Matthias Reisinger, 11/2015

Somatische Komorbidität
Virale
Infektionserkrankungen
mit Fallbeispielen
28.11.2015
Dr. Matthias Reisinger
Arzt für Allgemeinmedizin
Facharzt für Lungenkrankheiten
Additivfacharzt (i. A.) Intensivmedizin
Suchthilfe Wien
Otto Wagner Spital Wien, 2. Lungenabteilung, Onkologie
Agenda - HIV
• Fallbeispiel
• Epidemiologie
• Natürlicher Verlauf
• Therapie – Substanzgruppen, Therapiebeginn
Agenda – HCV
• Fallbeispiel
• Epidemiologie
• Natürlicher Verlauf
• Therapie – Überblick, Ausblick
HIV
Quelle: Ian Smith, Postmedia News, National Post
Quelle: www.areyouatrisk.ca
1981
1983-1987
1983 wurde das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), ein
Retrovirus, als Ursache von AIDS (Aquired Immuno
Deficiency Syndrome) entdeckt
1987 wurde Zidovudine als erstes Therapeutikum
zugelassen, jedoch mißglückte eine erfolgreiche
Behandlung mittels Monotherapie, nur eine zeitliche
Verzögerung des natürlichen Verlaufs der Erkrankung trat
ein.
1996
In den kommenden Jahren erlebte die HIV-Forschung
(es gibt nichts vergleichbares in der Medizin bis zum
heutigen Tag) einen wahrlichen Quantensprung. Eine
einst todbringende Erkrankung wurde nach Einführung
von HAART (Highly Active Anti-Retroviral Treatment)
1996 zur chronischen Infektion. Durch dauerhafte
Virussuppression ist ein Voranschreiten der Erkrankung
zu stoppen.
Heute geht es mehr um Therapievereinfachung,
Vermeiden von Langzeit-Toxizitäten und Behandlung von
Komorbiditäten.
HIV – Prävalenz, Late Presenter
Seit Bekanntwerden erster Fälle erworbener
Immunschwäche in den 1980er-Jahren in den USA und
der Entdeckung des hierfür verantwortlichen HI-Virus ist
es zu einer Verbreitung der Infektion mit einer
geschätzten weltweiten Prävalenz von 35 Millionen HIVinfizierten Menschen gekommen (WHO-Schätzung 2013).
Problematisch sind nach wie vor „Late Presenter“, die bei
Erstdiagnose bereits eine CD4-Zellzahl von < 200/µL
aufweisen.
HIV - Situation in Österreich
Die Zahl der Neudiagnosen ist in Österreich rückläufig. Im
Jahr 2014 zählte man 403 Fälle. 2013 waren es 481,
2012 noch 523 Fälle.
Laut der seit Jahren laufenden österreichischen
Kohortenstudie erhalten derzeit etwa 4.000 Personen
eine Therapie. Wenn die HIV-positiven, unbehandelten
Patienten einbezogen werden, und angenommen wird,
dass 25 Prozent aller HIV-Infizierten bis jetzt noch nicht
diagnostiziert sind, käme man derzeit auf rund 8.000 mit
HIV/AIDS lebende Menschen in Österreich.
HIV – Prävalenz, Ansteckungswege
Das Gesundheitsministerium geht davon aus, dass in
Österreich derzeit rund 1.700 Menschen an der
erworbenen Immunschwäche erkrankt sind. Die Zahl der
Patienten, die seit 1983 an Aids verstorben sind, wurde
mit Anfang Dezember 2011 mit 1.945 Personen
angegeben.
Hauptrisiko ist der heterosexuelle Übertragungsweg
(43%), knapp gefolgt von MSM (42%), der i.v.Drogenkonsum ist mit 9% die kleinste Risikogruppe.
Ca. 70% der Patienten sind Männer.
HIV - Fallbeispiel
H.N., 31j Frau, HIV pos. seit 04/2005, regelmäßige Kontrollen auf der
Immunambulanz des OWS bis 07/2006, therapie-naiv, Z.n. Hepatitis B
Kommt 03/2013 zu mir und fragt mich wegen Kontrolle/Therapie
lebt mit LG (HIV pos.), früher IVDU, jetzt stabil substituiert
Labor 03/2013: CD4+: 277 Zellen/µl (23%), HIV-RNA (PCR) 45.500 cp/ml
HBV s-AG neg., HBV s-Ak neg., HBV c-AK pos., HBV-DNA (PCR) neg.
HCV-Ak pos., HCV-PCR neg.
TPHA neg., Quantiferon-Test pos., HLA-B5701 neg.
HIV - Fallbeispiel
Würden Sie mit einer
Therapie beginnen?
HIV - Natürlicher Verlauf der Erkrankung
Akute HIV Infektion
Leitsymptome der akuten HIV-1-Infektion
Quelle: Hecht 2002
Symptom
Häufigkeit Odds Ratio (95%
CI)
Fieber > 38°C
Hautausschlag
Orale Ulzera
Arthralgie
Pharyngitis
Appetitverlust
Gewichtsverlust
> 2,5 kg
80 %
51 %
37 %
54 %
44 %
54 %
32 %
5,2 (2,3-11,7)
4,8 (2,4-9,8)
3,1 (1,5-6,6)
2,6 (1,3-5,1)
2,6 (1,3-5,1)
2,5 (1,2-4,8)
2,8 (1,3-6,0)
Allgemeine
Abgeschlagenheit
68 %
2,2 (1,1-4,5)
Myalgie
Fieber und
Hautausschlag
49 %
46 %
2,1 (1,1-4,2)
8,3 (3,6-19,3)
Typisches makulopapulöses,
stammbetontes Exanthem
Quelle: www.hivandmore.de
50 bis 90% entwickeln klinische Symptome
in der akuten HIV-Infektion (ca. 2-4 Wochen
nach der Ansteckung).
Obwohl diese Grippe-ähnlichen Symptome
oft übersehen werden, wäre hier die
Früherkennung, Testung und Therapie
besonders hilfreich um weitere
Transmissionen zu verhindern!
Fortgeschrittene HIV-Infektion: AIDS
CD4-Schwellenwerte von opportunistischen Infektionen (Richtwerte)
Ohne Grenze
Kaposi-Sarkom (HHV-8-assoziiert), Lungen-TBC, Herpes-zoster-Virus, bakterielle
Pneumonie, Lymphom (EBV- oder HHV-8-assoziiert)
ab < 250/μl
Pneumocystis jiroveci Pneumonie, Soor-Ösophagitis, Progressive multifokale
Leukenzepholpathie (JC-Virus), Herpes-simplex-Virus
ab < 100/μl
Zerebrale Toxoplasmose, HIV-Enzephalopathie, Kryptokokkose, Miliartuberkulose
ab < 50/μl
CMV-Retinitis, atypische Mykobakteriose
Herpes zoster tritt bei Immundefizienz häufig auf, ist aber keine opportunistische Infektion.
Miliar-TBC
Kaposi-Sarkom
Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie
Quellen: radiopaedia.org, pdrhealth
Ziele der Therapie
VirusSuppression
<50 copies/mL
Anstieg der
CD4 Zellzahl
Verbesserte
immunologische
Funktion
Verhinderung
von
Übertragung
Reduktion von
opportunistischen
Infekten und
Tumoren
ART verbessert die Lebenserwartung
Kumulative Mortalität
1.0
0.8
HIV infiziert vor
1996
0.6
0.4
0.2
0.0
0
Annahmen:
2
HIV infiziert
2004–2006
Gesamtbevölkerung
4
6
8
10
12
14
2004–2006
Zeit nach Serokonversion (Jahre)
Beginn der ART bei CD4 Zellzahl <350/µL
90% virologisch supprimiert (<50 Kopien/mL)
Quelle: Hammer SM et al, ACTG 320, N Engl J Med, 2007; Egger et al, SHCS, BMJ 2007;
Bhaskaran K et al, CASCADE, JAMA 2008; Hogg et al The ART-CC, Lancet 2008; Elzi L et al, Arch Int Med 2010
When to start?
Symptomatische
HIV Erkrankung
CDC Stadium B/C
Schwangerschaft
Readiness /
Bereitschaft
HIV-Neuinfektion
Asymptomatische
HIV Infektion
Beginn der ART in therapie-naïven Patienten
2012
2009
500
2007
350
200
2003
Veränderungen der CD4-Grenze in den DHHS Guidelines
DHHS: United States Department of Health and Human Services
START Study (vorzeitig beendet 2015)
•
•
•
•
•
Große internationale, randomiserte, klinische Studie
4685 therapie-naive Pat. wurden entweder sofort
oder ab CD4-Zellzahl < 350 mit ART behandelt
Endpunkte: AIDS-assoz. und nicht AIDS-assoz.
Ereignisse, Tod
Interimsanalyse 03/2015: generelle Risikoreduktion 53%, bei AIDS-assoz. Ereignissen -70% -> Stopp der
START Studie
Diese Erkenntnisse verändern die Therapie-Leitlinien
weltweit.
When to start ART?
• “ART is now recommended for all HIV-positive persons,
irrespectively of CD4 cell count. The main reasons for
this change are the results of the START trial showing
more favourable clinical outcomes among HIV-positive
persons initiating ART at high CD4 cell counts as
compared to persons initiating ART at lower CD4 cell
counts. Along with this change, the recommendation of
what to start has also changed.”
• EACS Guidelines 8.0, Oktober 2015
HIV - Fallbeispiel
31j Frau, HIV pos. seit 04/2005, regelmäßige Kontrollen auf der
Immunambulanz des OWS bis 07/2006, therapie-naiv, Z.n. Hepatitis B
Kommt 03/2013 zu mir und fragt mich wegen Kontrolle/Therapie
lebt mit LG (HIV pos.), früher IVDU, jetzt stabil substituiert
Labor 03/2013: CD4+: 277 Zellen/µl (23%), HIV-RNA (PCR) 45.500 cp/ml
HBV s-AG neg., HBV s-Ak neg., HBV c-AK pos., HBV-DNA (PCR) neg.
HCV-Ak pos., HCV-PCR neg.
TPHA neg., Quantiferon-Test pos., HLA-B5701 neg.
HIV - Fallbeispiel
• Bei unserer Patientin ist ein Therapiebeginn indiziert
• Aufklärung über Möglichkeiten:
• Einnahme einmal täglich v. zweimal täglich
• Pillenzahl (1 bis 5)
• Verschiedene Medikamentenklassen
• Potentielle Nebenwirkungen
HIV - Therapie
HIV – therapeutische Ansatzpunkte
Protease-Inhibitoren:
Atazanavir, Lopinavir,
Darunavir, Ritonavir
CCR5-I.:
Maraviroc
Fusions-Inhibitor:
Enfuvirtide
NNRTI:
Efavirenz
Nevirapine
Etravirine
Rilpivirine
NRTI:
Tenofovir, Abacavir,
Lamivudine, Emtricitabine,
Didanosin, Zidovudine
Integrase-I.:
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
Volberding et al., Lancet 2010
HIV-Therapie 2015
6 verschiedene Medikamenten-Klassen
NRTI’s
NNRTI’s
Protease-Inhibitoren
Integrase-Inhibitoren
Nukleosidische ReverseTranskriptase-Inhibitoren
Nicht-nukleosidischen ReverseTranskriptase-Inhibitoren
(PI):
(INSTI):
• Abacavir
• Efavirenz
• Atazanavir
• Raltegravir
• Didanosine
• Nevirapine
• Darunavir
• Elvitegravir
• Emtricitabine
• Etravirine
• Fos-Amprenavir
• Dolutegravir
• Lamivudine
• Rilpivirine
• Indinavir
• Stavudine
• Lopinavir
• Tenofovir
• Nelfinavir
• Zidovudine
• Ritonavir
Fusion-Inhibitoren
• Enfuvirtide
• Saquinavir
CCR5-Inhibitor
• Tipranavir
• Maraviroc
HIV - Fallbeispiel
 Patientinwunsch: 2 NRTI‘s + INSTI, 2x tgl. Einnahme
Kivexa© 1-0-0 + Isentress© 1-0-1 ab 11.04.2013
• Ausgezeichnete Verträglichkeit, keine ComplianceProbleme (Handy-Alarm alle 12 Stunden!)
 Labor:
 05.06.13: CD4+-Zellzahl: 605 (28%), HIV-RNA < 20
cp/ml (Virus noch detektiert)
 15.01.2014: 718 (37%), HIV nicht nachgewiesen
 09.04.2014: 836 (38%), HIV < 20 cp/ml (Virus noch
detektiert)
 11.06.2014: 728 (34%), HIV nicht nachgewiesen
HIV – Fallbeispiel (Fortsetzung)
 Labor:
 03.12.2014: CD4+-Zellzahl: 432 (23%), HIV-RNA:
72.100cp/ml
Vermutlich „drug holiday“ / Therapiepause
 07.01.2015: 669 (28%), HIV-RNA: 76,4 cp/ml
 18.03.2015: 917 (38%), HIV nicht nachgewiesen
 26.08.2015: 966 (34%), HIV nicht nachgewiesen
HIV - Fallbeispiel
• Pneumokokken-Impfung (Prevenar-13, Pneumovacc-23)
• Jährliche Influenza-Impfung
• 9 Monate INH-Prophylaxe indiziert, wegen deutlich
erhöhtem TBC-Risikos bei LTBI
• Lebensgefährte anfänglich ebenfalls erfolgreich auf
demselben Regime, jedoch bei ihm schwere
Compliance-Probleme – major resistance gegen INI und
NRTI, deswegen nun umgestellt auf 1x tgl. PIgeboosterte ART mit Truvada als Backbone – aktuell VL
deutlich gefallen, d.h. Therapie greift.
„License to love“ - HIV diskordante Paare
mit Kinderwunsch
• Serodiskordantes Paar: Mann HIV +, Frau HIV –
• Info hinsichtlich Transmissionsrisiko
• Ausschluss anderer STD‘s
• Fertilität
• Fortsetzung der effizienten ART
• Zeitpunkt des ungeschützen GV 36h nach LH-peak
(Harnstreifentest)
• HIV-Pre-Exposure-Prophylaxe (TDF) 2 Dosen 0 und 24h
nach LH-peak
Vernazza, P. et al. 4th IAS Conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention, 22-25 July 2007,
Sydney, Abstract No.MOPDC01
PrEP – Pre Exposure Prophylaxis
• PROUD-Studie und IPERGAY-Studie (1,2)
• 86% weniger neue HIV Infektionen
Präventionsstrategie in Risikogruppen, bei denen übliche
Safer-Sex-Strategien versagen.
Offen bleibt die Remuneration/Erstattung. FDA hat PrEP
bereits zugelassen, in der EU noch nicht zugelassen.
1. Numerous presentations at IAS 2015, see http://i-base.info/htb/28920
2. McCormick S et al. The Lancet, September 2015.
HCV
Quelle: Ian Smith, Postmedia News, National Post
Quelle: dpa / Friso Gentsch
HCV – Fallbeispiel
A.M., 46-jähriger Mann, HCV pos., ED: 03/2009, HCV-Genotyp
3a, HCV-PCR 618.000 cp/ml, HIV pos., ED: 09/2009 (ART seit
2009, CD4-Nadir 37); bei uns seit 01/2010 in Substitutionsbehandlung, kein IVDU, Benzodiazepin regelm. von uns
verordnet; Kokain-Beikonsum früher regelm., nun länger
abstinent. Psoriasis mit Arthritis, derzeit nur lokale Therapie.
Sono Oberbauch 06/2014: Leber eher klein, Befund spricht für
Zirrhose, kein Aszites, keine umschriebene RF, Milz vergrößert
(Länge 15,1 cm).
Laborwerte 10/2014: Thrombos 95.000 G/l, PTZ 68%, GPT 35,
GOT 42, GGT 70, Albumin 44 g/dl, HIV-Viruslast wiederholt nicht
nachgewiesen, CD4-Zellzahl 267 (16%) – sehr langsame
immunolog. Rekonstitution.
HCV – Fallbeispiel
Ab Mitte 10/2014 HCV-Therapie für 24 Wochen :
Sovaldi© 400mg 1-0-0
Daklinza© 30mg 1-0-0 (Dosis reduziert wg. ART)
HIV-Therapie (ART) blieb unverändert:
Truvada© 1-0-0
Prezista© 800mg 1-0-0
Norvir© 100mg 1-0-0
HCV - Fallbeispiel
Diese Therapie kostet ca. 130.000€ (nur MedikamentenKosten), dies wird von der WGKK nur wegen unserer
engen Kooperation mit einem Gastroenterologischen
Zentrum genehmigt (in diesem Fall: 4. Med. Abt., WSP,
Prof. Gschwantler).
Der Pat. bekam sämtliche Hepatitis-C- und
Substitutionsmedikamente bei uns tgl. in der Abgabe. So
stellten wir die Compliance sicher, sahen den Pat. jeden
Tag und konnten auf etwaige Nebenwirkungen sofort
reagieren, regelm. das Labor kontrollieren usw.
HCV – einige Fakten
• Weltweit ca. 170 Mio. Menschen infiziert, in Europa ca. 4
Mio., in Österreich wird die Prävalenz auf 0,7% der
Gesamtbevölkerung geschätzt (Quelle: BMG)
• Mögliche Folgen: Dekompensation, Leberzellkarzinom
• Bei IDU‘s heute Todesursache Nummer 2 (nach
Überdosis)
IDU: injecting drug user
Leberversagen
(2 – 5% / Jahr)
~55-85%
25-30 Jahre
2 - 4% / Jahr
HCV - Diagnostik
• HCV-AK-Test (kann nur Virus-Exposition bestätigen,
sagt nichts über aktuelle Situation aus; diagnostisches
Fenster 2 Wochen bis 6 Monate!)
• HCV-RNA-Nachweis mittels PCR
• Qualitativ (detected / not detected)
• Quantitativ (Viruslast)
• Genotyp
HCV - Genotypen
HCV - Therapieziele
• Maximale dauerhafte Virussuppression/-elimination
(SVR = sustained virological response)
• Verminderung von Leber-Folgeerkrankungen
• Senkung der Mortalität und Morbidität
• Einschränkung der Ausbreitung
• Verbesserung der Lebensqualität
HCV - Therapieevolution
Quelle: GI report, 27.06.2013
HCV – Therapieoptionen 2015
GT 1/4
Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
Sofosbuvir + Ledipasvir
Paritaprevir/Ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir
GT 2/3
Sofosbuvir + Ribavirin
Sofosbuvir + Daclatasvir
Sofosbuvir + Lepdipasvir + Ribavirin
HCV – Fallbeispiel
Laborverlauf:
06.08.2014 HCV 84.800 (vor Therapie)
Mitte Oktober 2014 Start: Sofosbuvir + Daclatasvir
05.11.2014 HCV < 15
17.12.2014 HCV n.nachgew.
14.01.2015 HCV n.nachgew.
04.03.2015 HCV n.nachgew.
März 2015 Ende (nach 24 Wochen)
02.09.2015 HCV n.nachgew. SVR
HIV und HCV: Wechselwirkungen
www.hiv-druginteractions.org
www.hcv-druginteractions.org
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!