganzkörperhyper-‐
thermie begann Professor von Ardenne im Wasser-‐
bad. Nach der Nutzung von Kurzwellen (Selecto-‐
therm) perfektionierte er, Diskussionen mit weiteren Forschergrößen inkludierend, die Ganzkörperhyper-‐
thermie durch die wassergeﬁlterte Infrarot-‐A-‐Strah-‐
lung. Damit gelangen sicher Temperaturen bis 42,5° C, in der Routine bis 42,3° C. Im Bemühen, diese Temperaturen zu erhöhen, ﬁelen die Arbeiten um die Forschergruppe um Professor Suvernev aus Novosi-‐
birsk (Russland) auf, die sich aus verschiedenen Grün-‐
den wiederum auf das Wasserbad als Wärmequelle spezialisierten. Nach dem Know-‐how-‐transfer wurde nun eine prospektive Anwendungsbeobachtung initi-‐
iert, um zu evaluieren, welches der beiden vielleicht konkurrierenden Systeme -‐Heatheal©-‐Prozedur und IRATHERM®-‐ 2000-‐ geeigneter sein wird, sicher und nebenwirkungsarm, die Temperatur auf über 42,5° C zu eskalieren. Im Fokus der Untersuchungen stehen die Temperaturkontrollen, die Anästhesie, die Sicher-‐
heit und Verträglichkeit, alles in allem also die Mach-‐
barkeit als Voraussetzung der Überprüfung der thera-‐
peutischen Eﬃzienz. Dabei wird später die Frage zu klären sein, ob es besser ist, die Temperatur deutlich (43,0° C) zu eskalieren oder in schon extremen Tem-‐
peraturen (42,3° C) mit einer deutlichen Plateauzeit (>60 Min. >41,8° C) zu verweilen, bzw. herauszuarbei-‐
ten, für welche Ziele, welche Methode geeigneter sein wird. Die in der gisunt® Klinik und deren Hyperthermiezen-‐
trum durchgeführten Heatheal©-‐Prozeduren werden kritisch analysiert und erstmals den Hyperthermieex-‐
perten zur Diskussion vorgestellt, um weitere Fragen in fortführende Untersuchungen einbinden zu kön-‐
nen. Samstag, 15. September 2012
12.20 -‐ 12.40 Uhr
Dr. Wilfried Stücker
Immunologisches Onkologisches Zentrum Köln (IOZK)
Passive Hyperthermie -‐ ein Baustein in einem immunologisch -‐ onkologischem Tumortherapiekonzept
Die alleinige chirurgische Entfernung, oder in Kombination von Chemotherapien als neoadjuvan-‐
ten oder adjuvanten Therapieansatz, oder in Kom-‐
bination einer Radiochemotherapie haben in letz-‐
ten 60 Jahren bei der Mehrzahl von soliden Tumo-‐
ren nicht den gewünschten Eﬀekt erbracht. Die Tumorimmunologie gewann als Grundlagenfor-‐
schung in den letzten 30 Jahren einen stetigen Zu-‐
wachs an Erkenntnissen. Dieser Erkenntniszuwachs sollte Zeitnahe den heute erkranken Patienten nutzen bringen. Die passive Hyperthermie stellt einen wichtigen adjuvanten Baustein in einem im-‐
munologischen onkologischen Therapiekonzept dar.
Eine gute Funktion des Immunsystems ist entschei-‐
dend für die Gesunderhaltung und wieder Herstellung III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts der Gesundheit. Hierzu zählen das Erkennen von pathogenen Erregern, wie auch die Erkennung von mutierten Zellen. Legen wir eine Lebensspannen von ca. 80 Jahren zugrunde, dann werden in dieser Zeit ca. 1016 Zellen neu gebildet, es entstehen aber auch ca. 109 Mutationen pro Gen in dieser Zeitspane. Wer-‐
den diese Mutationen auf einen Tag herunter gerech-‐
net, so sind es 350.000 Gen-‐Mutationen pro Tag. Mu-‐
tation heißt nicht, dass eine solche mutierte Zelle immer lebensfähig wäre, oder eine maligne Potenz hätte. Sollte aber solch eine Zellmutation sich etab-‐
lieren wollen, dann wird das angeborene Immunsys-‐
tem, hier die natürlichen Killerzellen (NK-‐Zellen) die-‐
se Etablierung verhindern. Somit ist eine Tumorent-‐
stehung bei diesem enormen Zellumsatz ein höchst seltenes Ereignis. Seite 15 von 24
Dr. Wilfried Stücker (Fortsetzung)
Immunologisches Onkologisches Zentrum Köln (IOZK)
Passive Hyperthermie -‐ ein Baustein in einem immunologisch -‐ onkologischem Tumortherapiekonzept
Die NK-‐Zellen suchen das Gewebe nach nicht intak-‐
ten Zellen ab. Wenn eine Zelle die geforderten Vo-‐
raussetzungen einer gesunden Zelle nicht erfüllt, wird sie von den NK-‐Zellen vernichtet. Somit steht die an-‐
geborene Immunabwehr mit ihren NK-‐Zellen an vor-‐
derster Front einer Verhinderung der Tumorentste-‐
hung. Unterstützt werden die NK-‐Zellen von den Makrophagen. Das angeborene Immunsystem sorgt also ohne größeren Aufwand für die Gesunderhaltung des Organismus. Warum wähle ich den Begriﬀ eines größeren Aufwandes? Die Entstehung einer Mutation ist erstmal ein individueller Fehler einer einzelnen Zelle, daher sollte dieser Fehler keine weitere Beach-‐
tung ﬁnden, da er nach Beseitigung der fehlerhaften Zelle keine Gefahr für das gesamte System darstellt. Anders ist die Situation, wenn Zellen von Infektions-‐
erregern befallen werden, dann starten ebenfalls die Zellen des angeborenen Immunsystems. Entweder sie können in kürzester Zeit der Infektionslage be-‐
gegnen und die Angelegenheit ist damit erledigt, o-‐
der sie bekommen die Infektion aus irgend welchen Gründen nicht schnell in den Griﬀ, dann aktivierten die Zellen des angeborenen Immunsystems die Zellen des adaptiven Immunsystems, und betreiben also jetzt den höheren Aufwand, wie oben erwähnt. Dafür schütten die NK-‐Zellen und auch die Makrophagen Zytokine aus, wie z.B. gamma-‐Interferon, um anti-‐
genpräsentierende Zellen (APC) zu aktivieren. Diese APC informieren nach Antigenaufnahme und Prozes-‐
sierung der Antigene T-‐Zellen, die sich jetzt speziell und ausschließlich auf das präsentierte Antigen kon-‐
zentrieren und hierfür zytotoxische T-‐Zellen etablie-‐
ren. Für diesen Vorgang hat das Immunsystem nur ein schmales Zeitfenster, in dieser Zeit muss die adaptive Immunantwort eﬀektiv etabliert werden und der In-‐
fektionserreger bzw. die inﬁzierten Zellen beseitigt werden. Die Anforderung der adaptiven Immunant-‐
wort hat unter günstigen Umständen den Vorteil, dass sich hierbei ein immunologisches Gedächtnis ausbilden kann, welches in der Zukunft dafür sorgt, das dieses spezielle Antigen in diesem Organismus keine Infektion mehr auslösen kann, man spricht dann von einer erfolgreichen Immunisierung. Kommt es in dem oben bereits erwähnen Zeitfenster nicht zum Abschluss der Infektion, dann sprechen wir von einer Chroniﬁzierung. Warum entsteht eine solche III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts Chroniﬁzierung? Die APC und besonders die poten-‐
testen APCs, die dendritischen Zellen (DC) informie-‐
ren die T-‐Zellen, die sich darauf hin zu speziﬁschen zytotoxischen T-‐Zellen entwickeln und zu einem klei-‐
neren Teil auch zu Memory-‐T-‐Zellen für die Etablie-‐
rung einer anhaltenden Immunantwort. Pathogene Erreger inﬁzieren autologe Zellen, die ohne diese Infektion vom autologen Immunsystem grundsätzlich nicht angegriﬀen werden dürfen. Die oberste Aufga-‐
be des Immunsystems ist der Schutz der autologen Zellen auch vor einem immunologischen Angriﬀ. So wird das Immunsystem bei der Aktivierung des adap-‐
tiven Immunsystems kurzfristig in eine Pseudoau-‐
toimmunantwort versetzt. Kommt diese Aktivierung nicht eﬀektiv in kurzer Zeit zum Ziel, wird die zytoto-‐
xische Immunantwort inhibiert. Bei diesem Vorgang präsentieren die DC weiterhin das Antigen den T-‐Zel-‐
len, aber nicht mehr an die T-‐Zellen, die eine zytotoxi-‐
sche Antwort etablieren, sondern an deren Stelle wird die Information von regulatorischen T-‐Zellen (reg-‐T-‐
Zelle) abgefangen. Diese reg -‐T-‐Zellen inhibieren die zytotoxische T-‐Zellantwort mit dem vermeintlichen Ziel den Organismus vor einer Autoimmunität zu schützen, somit sorgt die Immunantwort für eine Chroniﬁzierung einer Infektionskrankheit, wie z.B. der chronischen Hepatitis C und oder Hepatitis B. Diese chronisch inﬁzierten Leberzellen können nach Jahren maligne mutieren. Die reg.-‐T-‐Zellen sorgen für eine Behinderung der angeborenen und adaptiven Immunantwort gegen diese entarteten Zellen eﬀektiv vorzugehen, somit kann das Immunsystem das ma-‐
ligne Wachstum nicht eﬀektiv inhibieren. Auf Grund dieser beschriebenen Beispiele sollte die Barriere der Aktivierung der adaptiven Immunant-‐
wort eine hohe Schwelle haben, da es sich hier immer um ein zweischneidiges Schwert handelt. Auf der einen Seite die zytotoxische Immunantwort, auf an-‐
deren Seite die immunologische Toleranz. Daher soll-‐
te zur allgemeinen Tumorprophylaxe die angeborene Immunantwort eine optimale Funktion aufweisen.
Wie kommt es zur eﬀektiven zytotoxischen Aktivie-‐
rung des adaptiven Immunsystems. Das adaptive Immunsystem bedarf immer einer Information, diese Information wird über DC an die T-‐Zellen vermittelt. Für die Entdeckung und Funktionsbeschreibung der DC wurde Ralph Steinman am 03.10.2011 der Nobel-‐
Seite 16 von 24
Dr. Wilfried Stücker (Fortsetzung)
Immunologisches Onkologisches Zentrum Köln (IOZK)
Passive Hyperthermie -‐ ein Baustein in einem immunologisch -‐ onkologischem Tumortherapiekonzept
preis für Medizin verliehen. Die DC können aber nur unter bestimmten Voraussetzungen, die Information an die T-‐Zellen so weiter geben, damit diese sich zu zytotoxischen T-‐Zellen entwickeln. In den DC müssen so genannte Toll-‐Like-‐Rezeptoren (TLR) aktiviert werde. Diese TLR sind molekulare Zellstrukturen die Gefahrensignale erkennen. Solche Gefahrensignale sind mikrobakterielle Bestandteile, wie z. B. virale RNA, Lipo-‐polysacharride (LPS) oder auch Hitz-‐
schockproteine (HSP). Für die Beschreibung der Funktion der TLR erhielten Jules Hoﬀmann und Bruce Beutler die andere Hälfte des Nobelpreises 2011 für Medizin. Diese Gefahrensignale zur Immunaktivierung müssen gemeinsam mit dem Antigen von den DC aufge-‐
nommen werden, dann können die DC zur T-‐Zellin-‐
formation Interleukin 12 (IL-‐12) sezernieren. Erst wenn die DC, IL12 gemeinsam mit dem Antigen den T-‐Zellen präsentiert kommt es zur Entwicklung einer speziﬁschen zytotoxischen T-‐Zellantwort, auch T-‐Hel-‐
ferzellen Antwort 1 (TH-‐1 Antwort) genannt. Werden Antigen ohne Gefahrensignale also ohne IL-‐12 den T-‐
Zellen präsentiert kommt es zur TH-‐2 – Antwort. Die TH-‐2 Antwort fördert die immunologische Toleranz und blockiert die TH-‐1 Antwort.
Es ist also von Wichtigkeit das die Gefahrensignale, die die TLR aktivieren vom betroﬀen Gewebe (Anti-‐
gen) mitgeliefert werden. Eine alleinige systemische Gabe von Gefahrensignalen hat diesen Eﬀekt nicht.
Bei etabliertem Tumorgeschehen sind unspeziﬁsche Aktivierungen des Immunsystems auf Grund folgen-‐
der tumorimmunologischer Erkenntnisse ehr kon-‐
traindiziert.
Unspeziﬁsche Immunaktivierungen aktivieren das angeborene Immunsystem, hierzu gehören auch die Makrophagen. Tumore bzw. das Tumorstroma wer-‐
den von Makrophagen „bewirtschaftet“. Tumorzellen haben die Eigenschaft sich zu vermehren und dabei den programmierten Zelltod zu inhibieren. Daher kommt es zu einem unkontrollierten Wachstum von Tumorzellen in deren Zentrum ein Versorgungsprob-‐
lem entsteht, es kommt zur Tumorzellnekrose. Diese Nekrose aktiviert Makrophagen, die diese nekroti-‐
schen Tumorzellen phagozytieren. Diese Makropha-‐
gen werden M1-‐Makrophagen genannt. M1-‐Makro-‐
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts phagen geben Signale an M2-‐Makrophagen, diese wandern in das Tumorgewebe ein und sezernieren dort Wachstumsfaktoren, um damit eine vermeintli-‐
che Wundheilung zu fördern. Die M2-‐Makrphagen promoten das Tumorwachstum in dem sie die Tumor-‐
gewebsversorgung optimieren, dabei entstehen aber noch mehr nekrotische Tumorzellen und die M1-‐Mak-‐
ropgagen-‐ und in der Folge auch die M2-‐Makrpga-‐
genaktivierung steigt stetig an, es kommt zur einer intratumoralen Inﬂammation, die von den M2-‐Mak-‐
rophagen durch Sezernierung von Interleukin 10 (IL-‐
10) inhibiert wird. IL-‐10 blockiert aber auch gleichzei-‐
tig eine eventuell vorhandene tumorspeziﬁsche T-‐
Zell-‐Antwort. Somit verhindert eine Inﬂammation und oder eine intratumorale Inﬂammation das Ein-‐
greifen einer tumorspeziﬁschen T-‐Zellantwort und fördert gleichzeitig das Tumorwachstum. Das Tumorstroma imitiert eine Lymphknotensituati-‐
on, DC präsentieren hier naiven T-‐Zellen molekulare Tumorzellstrukturen. Das intratumorale Zytokinge-‐
misch dominiert von IL-‐10 beeinﬂusst die DC-‐Präsen-‐
tation in Richtung Toleranz, somit entstehen hier tu-‐
morspeziﬁsche regulatorische T-‐Zellen, die die Tu-‐
morzellen vor einem tumorspeziﬁschen zytotoxi-‐
schen T-‐Zell-‐Angriﬀ schützen.
Die Möglichkeit einer Tumorreduktion mittels chirur-‐
gischer Entfernung im Sinne einer R0-‐Resektion ist unter diesen immunologisch ungünstigen Gegeben-‐
heiten anzustreben. Da ein Tumorwachstum in den wenigsten Fällen ein alleiniges lokales Geschehen ist, sollte bei der Tumorentfernung ein Teil des Tumorge-‐
webes zur späteren Antigenherstellung genutzt wer-‐
de.
Die passive Hyperthermie kann hier einen wertvollen Beitrag zur Förderung einer tumorspeziﬁschen Im-‐
munantwort leisten. Werden Tumorzellen mittels Hyperthermie gestresst, versuchen Sie sich mit Hilfe von Hitzschockproteinen (HSP) vor diesem Stress zu schützen. Hitzschockproteine werden regelmäßig bei der Zellteilung gebildet und schützen hier die DNA vor exogenen Schäden. Bilden Zellen unter Stress vermehrt HSP, dann werden sie von NK-‐Zellen als nicht mehr funktionsfähig eingestuft und eliminiert. Gleichzeitig wirken diese HSP auf bestimmte TLR als Warnsignal, werden diese HSP versehenen Tumorzel-‐
len via DC dem T-‐Zellen präsentiert, dann kommt es Seite 17 von 24
Dr. Wilfried Stücker (Fortsetzung)
Immunologisches Onkologisches Zentrum Köln (IOZK)
Passive Hyperthermie -‐ ein Baustein in einem immunologisch -‐ onkologischem Tumortherapiekonzept
zu einer zytotoxischen T-‐Zellantwort, da die DC Tu-‐
morzellen mit HSP, also Warnsignalen präsentieren, dies führt zur Ausschüttung von IL-‐12 und somit wird bei den T-‐Zellen eine TH-‐1 Wortantwort ausgelöst. Möchte man diesen Eﬀekt in vivo erreichen ist es von besonderer Wichtigkeit die intratumorale Inﬂamma-‐
tion zu inhibieren.
Tumorvakzination:
Zur Vakzination nutzen wir das adaptive Immunsys-‐
tem, da nur über das adaptive Immunsystem eine speziﬁsche zytotoxische-‐ und auch eine speziﬁsche Memory-‐Antwort etabliert werden kann. Wenn sich in einem Organismus ein Tumorwachstum etabliert hat, dann haben das angeborene und das erworbene Im-‐
munsystem nicht zur rechten Zeit eﬀektiv reagiert, das zuvor beschriebene Szenario hat sich durchge-‐
setzt. Daher ist eine alleinige Aktivierung der adapti-‐
ven Immunantwort in vivo hier nicht mehr hilfreich. Aus diesem Grund werden die Voraussetzungen zur Entstehung einer speziﬁschen Anti-‐Tumorantwort ex vivo, also in vitro veranlasst. Die beste Voraussetzung zur eﬀektiven Etablierung einer speziﬁschen Immun-‐
antwort gegen die autologen Tumorstrukturen sollte in einer RO-‐Resektion des Tumors bestehen, da hier-‐
durch zunächst einmal die Gesamt-‐Tumormasse re-‐
duziert wird. Einen Teil des entfernten Tumorgewebes sollte le-‐
bend auf schnellstem Weg in ein hierauf spezialisier-‐
tes Labor gelangen. Das Tumorgewebe wird dort vermehrt und mit immunologischen Warnsignalen versehen, so dass es später als Antigen genutzt wer-‐
den kann. Wir nutzen zur immunologischen Gefah-‐
ren-‐Markierung ein Virus, das Newcastle Disease Vi-‐
rus (NDV).
Der nächste Schritt ist die immunologische Untersu-‐
chung des Patienten, hierbei werden die immunolo-‐
gischen Voraussetzungen für eine bevorstehende Vakzinierung abgeklärt. Sind die immunologischen Voraussetzungen für eine erfolgreiche Vakzination erfüllt, dann kann mit der in vitro – Herstellung von dendritischen Zellen (DC) begonnen werden. Für die Herstellung von DC,s werden Monozyten aus dem peripheren Blut isoliert, die Herstellung nimmt ca. 7 Tage in Anspruch. Die isolierten Monozyten wer-‐
den mittels eines Zytokin-‐ Cocktails zu dendritischen III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts Zellen herangereift. Im unreifen Stadium werden die DC,s mit dem Tumorantigen beladen und zur Ausrei-‐
fung gebracht.
Eine Woche nach der Blutabnahme zur Herstellung der dendritischen Zellen werden die semimaturierten dendritischen Zellen, die vorher mit Lysat von viru-‐
sinﬁzierten Tumorzellen beladen wurden, dem Pati-‐
enten reinjiziert. Das jetzt als immunologisch gefähr-‐
lich eingestufte autologe Tumor-‐ Antigen, weil viru-‐
sinﬁziert, löst bei der Präsentation via dendritischer Zellen eine zytotoxische Immunantwort aus. Es pro-‐
liferieren Tumor -‐ speziﬁsche zytotoxische T-‐Zellen in den lymphatischen Organen, diese speziﬁschen zyto-‐
toxischen T-‐Lymphozyten suchen nach Verlassen der lymphatischen Organe den Organismus nach speziﬁ-‐
schen Zielstrukturen ab und inhibieren diese am wei-‐
teren Wachstum. Zur Boosterung der ersten Vakzination wird nach ca. 3 Wochen die Herstellung einer weiteren Vakzine ge-‐
startet, so dass nach 4 Wochen eine zweite Vakzinati-‐
on erfolgt.
Frühestens drei Wochen nach der zweiten Vakzinati-‐
on wird die speziﬁsche Immunantwort detektiert. Hierfür wird in vitro die Vakzinationsvorbereitung mit der erneuten Herstellung von dendritischen Zellen gestartet. Die zuvor bei jeder Vakzineherstellung iso-‐
lierten und kryokonservierten T-‐Zellen werden nach dem Auftauen mit den dendritischen Zellen und dem autologen Tumorantigen in vitro zusammen ge-‐
bracht. Dort wird im Elispotsystem die Reaktion der T-‐Zellen beobachtet. Werden den Gedächtnis T-‐Zellen mittels dendritischer Zellen die Tumorantigene er-‐
neut präsentiert, dann produzieren die T-‐Zellen, die das Tumorantigen erkennen innerhalb von 48 Stun-‐
den Gamma -‐ Interferon. Diese Gamma-‐Interferon Produktion kann pro Zellen mit einer Antikörperreak-‐
tion sichtbar gemacht werden. Wird eine Steigerung der Gamma-‐Interferon Produktion ermittelt, dann ist eine Immunantwort gegen dieses Tumorantigen er-‐
folgreich etabliert worden und die Immunisierung ist abgeschlossen.
Im weiteren Verlauf wird die speziﬁsche Immunant-‐
wort mittels des Elispotsystems in längeren Abstän-‐
den beobachtet, bei Nachlassen dieser Immunant-‐
wort wird eine Boosterung durchgeführt.
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Samstag, 15. September 2012
12.40 -‐ 13.00 Uhr
Dr. med. Uwe Reuter
Klinik im Leben / Praxis im Leben, Greiz
Hyperthermie und Procain-‐Basen-‐Therapie-‐ Was ist daraus geworden?
Zusammenfassung: Seit über 10 jahren erfolgt in der Klinik im LEBEN und zunehmend bei Hyperthermi-‐
kern die gleichzeitige Anwendung von Hyperthermie und Procain-‐Basen-‐infusionen.Die pharmakologi-‐
schen Wirkungen von Procain reichen von der Schmerz-‐ und Entzündungshemmung, über Gefäß-‐
erweiterung, Sympathikolyse, antioxidativer, antir-‐
heumatischer und Fett senkender Wirkung bis hin zur Immunmodulation und Krebshemmung. In der Praxis sind parenterale Gaben (Injektion, Infusion) in An-‐
wendung. Die 1995 von den Autoren entwickelte Pro-‐
cain-‐Basen-‐Infusion (Infusionsneuraltherapie) hat inzwischen eine breite Akzeptanz in den Bereichen der Neural-‐, Schmerz-‐ und Krebstherapie gefunden und bildet einen Standard in der systemischen Be-‐
handlung chronischer Erkrankungen. Vor wenigen Jahren ist es gelungen, Procain als Feststoﬀ so zu synthetisieren, das sowohl über orale, transdermale und parenterale Anwendung möglich wurde. Zusätz-‐
lich zeigen sich verbesserte Wirkeigenschaften ge-‐
genüber der ﬂüssigen Ausgangsform. ProcCluster® ist seit 3 Jahren deutschlandweit als Rezepturarznei über Apotheken verfügbar (Kapseln, Tabletten, Salbe). Der Einsatz in Kombination mit Hyperthermie erscheint vielversprechend. In Einzelfallbeschreibungen der Anwendung als individuelle Heilversuche mit ProcCluster® werden verschiedene Krankehitsbilder wie Borreliosebehandlung, chron. Unterbauch-‐
schmerzen, Rheumatoidarthritis, chronischen Ge-‐
schwürsleiden und schweren Schmerzsyndromen dargestellt.
Samstag, 15. September 2012
14.30 -‐ 14.50 Uhr
Dr. rer. nat. Nora Meggyeshazi / Dr. T. Krenacs / Dr. G. Andocs / Dr. O. Szász / Prof. Dr. A. Szász
1st Department of Pathology and Experimental Cancer Research, Semmelweis University, Budapest, Hungary,
Tateyama Machines Co. Toyama City, Japan
Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germany
Department of Biotechnics, Faculty of Engineering, St. István University, Budapest, Hungary Apoptose und Entzündungsreaktion nach Oncothermie-‐induzierter Tumorzerstö-‐
rung
Hintergrund -‐ Zielsetzung: Ein elektromagnetisches Feld, das durch modulierte Hochfrequenzwellen (HF) mit kapazitiver Kopplung erzeugt wird, (Oncother-‐
mie, OTM) kann eine nicht-‐invasive Intervention mit niedriger Energiedichte in Geweben vermitteln; diese erfolgt durch selektive Anreicherung innerhalb des Tumors, wobei Zellmembranen kaum durchdrungen werden. Ziel der Studie war die Bestimmung des möglichen Wirkmechanismus des Zelltods nach OTM-‐
Behandlung an Xenotransplantaten bestehend aus humanen HT-‐29-‐Zelllinien aus Kolorektalkarzinomen.
Methoden: HT-‐29-‐Zelllinien, die als Xenotransplanta-‐
te auf beide Oberschenkelregionen von BalbC/nu/nu-‐
Mäusen transplantiert worden waren, wurden auf einer Seite 30 Minuten lang mit einer Einzeldosis III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts OTM (LabEHY, Oncotherm) behandelt (Tumor-‐
durchmesser ~1,2 cm). Proben wurden nach 0, 1, 4, 8, 14, 24, 48, 72, 120, 168 und 216 Stunden bei 3 Mäusen pro Gruppe entnommen; 5 Tiere wurden als unbe-‐
handelte Kontrolltiere eingesetzt. In einem weiteren Experiment wurde die Lipopolysaccharid-‐(LPS)-‐indu-‐
zierte Immunreaktion nach OTM-‐Behandlung am selben Modell gemessen. Histomorphologische und immunhistochemische Untersuchungen sowie ein TUNEL (Terminal Transferase dUTP Nick End Labe-‐
ling) Assay wurden an Gewebe-‐Mikroarrays (TMA) von dreifachen Proben vorgenommen. Die Ergebnis-‐
se wurden mittels Digitalmikroskopie (Pannoramic Scan, 3DHISTECH, Budapest) analysiert. Außerdem wurden mithilfe eines Antikörper-‐Arrays. Apoptose-‐
bezogene Ziele untersucht, und die Ergebnisse wur-‐
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Dr. rer. nat. Nora Meggyeshazi (Fortsetzung)
1st Department of Pathology and Experimental Cancer Research, Semmelweis University, Budapest, Hungary,
Tateyama Machines Co. Toyama City, Japan
Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germany
Department of Biotechnics, Faculty of Engineering, St. István University, Budapest, Hungary Apoptose und Entzündungsreaktion nach Oncothermie-‐induzierter Tumorzerstö-‐
rung
den unter Verwendung der Software ImageJ analy-‐
siert. Ergebnisse: Die Oncothermiebehandlung führte zu einer selektiven und progressiven Zerstörung mit Beginn im Zentrum des Tumors. Caspase-‐3-‐positive Entzündungs-‐ und Tumorzellen traten in der Periphe-‐
rie der behandelten Tumore im Zeitraum zwischen 4 und 14 Stunden auf. Im Zentrum des Tumors zeigten absterbende Zellen eine Kernschrumpfung, apoptoti-‐
sche Körper und eine erhöhte DNA-‐Fragmentierung, die bei 48 Stunden gipfelte. Dies bestätigte den pro-‐
grammierten Zelltod als Hauptschädigungsmethode. Der Apoptoseantikörper-‐Array zeigte eine Hochregu-‐
lierung toter Rezeptoren (TRAIL R2) sowie des Hitze-‐
schockproteins 60. Eine signiﬁkante Leukozyteninﬁl-‐
tration durch Myeloperoxidase-‐(MPO)-‐positive neu-‐
trophile Granulozyten, CD68+ Monozyten und unreife CD3+ T-‐Lymphozyten trat nur auf der behandelten Seite 72 Stunden nach der Behandlung auf. Auf der unbehandelten linken Seite wurde ein ähnlicher Leu-‐
kozyteninﬁltrationsring nur nach Kombination der OTM-‐ und LPS-‐Behandlungen beobachtet. Der Spit-‐
zenwert der Leukozyteninﬁltration wurde 168 Stun-‐
den nach der Behandlung in Verbindung mit Anzei-‐
chen verstärkter Apoptose (Caspase-‐3-‐ und TUNEL-‐
positive Zellen) und umgeben von ausgedehnten Bändern an Bindegewebe festgestellt.
Schlussfolgerungen: An Xenotransplantaten mit HT-‐
29-‐Zelllinien des invasiven Kolorektalkarzinoms wur-‐
de die OTM-‐induzierte Apoptose als Hauptmecha-‐
nismus der Tumorzerstörung primär durch Caspase-‐
unabhängigen programmierten Zelltod (CICD) er-‐
kannt. Mit LPS kombinierte OTM-‐Behandlung rief eine akkumulierende Entzündungs-‐/Immunreaktion nicht nur auf der behandelten, sondern auch auf der unbehandelten Seite hervor, was auf einen systemi-‐
schen Eﬀekt dieser Kombination schließen lässt. Samstag, 15. September 2012
14.50 -‐ 15.10 Uhr
Dr. rer. nat. Marc Hirschfeld
Universitätsfrauenklinik Freiburg
Hyperthermie-‐abhängige Expressionsveränderungen von Estrogen-‐Rezeptor α und assoziierten Faktoren
Bereits seit Jahrzehnten ﬁndet die Hyperthermie An-‐
wendung bei der Behandlung von Tumorerkrankun-‐
gen. Sie wird im Rahmen alternativer und experimen-‐
teller Behandlungskonzepte sowohl exklusiv, als auch unterstützend zu Chemo-‐ und Radiotherapie einge-‐
setzt. Die den positiven Auswirkungen zugrundelie-‐
genden molekularbiologischen Signalwege sind bis heute noch weitgehend unerforscht. Die RNA-‐Helika-‐
sen p68 (DEAD-‐ Box5, DDX5) und p72 (DEAD-‐Box17, DDX17) agieren als transkriptionelle Koaktivatoren verschiedenster tumor-‐ relevanter Gene, darunter auch Estrogenrezeptor α (ERα). Die Expression von DDX17 korreliert signiﬁkant mit dem rezidiv-‐freien III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts und Gesamtüberleben. Es steht in umgekehrten Zu-‐
sammenhang mit der Her2/neu-‐ Expression. Dagegen korreliert die DDX5-‐Expression mit erhöhter Her2/
neu-‐Expression und dem Tumor-‐ Grading. Beide Fak-‐
toren regulieren die ERα –Aktivität im Mammakarzi-‐
nom. Die Estrogen-‐Sulfotransferase 1 (SULT1E1) ist verantwortlich für die Konjugation einer Sulfatgruppe an das Estrogenmolekül. Dadurch wird die Bindung von Estrogen an ERα stark limitiert und dessen Akti-‐
vierung möglicherweise verhindert. Wir untersuchten in dieser Studie den potentiellen regulatorischen Ein-‐
ﬂuss von Hyperthermie auf Brustkrebs-‐ relevante Faktoren wie ERα und dessen Koaktivatoren DDX5
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Dr. rer. nat. Marc Hirschfeld (Fortsetzung)
Universitätsfrauenklinik Freiburg
Hyperthermie-‐abhängige Expressionsveränderungen von Estrogen-‐Rezeptor α und assoziierten Faktoren
und 17 sowie der Estrogen-‐Sulfotransferase SULT1E1.
Die Untersuchungen zeigten eine hyperthermieab-‐
hängige Reduktion von ERα, DDX5 und DDX17. Die Estrogen-‐ Sulfotransferase SULT1E1 hingegen zeigte eine erhöhte Genexpression nach Hyperthermiebe-‐
handlung.
ren in vitro. Demnach übt Hyperthermie auch mole-‐
kularbiologisch einen vorteilhaften Eﬀekt aus und unterstützt die klassischen Krebstherapien durch Modulation wichtiger tumorbiologischer Faktoren. Wir postulieren, dass Hyperthermie durch Hemmung der Genexpression von ERα und dessen Koaktivato-‐
ren sowie die Aktivierung regulatorisch wirkender Gene wie SULT1E1 die estrogenabhängige Tumorige-‐
nese inhibieren kann. Dies trägt möglicherweise zu einer Verlangsamung der Tumorprogression und so-‐
mit zur Verbesserung des Therapieerfolgs bei. Die hyperthermieabhängigen Signalwege und ihre Be-‐
gleiterscheinungen sind Gegenstand weiterer Unter-‐
suchungen.
Unsere Studie zeigt signiﬁkante regulatorische Eﬀek-‐
te auf die untersuchten Brustkrebs-‐relevanten Fakto-‐
Autoren: Markus Jäger, Marc Hirschfeld, Vivi Neu-‐
mann, Elmar Stickeler
Verschiedene ERα-‐positive Brustkrebszelllinien (MCF-‐
7, T47D, ZR-‐75-‐1, BT474) wurden hyperthermiebe-‐
handelt (42° C, 2h; 37° C, 4h). Parallel wurden die Zell-‐
linien als Normalkontrolle unter Standardbedingun-‐
gen (37°C) kultiviert. Die Genexpression von ERα, DDX5, DDX17 und SULT1E1 wurde mittels RT-‐PCR, Western Blot und Immuncytochemie analysiert.
Samstag, 15. September 2012
15.10 -‐ 15.30 Uhr
Bettina Weigelin, MSc
Department of Cell Biology, Nijmegen Center for Molecular Life Science, Radboud University Nijmegen Medical Centre, P.O. 9101, 6500 HB, Nijmegen, The Netherlands
Visualisierung der Eﬀektorfunktion zytotoxischer T Zellen und die Bedeutung von Temperatur auf dynamische Prozesse der anti-‐Tumor Immunreaktion
Zytotoxische T-‐Lymphozyten (Killerzellen) bilden durch ihre Fähigkeit entartete Tumorzellen zu erken-‐
nen und abzutöten eine wichtige Komponente der körpereigenen Tumorabwehr. Die immunologische Kontrolle progressiver Tumore erfordert dabei neben der Aktivierung und Expansion Tumor-‐speziﬁscher zytotoxischer T-‐Lymphozyten (CTL) eine eﬃziente Eﬀektorphase der individuellen Killerzelle, bestehend aus aktiver Inﬁltration des Tumors sowie serieller Konjugation und speziﬁscher Abtötung der Tumorzel-‐
len. Mittels Kollagen-‐basierter 3D Modelle und Echt-‐
zeitmikroskopie konnten wir die Dynamik der CTL Eﬀektorfunktion darstellen und zu Grunde liegende Eﬃzienz bestimmende Mechanismen ableiten. Dem-‐
nach beruht eine eﬃziente Tumor Abtötung auf hoch dynamischen, seriellen Konjugationen zwischen T Zellen und Tumorzellen, wodurch Tumorzellapoptose entweder durch einen gemeinsamen Beitrag mehre-‐
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts rer T Zellen (Crowd eﬀect) oder durch serielle Abtö-‐
tung mehrerer Tumorzellen durch eine individuelle T Zelle (Serial killing, Median 19±7 getötete Tumorzel-‐
len/T Zelle/30h) induziert wird. Multiphotonenmikro-‐
skopie und intravitale Zeitraﬀeraufnahmen adoptiv transferierter T Zellen in orthotopen, murinen Mela-‐
nom-‐Modellen ermöglichten weiterhin eine Validie-‐
rung der Kinetik der T Zell Eﬀektorfunktion in vivo unter physiologischen Bedingungen. Mit Hilfe dieser Modelle können wir nun Faktoren des Tumormikromi-‐
lieus identiﬁzieren, welche die anti-‐Tumor-‐Immunre-‐
aktion beeinträchtigen oder stärken um daraus neue Therapieansätze abzuleiten. Dabei zeigte sich eine signiﬁkante Bedeutung von Temperatur auf die Dy-‐
namik der T Zell Eﬀektorfunktion. Während Hypo-‐
thermie (<32°C) sowie extreme Hyperthermie (>41°C) die Funktionsfähigkeit der T Zellen reduzierten, vers-‐
tärkte moderate Hyperthermie (39-‐40°C) die T Zell
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Bettina Weigelin, MSc (Fortsetzung)
Department of Cell Biology, Nijmegen Center for Molecular Life Science, Radboud University Nijmegen Medical Centre, P.O. 9101, 6500 HB, Nijmegen, The Netherlands
Visualisierung der Eﬀektorfunktion zytotoxischer T Zellen und die Bedeutung von Temperatur auf dynamische Prozesse der anti-‐Tumor Immunreaktion
Killing Eﬃzienz signiﬁkant, basierend auf Erhöhung der T Zell Migrationsgeschwindigkeit, Verkürzung der Apoptose-‐Induktionszeit und daraus resultierender Stärkung der seriellen T Zell -‐ Tumorzell Kontakteﬃ-‐
zienz. Die Visualisierung dynamischer zellulärer Pro-‐
zesse in dreidimensionalen in vitro und in vivo Model-‐
len leistet somit einen bedeutenden Beitrag zur Auf-‐
klärung der Mechanismen von anti-‐Tumor Immunre-‐
aktionen und bildet damit die Grundlage zur Entwick-‐
lung neuer Therapieansätze.
Autoren: Bettina Weigelin1, Esther Wagena1, Anne-‐
mieke den Boer1, Cindy Dieteren1, Gert-‐Jan Bakker1, & Peter Friedl1,2
Samstag, 15. September 2012
15.30 -‐ 15.50 Uhr
Dr. Gabor Andocs / Dr. Olivér Szász / Prof. Dr. Andras Szász
Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germany
Tateyama Machines Co. Toyama City, Japan
Department of Biotechnics, Faculty of Engine ering, St. István University, Budapest, Hungary Erwärmung im Nano-‐Skalenbereich – die Zukunft der Hyperthermie in der Onko-‐
logie
Einleitung: Die onkologische Hyperthermie ist über 2.000 Jahre alt, ist aber in der modernen Onkologie nicht gut akzeptiert. Die alte Methode wurde erneu-‐
ert und wird komplementär zu Chemo-‐ und Radiothe-‐
rapien angewandt. Der komplementäre Eﬀekt stellte sich als klare Synergie dar: Durch lokale Erwärmung wird die Wirkstoﬀzufuhr und der Wirkstoﬀmetabo-‐
lismus dort gefördert, wo die Durchblutung durch die Erwärmung verbessert wird. Mit demselben Eﬀekt lässt sich durch verstärkten Sauerstoﬀtransport in den gewünschten Bereich die Sensibilität gegenüber der Radiotherapie erhöhen. Der erzwungene Blutﬂuss hat jedoch auch gegenteilige Eﬀekte: Es werden mehr Glucose und Nährstoﬀe transportiert, die das Tumorwachstum fördern, und der stärkere Blutﬂuss erhöht das Risiko der Disseminierung von Tumorzel-‐
len. Ein großes Problem ist außerdem, dass sich die Temperatur nicht fokussieren lässt, die Wärme wird schnell an die Umgebung abgegeben, unterstützt durch die physiologischen Feedbackmechanismen, mit denen die homöostatische Kontrolle wiederher-‐
gestellt werden soll. Nur die Energie lässt sich fokus-‐
sieren, die Temperatur nicht; die Wärme wird auf na-‐
türliche Weise abgegeben. Dies passierte auch in ei-‐
ner Studie über das Zervixkarzinom, bei der die Resul-‐
tate vielversprechend waren [1], und jene einer Kon-‐
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts trollstudie [2] enttäuschend. Die Erklärung war ein-‐
fach: Es fehlte ein Referenzpunkt. Die Gruppe, die die Ergebnisse im Jahr 2000 veröﬀentlichte, erklärte 2006: „Referenzpunkt ist erforderlich“ [3], denn die Temperatur war nicht ausreichend für einen Vergleich der Methoden und Ergebnisse. Der deﬁnitive Unter-‐
schied zwischen der Energie-‐ und der Temperaturver-‐
teilung in einem Erwärmungsprozess wird vom sel-‐
ben Autor klar aufgezeigt, [4]. Der vorliegende Artikel befasst sich mit der Lösung dieser Kontroverse. Methoden: Die Lösung des Problems besteht darin, die Energie dahin zu bringen, wo sie benötigt wird: Selektive Erwärmung der Umgebung der Membran der Tumorzellen. Dies verlangt nach einer Selektion im Nano-‐Skalenbereich, die durch das gut ausge-‐
wählte elektromagnetische Feld möglich ist; Publika-‐
tionen dazu erschienen zuerst in Deutschland [5] und später in anderen Ländern, [6], [7]. Gegenwärtig wird mit der verbreiteten Anwendung begonnen, [8], [9]. Der entscheidende Punkt ist die Anwendung eines gut gewählten elektromagnetischen Felds und einer gut eingeführten Modulationsfrequenz auf den Trä-‐
ger, [10], [11]. Die neueste Erwärmungstechnologie im Nano-‐Skalenbereich verwendet verschiedene Vor-‐
lagen für die malignen Erkrankungen in der fraktalen
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Dr. Gabor Andocs (Fortsetzung)
Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germany
Tateyama Machines Co. Toyama City, Japan
Department of Biotechnics, Faculty of Engine ering, St. István University, Budapest, Hungary Erwärmung im Nano-‐Skalenbereich – die Zukunft der Hyperthermie in der Onko-‐
logie
Fluktuationsmodulation und optimiert die Selekti-‐
onsmechanismen, [12]. Ergebnisse: Die Erwärmung im Nano-‐Skalenbereich macht es möglich, die Energieabsorption an den Stel-‐
len zu erreichen, an denen Apoptosemechanismen zur Zerstörung des Tumors eingeleitet werden kön-‐
nen; die autonomen Zellen werden verklebt, um ihre Disseminierung zu verhindern, und das Immunsystem wird aktiviert, um auch an weit entfernten Stellen tätig zu werden. Die gezielt aufgebrachte Energie kann fokussierte hohe Temperaturen erzeugen, wo-‐
bei viel weniger Energie insgesamt weitergeleitet wird als bei herkömmlicher Erwärmung, da die Eﬃzi-‐
enz der Erwärmung höher ist. (Die Methode lässt sich mit dem Unterschied zwischen einer herkömmlichen Glühlampe und einer Leuchtstoﬄampe vergleichen, die beide dasselbe Licht abgeben, wobei die Leucht-‐
stoﬄampe jedoch viel weniger Energie verbraucht.) Unser Gespräch wird die Ergebnisse der Erwärmung zeigen. Schlussfolgerungen: Oncothermie ist eine Erwär-‐
mungstechnologie im Nano-‐Skalenbereich, die Nano-‐
Fokussierung verwendet und damit den Energiever-‐
brauch optimiert und die unerwünscht hohe Tempe-‐
ratur in der Zielregion vermeidet. Referenzen:
1. van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC et al (2000) Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumors: a prospective, randomised, multi-‐
centre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lan-‐
cet 355(9210):1119-‐1125
2. Vasanthan, A., Mitsumori, M., Part, J.H. et. al.: Re-‐
gional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multiinstitutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 61, 145-‐153 (2005)
3. Fatehi D, van der Zee J, van der Wal E et al (2006) Temperature data analysis for 22 patients with advanced cervical carcinoma treated in Rotterdam using radiotherapy, hyperthermia and chemothe-‐
rapy: a reference point is needed. Int J Hyperther-‐
mia 22:353-‐363
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts 4. van der Zee J, (2005) Radiotherapy and hyperther-‐
mia in cervical cancer, ESTRO/TMH, March 2, Mumbai, India (http://tmc.gov.in/clinicalguidelines/EBM/Vol4/van
derZee_Mumbai05%5B1%5D.ppt; accessed Febru-‐
ary 2012)
5. Szasz A, Szasz O, Szasz N (2001) Electro-‐hyper-‐
thermia: a new paradigm in cancer therapy. Deut-‐
sche Zeitschrift fur Onkologie 33:91-‐99
6. Kirson ED, Dbal V, Rochlitz C et al (2006) Treatment of locally advanced solid tumors using alternating electric ﬁelds (TTFields) -‐ a translational study. Cli-‐
nical Research 17: Phase II and III Adult Clinical Trials 1. In: Proceedings of American Association Cancer Research, Volume 47, Abstract #5259
7. Kirson ED, Schneiderman RS, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Itzhaki A, Mordechovich D, Gurvich Z, Shmueli E, Goldsher D, Wasserman Y, Palti Y (2009) Chemotherapeutic treatment eﬃcacy and senditi-‐
vity are increased by adjuvant alternating electric ﬁelds (TTFields). BMC Medical Physics 9:1-‐13
8. Barbault1A, Costa FP, Bottger B et al (2009) Ampli-‐
tude-‐modulated electromagnetic ﬁelds for the tre-‐
atment of cancer: Discovery of tumor-‐speciﬁc fre-‐
quencies and assessment of a novel therapeutic approach. Journal J Exp Clin Cancer Res 28(1):51-‐61
9. Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, Yi N, Yang CT, Remaker R, Absher D, Myers RM, Kuster N, Costa FP, Barbault A, Pasche B (2011) Cancer cell proliferation is inhibited by speciﬁc modulation frequencies. British Journal of Cancer, pp. 1-‐7
10.Szasz A (2006) Physical background and technical realization of hyperthermia. In: Baronzio GF, Hager ED (eds) Locoregional Radiofrequency-‐Perfusional-‐ and Wholebody-‐ Hyperthermia in Cancer Treat-‐
ment: New clinical aspects, Ch. 3., Springer Sci-‐
ence, pp 27-‐59
11.Andocs G, Renner H, Balogh L et al (2009) Strong synergy of heat and modulated electromagnetic ﬁeld in tumor cell killing, Study of HT29 xenograft tumors in a nude mice model. Radiotherapy and Oncology (Strahlentherapie und Onkologie) 185:120-‐126
12.Szasz A, Szasz O, Szasz N: Patent pending, 2012
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Samstag, 15. September 2012
15.50 -‐ 16.10 Uhr
Dr. med. Hüseyin Sahinbas
Praxis-‐Klinik für Hyperthermie & Supportice Care, Bochum
Frequenzmodulationen / Modulationsfrequenzen auf Tumorzellen -‐ Fiktion oder Realität? (Einﬂuss der Temperatur (Inkubations-‐Hyperthermie), Trägerfrequenz (11 MHz) und „modulierter“-‐ Frequenzen auf die Glioblastomzellen U87 )
Im Instituts für Hyperthermieforschung des Marien-‐
hospitals Herne, Klinikum der Ruhr-‐Universität Bo-‐
chum, unter der Leitung von Prof. Adamietz und Dr. H. Sahinbas wurden im Rahmen einer Forschungsar-‐
beit der Eﬀekt der Inkubationswärme, kapazitiv indu-‐
zierte Wärme, die Wirkung Trägerfrequenz von 11 MHz und „modulierter“-‐ Frequenzen, überprüft.
Nach einem Versuchsau•au im Forschungslabor wurden bei Glioblastomzellen, die Veränderungen unter o.g. Bedingungen, u.a. mit modulierten Fre-‐
quenzen durchgeführt und dabei das Focal Adhesion Kinase Enzym (FAK), Hitze Schock Proteine 70 (HSP 70), das Verhältnis von HSP/Beta actin und Caspase III gemessen und dokumentiert.
Die Ergebnisse werden im Rahmen dieses Vortrags präsentiert:
Die Temperatur allein verursacht keinen signiﬁkanten Eﬀeck auf die Focal Adhesion Kinase Enzym (FAK) Expression
✓ FAK sind verantwortlich für die Zellmigration
✓ FAK sind mit Metastasierung assoziiert
✓ FAK sind wichtige merkmale für maligne Zellen
• Nur einzelne, bestimmte modulierte Frequenz haben eine selektive und eﬀektive Wirkung auf die GBM-‐Zellen • Frequenztiefe (100 % AM Depth) der modulierten Frequenz erhöht elektiv und eﬀektiv die Expression von HSP70 und Caspase III ✓ HSP70 sind assoziert mit „gestressten“ Zellen
✓ HSP70 triggern das Immunesystem
✓ HSP70 verlassen nekrotische Zellen
✓ Caspase III ist mit Appoptose assoziert • Es existiert eine gemessene und eﬀektive modulier-‐
te Frequenz in Verbindung mit der Trägerfrequenz der Elektro-‐Hyperthermie von 13,56 MHz auf die U87 Gli-‐
oblastomzellen mit 100 % der AM (Amplituden Mo-‐
dulations-‐Tiefe(-‐Höhe)).
Dies ist gleichbedeutend mit selektiver Zellzerstö-‐
rung (Zelldeaktivierung) durch zusätzlich modulierter fester Frequenz. Vielen Dank für Ihre Teilnahme und Aufmerksamkeit.
III. Hyperthermie Symposium Köln 2012_Abstracts Seite 24 von 24