Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide
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Die nachfolgenden Folien sollen Ihnen helfen, die Inhalte der ersten beiden Wochen der Hauptvorlesung Physiologische Chemie I nachzubereiten. Diese Präsentation ersetzt keineswegs den Besuch der Vorlesung oder das Studium der Lerninhalte mit einem Lehrbuch und ist ausschließlich für den Eigenbedarf gedacht. Nobody is perfect, deshalb: Eventuelle Fehler in den Folien hätten sich unbeabsichtigt eingeschlichen und bitte ich zu entschuldigen. Es gilt immer das in der Vorlesung gesprochene Wort! Mit Fragen, Anregungen, Lob und Tadel wenden Sie sich bitte einfach direkt an mich: [email protected] Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Christian Behl Direktor des Instituts für Pathobiochemie November 2010 Vorlesung: Physiologische Chemie I Wintersemester 2010/11 Vorlesung für Studierende der Medizin, Zahnmedizin und Biologie Forschung? Institut für Pathobiochemie (Direktor: Univ.Univ.-Prof. Dr. Christian Behl) Neurodegeneration Molekulares Altern Oxidativer Stress Evolution Life span Biochemie und Physiologie alternder Zellen Amyotrophe Lateralsklerose Neuroprotektion Superoxid Dismutase1 Aggregate Tiermodelle Antioxidantien Hormone CRH, Östrogene Biochemie der Neurodegeneration und des Alterns Physiologische Chemie I Vorlesungsort: Vorlesungszeit: Beginn der Vorlesung: Ende der Vorlesung: Hörsaal 19 Mo-Frei, von 11 Uhr c.t. bis 12.00 Uhr Montag, 25.10.2010 Freitag, 18.02.2011 Vorlesungsfreie Zeit: 01.11.2010 (Allerheiligen) 17.12.2010-08.01.2011 Weihnachtsferien Wissen Ziel Biochemisches Wissen in der ärztlichen Praxis anwenden: Verbesserte Diagnose und Therapie. 2. Physiologische Chemie I Systematische Einführung in die Biochemie des Menschen für Studierende der Medizin, Zahnmedizin und Biologie und die begleitende Vorlesung zum „Praktikum Biochemie/Molekularbiologie“ für Studierende der Medizin und Zahnmedizin. Allen Teilnehmern am Praktikum und Seminar 1 wird der regelmäßige Besuch dieser Vorlesung dringend empfohlen! Der gesamte Vorlesungsstoff wird Gegenstand der beiden MC--Klausuren für das Seminar 1 und das Praktikum sein! MC Jeder, der den 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung („Physikum“) bestehen will, sollte die gesamte Vorlesung hören!!! Zur Vor- und Nachbereitung der Vorlesung und zur Vorbereitung auf den Lehrstoff des Praktikums und der MC-Klausuren empfehlen wir das Lehrbuch von Werner Müller-Esterl: Biochemie. Eine Einführung für Mediziner und Naturwissenschaftler (1. Auflage, 2004) www-Links im Buch über www.elsevier.de/muller-esterl Für weitergehende Studien (z.B. Seminar 2 und 3 sowie Vorbereitung für die 1. Staatsprüfung), insbesondere über pathobiochemische Aspekte, eignet sich das Lehrbuch von Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie (7. Aufl., 2003; 8. Aufl., 2006) Einführung, Grundstruktur der Biomoleküle (Univ.-Prof. Dr. C. Behl) 25.10.-05.11.2010 Einführung: Bedeutung der Physiologischen Chemie Chemie – Basis des Lebens Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grundstrukturen der Aminosäuren Grundstrukturen der Lipide Grundstrukturen der Coenzyme Patientenfälle und Beispiele MEDIZIN IST HEUTE MOLEKULARE MEDIZIN BIOCHEMIE MOLEKULARBIOLOGIE Molekülstrukturen von besonderer Bedeutung für Stoffwechsel, Erkrankung und Therapie Fall 62-jähriger mit erhöhtem Blutglukosespiegel bei Diabetes Mellitus In Ihrer Hausarztpraxis stellt sich ein 62-jähriger stark übergewichtiger Patient (168 cm, 100 kg) wegen folgender Symptome vor: Mundtrockenheit, übermäßiger Durst (Polydipsie), vermehrtes Wasserlassen (Polyurie), seit längerer Zeit verminderte Leistungsfähigkeit. Zudem litt der Patient zuletzt wiederholt unter Harnwegsinfekten. Das von Ihnen abgenommene Blut ergibt einen stark erhöhten NüchternblutglukoseWert von 324 mg/dl (17,9 mmol/l); normal 3,9–5,5 mmol/l, entsprechend 70–99 mg/dl. Das HbA1C ist mit 10,4% ebenfalls erhöht (Norm < 6%). Sie teilen dem Patienten mit, dass er an Diabetes mellitus leidet. Der Diabetes mellitus beruht auf einem absoluten Insulinmangel oder auf einer mangelhaften Reaktion der Zielzellen auf das Insulinsignal. Fallbuch Biochemie, Brandenburger, Bajorat, Thieme 2006 Fall 62-jähriger mit erhöhtem Blutglukosespiegel bei Diabetes Mellitus In Ihrer Hausarztpraxis stellt sich ein 62-jähriger stark übergewichtiger Patient (168 cm, 100 kg) wegen folgender Symptome vor: Mundtrockenheit, übermäßiger Durst (Polydipsie), vermehrtes Wasserlassen (Polyurie), seit längerer Zeit verminderte Leistungsfähigkeit. Zudem litt der Patient zuletzt wiederholt unter Harnwegsinfekten. Das von Ihnen abgenommene Blut ergibt einen stark erhöhten NüchternblutglukoseWert von 324 mg/dl (17,9 mmol/l); normal 3,9–5,5 mmol/l, entsprechend 70–99 mg/dl. Das HbA1C ist mit 10,4% ebenfalls erhöht (Norm < 6%). Sie teilen dem Patienten mit, dass er an Diabetes mellitus leidet. Der Diabetes mellitus beruht auf einem absoluten Insulinmangel oder auf einer mangelhaften Reaktion der Zielzellen auf das Insulinsignal. Fallbuch Biochemie, Brandenburger, Bajorat, Thieme 2006 Fall 62-jähriger mit erhöhtem Blutglukosespiegel bei Diabetes Mellitus In Ihrer Hausarztpraxis stellt sich ein 62-jähriger stark übergewichtiger Patient (168 cm, 100 kg) wegen folgender Symptome vor: Mundtrockenheit, übermäßiger Durst (Polydipsie), vermehrtes Wasserlassen (Polyurie), seit längerer Zeit verminderte Leistungsfähigkeit. Zudem litt der Patient zuletzt wiederholt unter Harnwegsinfekten. Das von Ihnen abgenommene Blut ergibt einen stark merhöhten NüchternblutglukoseWert von 324 mg/dl (17,9 mmol/l); normal 3,9–5,5 mmol/l, entsprechend 70–99 mg/dl Das HbA1C ist mit 10,4% ebenfalls erhöht (Norm < 6%). Sie teilen dem Patienten mit, dass er an Diabetes mellitus leidet. Der Diabetes mellitus beruht auf einem absoluten Insulinmangel oder auf einer mangelhaften Reaktion der Zielzellen auf das Insulinsignal. Glukose: Kohlenhydrat, Hexose, Energieträger der Ernährung, Biokreislauf der Kohlenhydrate. HbA1C: entsteht durch nicht-enzymatische Glykosylierung. Das Ausmaß der Glykosylierung wird durch die Blutglucosekonzentration bestimmt. Insulin: Peptidhormon aus 51 Aminosäuren, bestehend aus einer A- und einer B-Kette. Fallbuch Biochemie, Brandenburger, Bajorat, Thieme 2006 Wissen Ziel Biochemisches Wissen in der ärztlichen Praxis anwenden: Verbesserte Diagnose und Therapie. Fall 17-Jähriger mitt fehlerhaftem Hämoglobin bei Sichelzellenanämie Sie arbeiten als Arzt bei einer internationalen Hilfsorganisation in Afrika. Heute wird Ihnen ein 17-jähriger Patient mit starken Bauchschmerzen und Atemnot (Dyspnoe) vorgestellt. Sie erfahren, dass der Patient diese Schmerzkrisen schon seit seiner frühen Kindheit kennt. Häufig treten auch Knochenschmerzen in den Beinen auf. Bei der körperlichen Untersuchung erscheinen Leber und Milz vergrößert (Hepatosplenomegalie). Sie nehmen Blut ab und fertigen einen Blutausstrich an. Im Mikroskop erkennen Sie sichelförmige Erythrozyten (sog. Sichelzellen). Außerdem ist der Hb-Wert mit 9 g/dl (5,6 mmol/l) vermindert (Normwert, männlich 14-15 g/dl bzw. 8,7-11,2 mmol/l). Der Patient leidet also an einer Form der Anämie, der sog. Sichelzellenanämie. Bei der Sichelzellenanämie handelt es sich um eine Erkrankung, die auf einer fehlerhaften Synthese des Hämoglobins beruht. Fallbuch Biochemie, Brandenburger, Bajorat, Thieme 2006 Erythrocyten ? Struktur des Hb 2 -Ketten mit je 141 AS 2 -Ketten mit je 146 AS Fall 17-Jähriger mit fehlerhaftem Hämoglobin bei Sichelzellenanämie Hämoglobin (Hb) Biochemie (Funktion) Bindung von molekularem Sauerstoff an Hämoglobin. Sauerstofftransport im Organismus. Pathobiochemie molekulare Erkrankung des Hämoglobins menschliche Erbkrankheit: Patienten, homozygot für das Sichelzellenallel, des Gens, das die -Untereinheit von Hämoglobin kodiert. Ein einziger Aminosäureaustausch liegt vor (Val statt Glu an Pos. 6). Die Folgen: - funktionelle Änderungen, z.B. Abnahme des Hämoglobins - veränderte Morphologie des Erythrozyten - Blutarmut (Anämie) Fall 17-Jähriger mit fehlerhaftem Hämoglobin bei Sichelzellenanämie statt Valin Glutaminsäure Struktur Funktion Einführung Beispiel Die Biochemie im Zeitalter der Genomik Biochemie Nach Sequenzierung/Kartierung des humanen Genoms (4/2003) funktionelle Analyse der Genprodukte (kodierten Proteine); Funktionelle Genomik (Functional Genomics) und Proteomik (Proteomics). Funktion Aufklärung der Funktion bisher unbekannter sowie krankheitsassoziierter Proteine; Analyse von Genexpressionsmustern, z.B. bestimmter Tumorarten, sowie von genetischen Polymorphismen (SNPs; Single Nucleotide Polymorphisms) bei Krankheiten. Bedeutung für zukünftige Therapien humaner Erkrankungen Heilung von bisher unheilbaren Erkrankungen (z.B. durch Gentherapie, gezielte Intervention); ca. 4000 genetische Erkrankungen des Menschen geschätzt; auf den einzelnen Patienten abgestimmte Therapie durch bessere Kenntnis der molekularen/biochemischen Pathomechanismen. Pathomechanismen. SNPs als erfolgreiche Punktmutationen: bedeutend z.B. für Medikamentenwirkung Mit Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP, engl. Single Nucleotide Polymorphism; „Snip“) werden Variationen einzelner Basenpaare in einem DNA-Strang bezeichnet. SNPs stellen ca. 90 % aller genetischen Varianten im menschlichen Genom dar; sie sind nicht gleichverteilt, sondern nur ungleichmäßig stark an bestimmten Regionen. 2/3 aller SNPs bestehen aus dem Austausch von Cytosin durch Thymin, da Cytosin im Wirbeltier-Genom häufig methyliert wird. Durch spontan auftretende Desaminierung wird aus 5-Methylcytosin Thymin. Medizin: Prävention, Diagnose, Therapie im Zeitalter von……………. Genom Proteom Transkriptom Metabolom Lipidom Entschlüsselung der Genome: Grundlage für die Biochemie und molekulare Medizin 33132 Gene 28827 Gene 20032 Gene 21752 Gene Biochemie/ Molekularbiologie Medizinische Grundlagenforschung Suche nach Konzepten der Therapie und Prävention von Erkrankungen Beispiel Influenza A/H5N1 A/H5 A/H 5N1 Erreger der so genannten Vogelgrippe hoch pathogenes aviäres Influenzavirus (HPAIV), von Vögeln stammendes Grippevirus behülltes Einzel(-)-Strang-RNA-Virus [ss(-)RNA] aus der Familie der Orthomyxoviren. Diese zunächst in China aufgetretene Variante (der so genannte Asia-Typ) gilt als besonders virulent und ist mehrfach auch auf den Menschen übergegangen. In der zunächst minder pathogenen Form ist das Virus bereits seit 1959 bekannt. Nachweis:: über mehrfache Polymerase Nachweis Polymerase--Kettenreaktion, PCR PCR!! Beispiel Welt am Sonntag: 07.07.08 Der Körper wird sein eigenes Ersatzteillager ….Stammzellen, aus denen eines Tages patienteneigenes Ersatzgewebe, möglicherweise sogar komplette Organe für Schwerkranke gezüchtet werden. Beispiel: Stammzellen =Körperzellen, die sich in verschiedene Zelltypen oder Gewebe ausdifferenzieren können. Hoffnung der medizinischen Forschung Stammzellen als „Ersatzmaterial“ bei Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit Alterserkrankungen (Krebs, „Anti-Aging“) etc. Stammzellen verharren in der Entwicklung auf halbem Wege vom Embryonalstadium zum Endpunkt. Stammzellen sind deshalb noch wandlungsfähig; die einen mehr (embryonale Stammzellen), die anderen etwas weniger (adulte Stammzellen). Beispiel Thema: Forschung mit Stammzellen, Stammzellen in der Medizin Nach dem Embryonenschutzgesetz ist es in Deutschland verboten, menschliche Embryonen (also auch Blastozysten, die als Quelle für embryonale Stammzellen dienen) für Forschungszwecke zu zerstören oder zu klonen. Auch die Herstellung von Embryonen für Forschungszwecke ist untersagt. Die Forschung an importierten embryonalen Stammzellen ist jedoch unter Auflagen möglich und wurde durch das Stammzellgesetz vom Juli 2002 geregelt: nur solche embryonale Stammzellen durften nach Deutschland importiert werden, die vor dem 1. Januar 2002 gewonnen worden waren (Stichtagsregelung). Am 11. April 2008 beschloss der Deutsche Bundestag einen neuen Stichtag, so dass nun Stammzellen importiert werden dürfen, die vor dem 1. Mai 2007 gewonnen wurden (Verschiebung des Stichtages). 3. Chemie – Basis des Lebens Alles Leben gründet auf Chemie Alle Lebewesen sind aus chemischen Verbindungen aufgebaut. Einfache Moleküle (z.B. H2O) und komplexere biologische Makromoleküle (z.B. Proteine) gehen durch vielfältige Reaktionen hervor aus einer begrenzten Anzahl chemischer Elemente. Lebewesen zeichnen sich durch eine enorme Komplexität aus: Zehntausende verschiedene Molekülsorten bilden hoch organisiert eine lebende Zelle. Unbelebte Materie ist ziemlich einfach und aus wenigen Komponenten aufgebaut. Einführung, Grundstruktur der Biomoleküle (Univ.-Prof. Dr. C. Behl) 25.10.-05.11.2010 Einführung: Bedeutung der Physiologischen Chemie Chemie – Basis des Lebens, Mengen- und Spurenelemente Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grundstrukturen der Aminosäuren Grundstrukturen der Lipide Grundstrukturen der Coenzyme Chemie – Basis des Lebens Begrenzte Anzahl chemischer Elemente – Periodensystem der Elemente: Die vier Elemente H, C, N und O stellen zusammen 96% der Masse lebender Zellen. Weitere 7 Elemente machen 3% aus. Eine größere Zahl von Elementen (zumeist Metalle) treten nur in Spuren auf. Anteil der Spurenelemente an Biomolekülen < 0,1% z.B. Eisen (Fe) und Jod (J). Mineralstoffe! Elemente mit den Ordnungszahlen 57-71 (Lanthanoide) und 89-103 (Actinoide) sind nicht aufgeführt; über den Elementsymbolen ist die Ordnungszahl, darunter die relative Atommasse in Dalton angegeben Chemie – Basis des Lebens Spurenelement Eisen 4 Eisenkationen (Fe2+), zentraler Bestandteil des Hämoglobins (Hb). Unser Körper produziert ca. 200 Mrd. Erythrocyten pro Tag vollgefüllt mit Hb. Fe wird aus gealterten Zellen recycled, ein geringer Anteil geht über Darm oder durch Blutungen verloren (z.B. Menstruation), muss also ersetzt werden. Bei chronischen Blutverlusten, Resorptionsstörungen oder mangelnder Fe-Zufuhr durch die Nahrung kommt es zur Anämie (Blutarmut). Exkurs: Eisenmangel Symptome und Folgeerkrankungen Haut und Schleimhaut z.B. Blässe, Brüchigkeit der Nägel, diffuser Haarausfall Nervensystem z.B. Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen, psychische Labilität, Restless-Legs-Syndrom Blut z.B. Eisenmangelanämie Eisen in Lebensmitteln Lebensmittel Eisen (mg/100g) Thymian, getrocknet Petersilie, getrocknet Grüne Minze, getrocknet Brennnessel, getrocknet Schweineleber Zuckerrübensirup Kakaopulver Kürbiskerne Schweineniere Hirse Sojabohnen Leinsamen Kalbsleber Pfifferlinge Blutwurst Sonneblumenkerne Erbsen Haferflocken 123,6 97,8 87,5 32,2 22,1 13,0 12,0 11,2 10,0 9,0 8,6 8,2 7,9 6,5 6,4 6,3 5,0 4,6 Spinat 4,1 Vollkornbrot Schweinefleisch Geflügel 3,3 3,0 2,6 Exkurs: Eisenmangel Altes Hausmittel gegen Eisenmangel: "Eisenhaltiger" Apfel Nägel bitte nicht mitessen :-) Chemie – Basis des Lebens Spurenelement Iod und Iodmangel Iod (I) = zentraler Baustein der Schilddrüsenhormone Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (T4). Erwachsene bilden einen Iodmangelkropf, der das wenige Iod komplett speichert. Eine Prophylaxe ist mit iodiertem Speisesalz gut möglich. Seither ist das Phänomen des endemischen Kretinismus kaum noch zu beobachten. Exkurs: Jodmangel Iod wird fast ausschließlich zum Aufbau der Schilddrüsenhormone benötigt Täglicher Bedarf Erwachsener Kinder bis zum 9 Jahr Säuglinge ca. 150 g ca. 100-140 g ca. 50-60 g Geringer Jodmangel verursacht zunächst keine Symptome, Ausnahme in der Schwangerschaft und in den ersten drei Lebensjahren. Ein über Jahrzehnte vorliegender geringer Jodmangel kann u.a. einen Kropf verursachen. Ausgeprägter Jodmangel kann eine Unterproduktion von Schilddrüsenhormon (T3/T4) verursachen (Hypothyreose). Chemie – Basis des Lebens Von einem Element gibt es oft verschiedene „Varianten“ (Isotope). Chemie – Basis des Lebens Isotope: unterscheiden sich in der Massenzahl (= Summe von Protonen und Neutronen) aber nicht in ihren chemischen Eigenschaften voneinander. Einige Isotope sind Radioisotope (Radionuklide), die unter Emission von Strahlung zerfallen. Andere Isotope stellen stabile Varianten eines Elements dar (nichtradioaktive Isotope). Die Masse eines Isotops wird durch einen Index angegeben, z.B. 14C (C-14) Radioisotope/Radionuklide spielen eine große Rolle in der Medizin: Diagnostik (z.B. RIA, PET) und Therapie (z.B. Strahlentherapie) Biochemische Forschung Anwendung Isotope: Diagnostik Alzheimer Diagnose: -Amyloid-PET Frontal-Lappen Erstmalige Markierung der amyloiden Ablagerungen im Gehirn von Patienten! Helmuth et al., Science, 2002 Chemie – Basis des Lebens Beispiel: Radioisotope in der biochemischen Forschung Tracertechnik Die Aufklärung vieler Stoffwechselwege und Transportprozesse und die Lokalisation von Verbindungen in den Geweben gelang durch den Einsatz isotopenmarkierter Moleküle: Das „Schicksal“ weniger radioaktiv markierter Moleküle kann in einem Überschuss unmarkierter Moleküle verfolgt werden = Tracertechnik Beispiel: Verfüttert man mit dem Kohlenstoffisotop 14C-markiertes Acetat an Ratten und isoliert anschließend Cholesterin aus der Leber, findet sich das radioaktive Isotop dort wieder. So wurde z.B. gezeigt, dass alle C-Atome des Cholesterins aus dem StoffwechselIntermediat Acetyl-CoA stammen. Aufklärung von Stoffwechselwegen: Herkunft der C-Atome des Cholesterins. Inkubiert man Cholesterin-synthetisierende Zellen mit Methylbzw. Carboxyl-markiertem radioaktiven Acetat, finden sich im Cholesterinmolekül in regelmäßiger Folge Methyl- und Carboxyl-C-Atome des Acetats Chemie – Basis des Lebens Zelluläre Makromoleküle Kohlenhydrate/ Saccharide// Saccharide Zucker Energielieferanten Strukturaufgaben „Löwenanteil“ unter den organischen Molekülen: Fettstoffe/Lipide: Nährstoffe Strukturträger biologischer Membranen Eiweiße/Proteine = „Werkzeuge der Zelle“ Struktur und Funktion Nucleinsäuren DNA/RNA Informationsträger der Zelle Chemie – Basis des Lebens Biologische Makromoleküle sind die Bausteine des Lebens (4 unterschiedliche Stoffklassen) Kohlenhydrate Lipide Proteine Nucleinsäuren = Produkte biologischer Aktivität sowie Ausgangsmaterial für biologische Ab- und Umbauprozesse ermöglichen die komplexen biochemischen Vorgänge in Zellen und Organismen Biomoleküle sind Makromoleküle/Polymere und zeichnen sich durch das Prinzip einer diskreten Kombinatorik aus Chemie – Basis des Lebens Kombinatorik: Sämtlich Makromoleküle bestehen aus einigen wenigen EINFACHEN Verbindungen. Proteine - Aminosäuren (20/21) Nucleinsäuren - Nucleotide (2x4) - Monosaccharide (Glucose) Desoxyribonucleinsäure Ribonucleinsäure Polysaccharide Monomere Untereinheiten „Baustein-Prinzip“ ermöglicht Vielfalt Anzahl der möglichen unterschiedlichen Sequenzen (S) abhängig davon, wie viele verschiedenen Arten von Untereinheiten es gibt und wie lange die lineare Sequenz ist. Beispiel: für ein durchschnittlich langes Protein von ca. 400 Aminosäuren S = 20400. Ausnahme des Polymerkonzepts: Lipide können auch ohne kovalente Bindungen größere Molekülverbände ausbilden! Chemie – Basis des Lebens Synthese und Abbau von Polymeren durch Kondensation und Hydrolyse Für die Biosynthese von polymere Makromolekülen sind „aktivierte“ Bausteine nötig, bei denen die Zelle Energie in Form von ATP aufwenden muss. Einführung, Grundstruktur der Biomoleküle (Univ.-Prof. Dr. C. Behl) 25.10.-05.11.2010 Einführung: Bedeutung der Physiologischen Chemie Chemie – Basis des Lebens Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grundstrukturen der Aminosäuren Grundstrukturen der Lipide Grundstrukturen der Coenzyme Hauptwege des Energiestoffwechsels bei Säugern Der Kohlenstoffkreislauf Kohlenstoffkreislauf: Glucose (C6H12O6) dient als ein vermittelnder Energieträger. Glucose entsteht bei der pflanzlichen Photosynthese und wird in zellulären Atmungsprozessen verbraucht (Glycolyse), wobei sie biochemisch verwertbare Energie liefert. Aufklärung von Stoffwechselwegen: In diesem Beispiel wurde ein Blatt (links) im hellen Licht 3 min mit radioaktivem CO2 inkubiert, das in die Photosyntheseprodukte eingebaut werden sollte. Das Blatt wurde danach durch Bügeln fixiert, getrocknet und über Nacht auf einem Röntgenfilm befestigt. Nach Entwicklung des Films (rechts) zeigt sich, dass das Blatt nicht gleichmäßig markiert wurde. Erklärung: In der Nähe der Adern weist das Blatt Schäden durch einen Photosyntheseinhibitor auf, radioaktives CO2 wurde nur in den Intercostalfeldern eingebaut. Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grundsätzlicher Aufbau der Kohlenhydrate (KH) Chemische Grundeinheiten der KH sind relativ kleine organische Ketone und Aldehyde mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, die C, H und O enthalten. Derivate der KH können auch N, P oder S aufweisen. Definition KH allgemein: KH sind Aldehyde oder Ketone eines mehrwertigen Alkohols mit der allgemeinen Formel Cn(H2O)n zur Erinnerung: sowohl Ketone als auch Aldehyde sind Stoffe, bei denen eine OH-Gruppe oxidiert wurde Bei Aldehyden: Oxidation einer primären OH-Gruppe Bei Ketonen: Oxidation einer sekundären OH-Gruppe Exkurs: Oxidation primärer und sekundärer OH-Gruppe Kohlenhydrate Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grobe Einteilung der KH nach Polymerisierungsgrad 1. Einfachzucker 2. Mehrfachzucker Monosaccharide Di-, Oligo- oder Polysaccharide Beispiele: Monosaccharide Glucose (Trauben- oder Blutzucker) Fructose (Fruchtzucker) Disaccharide Saccharose (Rohrzucker) Lactose (Milchzucker) Oligo-Polysaccharide Heparin Glykogen (Stärke) (Cellulose) Heparin hemmt die Gerinnungskaskade an mehreren Stellen Exkurs: Heparin Heparin ist ein im Blutplasma vorkommender Mehrfachzucker (Oligosaccharid) wird u.a. im Zellplasma von basophilen Granulozyten und Gewebe-Mastzellen gebildet Konzentration im Blut ca. 0.01 mg Heparin in 100 ml Blut bildet zusammen mit dem Heparin-Kofaktor den Antithrombin III-Komplex, der gerinnungswirksame Stoffe, wie z.B. Thrombin hemmt Heparin = körpereigener Gerinnungshemmer Standard-Heparin zur Vorbeugung und Therapie von Thrombosen und Embolien Einfachste Monosaccharide (n=3) Glycerinaldehyd Dihydroxyaceton C3H6O3 Glykolyse - Abbau der D-Glucose C6-Körper C3-Körper Glycerinaldehyd und Dihydroxyaceton sind mit je 3 C-Atomen die einfachsten Monosaccharide; ihre Derivate spielen eine wesentliche Rolle im Kohlenhydratstoffwechsel (Glykolyse!) Hauptwege des Energiestoffwechsels bei Säugern 4. Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grundsätzlicher Aufbau der Kohlenhydrate (KH) Chemische Grundeinheiten der KH sind relativ kleine organische Ketone und Aldehyde mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, die C, H und O enthalten. Derivate der KH können auch N, P oder S aufweisen. Definition KH allgemein: KH sind Aldehyde oder Ketone eines mehrwertigen Alkohols mit der allgemeinen Formel Cn(H2O)n Monosaccharide sind die Grundbausteine der Kohlenhydrate Allgemeine Summenformel der Monosaccharide: Cn(H20)n, mit n >/=3 Monosaccharide n=3 n=4 n=5 n=6 n=7 usw. Triosen Tetrosen Pentosen Hexosen (z.B. Glucose) Heptosen Glykolyse - Abbau der D-Glucose C6-Körper C3-Körper Glykolyse - Abbau der D-Glucose Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonposphat sind isomere Triosephosphate: Aldose-Ketose-Isomere. Dihydroxyacetonphosphat ist die stabilere Form der beiden Isomere, kann nicht direkt in die Glykolyse „einfädeln“. Dazu muss Triosephosphat-Isomerase das Molekül erst über ein Endiol-Intermediat in Glycerinaldehyd-3-phosphat umwandeln. Dieses Triosephosphat mündet dann in die Glykolyse ein. Sinn und Zweck? Ökonomie der Glykolyse: Ein gesonderter Abbauweg für Dihydroxyacetonphosphat wird vermieden! Grundstrukturen der Kohlenhydrate Einfachste Monosaccharide (n=3) Glycerinaldehyd Dihydroxyaceton C3H6O3 Glycerinaldehyd und Dihydroxyaceton sind Konstitutionsisomere Glycerinaldehyd zeigt Stereoisomerie zur Erinnerung: Isomere = Moleküle mit gleicher Summenformel aber unterschiedlicher Raumstruktur Zwei Hauptklassen der Isomere sind zu unterscheiden: 1. Konstitutionsisomere: unterscheiden sich in ihrer Konnektivität, d.h. der Abfolge der Bindungen 2. Stereoisomere/Spiegelbildisomere: identische Konnektivität aber unterschiedliche räumliche Anordnung ihrer Atome Exkurs: Chiralität Zur Erinnerung: Im Fall von Chiralität („Händigkeit“) gibt es Isomere eines Moleküls, die durch Spiegelung („Spiegelbildisomerie“), aber nicht durch Drehung ineinander überführt werden können; sehr wichtige Isomerieform auch bei den Aminosäuren! Asymmetrische C-Atome in biologischen Molekülen sind eher die Regel als die Ausnahme. Daher spielt Chiralität in der Biochemie eine herausragende Rolle (Stereospezifität physiologischer und pharmakologischer Reaktionen). Exkurs: Chiralität Also: Chiralität ist die Eigenschaft von Objekten, eine Spiegelsymmetrie aufzuweisen. Solche Objekte, hier symbolisiert durch Hände, können nicht durch Drehungen miteinander zur Deckung gebracht werden. Beispiele chiraler Moleküle sind etwa alle Aminosäuren, die vier unterschiedliche Substituenten an ihrem zentralen Kohlenstoffatom besitzen. In Lebewesen kommt nur eine der beiden möglichen Formen (die L-Form) vor. Chiralität, Spiegelbildisomerie Aminosäuren besitzen damit ein chirales Zentrum und können in zwei verschiedenen enantiomeren Formen vorkommen: D- und L-Form. In der Natur und im Organismus: Kohlenhydrate als D-Enantiomere Aminosäuren als L-Enantiomere Exkurs: Chiralität WW zwischen Biomolekülen sind stereospezifisch! Grüne Minze Kümmel WW zwischen Biomolekülen sind stereospezifisch! Beispiel: Zwei Enantiomere des Carvons (z.B. Grüne Minze und Kümmel) Monosaccharide sind die Grundbausteine der Kohlenhydrate Allgemeine Summenformel der Monosaccharide: Cn(H20)n, mit n >/=3 Monosaccharide n=3 n=4 n=5 n=6 n=7 usw. Triosen Tetrosen Pentosen Hexosen (z.B. Glucose) Heptosen Grundstrukturen der Kohlenhydrate Unter den Monosacchariden dominieren Pentosen (n=5) und Hexosen (n=6): liegen bevorzugt als 5- oder 6-gliedrige Ringe vor. Ringstrukturen der Monosaccharide: …entstehen durch eine intramolekulare Reaktion …liegen mit ihren linearen Formen im chemischen Gleichgewicht Der Ringschluss beruht somit auf der Chemie der Carbonylgruppe, die mit einer alkoholischen OH-Gruppe zu einem Halbacetal oder einem Halbketal reagieren kann: intramolekulare nucleophile Addition! Es entstehen thermodynamisch stabile 6- oder 5-Ringe (Pyranosen bzw. Furanosen) Aber: Triosen und Tetrosen liegen praktisch nur als lineare Strukturen vor (zu große Ringspannung bei Ringschluss). Struktur wichtiger Hexosen (n=6) Aldohexosen sind Monosaccharide mit pyranähnlichem Ringgerüst Glucose = Aldohexose; zyklisiert fast ausschließlich zum Pyranosering (C1/C5) Die glykosidische OH-Gruppe an C1 kann unterhalb ( -Form) oder oberhalb ( -Form) der Ringebene (Haworth-Projektion) liegen. - und -Form sind spezielle Konfigurationsisomere = Anomere! C1 bildet ein anomeres Zentrum: In Lösung stehen - und -Anomere über die lineare Form im Gleichgewicht miteinander. Grundstrukturen der Kohlenhydrate Bei der Zyklisierung von Aldohexosen entsteht de facto kein planares Ringsystem. Die Pyranosen können entweder Wannen- oder Sesselkonformation einnehmen. Die Substituenten stehen axial (a; senkrecht zur Ringebene) oder äquatorial (e; quasi in der Ringebene). Eine Derivatisierung der glykosidischen Hydroxylgruppe (an C1) „friert“ eine der beiden anomeren Formen ein. Beispiele: Polymerisierte D-Glucose in Glykogen oder Stärke liegt einzig in der -Form vor. Polymerisierte D-Glucose in Cellulose liegt einzig in der -Form vor. Zusammenfassung: Intramolekulare Bildung des Halbacetals der D-Glucose Mögliche Darstellungsweisen der beiden Anomere a. Fischer-Projektion b. Haworth-Projektion c. als Konformationsformeln (hier: Sesselform mit axialen/rot und äquatorialen/grün Bindungen Die wichtigsten Aldohexosen sind D-Glucose, D-Mannose und D-Galactose. D-Glucose und D-Mannose unterscheiden sich lediglich durch ihre Konfiguration an C2 = Epimere Auch D-Glucose und D-Galactose sind ein Epimerenpaar; hier durch die unterschiedliche Konfiguration an C4 Epimere Strukturen: Ökonomieprinzip der Natur Verwandte Verbindungen durchlaufen keine eigenen metabolischen Pfade, sondern gelangen per Quereinstieg in einen etablierten Stoffwechselweg. z.B. Metabolisierung von Glucose, Mannose und Galactose Mannose ist das C-2-Epimer der Glucose und kommt in Glykoproteinen der Nahrung vor. Nach Phosphorylierung durch Hexokinase wandelt Phosphomannose-Isomerase Mannose6-phosphat in Fructose-6-phosphat um, das („unterhalb von Glucose-6-phosphat“) in den glykolytischen Weg einmündet. Epimerenpaar: Glucose-Mannose Mannose Hexosen können als Aldehyd- und Ketoform vorkommen; die Ketogruppe ist zumeist an C2 positioniert. Die wichtigste Ketohexose ist die D-Fructose. Auch hier anomere Formen ( - und -Form), wobei die -Form überwiegt. Glykolyse - Abbau der D-Glucose Aldohexose Ketohexose Reaktionen und Derivate der D-Glucose 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Anomerengleichgewicht glykosidische Bindung (hier: Methylglukosid) Reduktion Oxidation an C1 (Lacton) Oxidation an C6 Phosphorylierung zum Phosphorsäureester (Glucose-6-Phosphat!) Aminozucker (hier: Glucosamin), anschließend N-Acetylierung Hauptwege des Energiestoffwechsels bei Säugern Disaccharide Disaccharide sind über O-glykosidische Bindungen verknüpft Monosaccharide bilden mit Alkoholen oder Aminen glykosidische Bindungen Ausbildung einer O-glykosidischen Bindung Durch Reaktion der halbacetalischen OH-Gruppe eines Zuckermoleküls mit der OH-Gruppe eines anderen Moleküls (häufig Zuckermolekül) unter Wasserabspaltung entsteht eine Glycosidbindung. einfachster Fall: Glucose reagiert mit Methanol und Säure als Katalysator. Beispiele: Disaccharide Durch O-glycosidische Bindung zwischen 2 Monosacchariden entstehen Disaccharide: Saccharose (Rohrzucker), -1, -2-glykosidische Bindung Lactose (Milchzucker), -1, -4-glykosidische Bindung Maltose (Malzzucker), -1, -4-D-Glucopyranosid-Dimer Weitere Arten der Disacchariddarstellung Wichtige Disaccharide und das Trisaccharid Raffinose Als Teil der Raffinosestruktur ist das Disaccharid Saccharose wieder zu finden! Raffinose ist ein in Pflanzen vorkommendes Kohlenhydrat, ein Dreifachzucker (Trisaccharid). Raffinose setzt sich aus Galactose, Glucose und Fructose zusammen. Raffinose und die Raffinose-Familie (Derivate) ersetzt in manchen Pflanzen die Stärke als Speicherkohlenhydrat. Bei Erbsen und Bohnen können sie 5 bis 15% der Trockensubstanz ausmachen. Im Dünndarm des Menschen wird sie nur in geringem Umfang gespalten und resorbiert. Folge: Darmflora nimmt Raffinose auf und vergärt diese (Blähungen!!!). Beispiele: Disaccharide Durch O-glycosidische Bindung zwischen 2 Monosacchariden entstehen Disaccharide: Saccharose (Rohrzucker), -1, -2-glykosidische Bindung Lactose (Milchzucker), -1, -4-glykosidische Bindung Maltose (Malzzucker), -1, -4-D-Glucopyranosid-Dimer Lactose (Milchzucker), -1, -4-glykosidische Bindung Kommt in der Natur nur in der Milch vor, je nach Spezies in Konzentrationen bis zu 7% Exkurs: Lactoseintoleranz Lactose/Milchzucker wird von Säuglingen durch das im Darm vorkommende Enzym Lactase in seine Monosaccharidbausteine Galactose und Glucose zerlegt und so deren Aufnahme ins Blut ermöglicht. Die Galactose wird enzymatisch in Glucose umgewandelt (epimerisiert). Merke: Galactose und Glucose = Epimerenpaar Unterschiedliche Konfiguration nur am C4-Atom! Exkurs: Lactoseintoleranz Lactase (LCT): Enzym aus der Familie der -Galactosidasen Wird beim Menschen im Verdauungstrakt produziert. Als integrales Membranprotein ist dieses Verdauungsenzym in der Bürstensaummembran der säulenförmig angeordneten Hauptzellen des Zottenepithels des Dünndarms lokalisiert. Lactoseintoleranz = Milchzuckerunverträglichkeit, Lactosemalabsorption, Lactasemangelsyndrom Lactase wird von allen Säugetieren während der Stillzeit gebildet. Lactase spaltet die Lactose in Galactose und Glucose. Ungespaltener Milchzucker im Dickdarm wird von Darmbakterien aufgenommen und vergoren. Gärungsprodukte führen zu Blähungen und osmotischer Diarrhoe (Durchfall). Lactoseintoleranz Ursachen Angeborener Lactasemangel (absolute Lactoseintoleranz): aufgrund eines Gendefektes ist die Lactasebildung stark eingeschränkt, oder es kann überhaupt kein Enzym gebildet werden. Autosomal-rezessive Ergbang! Erkrankungen des Verdauungssystems: die lactaseproduzierenden Zellen können dadurch so geschädigt werden, dass vorübergehend die Laktoseproduktion beeinträchtigt ist. Physiologischer (natürlicher) Lactasemangel: bei allen Säuglingen wird dieses Verdauungsenzym normalerweise ausreichend produziert; nach der Entwöhnung verringert sich die erzeugte Lactasemenge jedoch nach Weltregion unterschiedlich. Mittel- und Südasien: Erwachsene vertragen kaum mehr Milchprodukte. Europa, naher Osten: Verträglichkeit von Milchprodukten zumeist bis ins hoher Alter Grund für das Fortbestehen der Enzymproduktion im Erwachsenenalter ist eine autosomal-dominante vererbte Mutation des LCT-Allels auf dem Chromosom 2. Weltweite Verteilung der Laktoseintoleranz Lactoseintoleranz Ursachen einer sekundären Laktoseintoleranz: u.a. bakterielle oder virale Gastroenteritis chronische Darmerkrankungen partielle oder totale Gastroektomie Chemotherapie/trahlentherapie Mangelernährung chronischer Alkoholmissbrauch 5. Durch die Kondensation weiterer Monomere entstehen aus Disacchariden größere Einheiten = Oligosacharide Die Grenze zu Polysacchariden ist fließend. Homoglykane: nur gleichartige Monosaccharide Heteroglykane: unterschiedliche Monosaccharide Die wesentlichen Polysaccharide sind: a. Struktur Struktur--Polysaccharide Cellulose primärer Strukturbestandteil der Pflanzenzellwände lineares Polymer mit bis zu 15 000 (1-4)-glykosidisch verknüpften D-Glucoseeinheiten Chitin Grundstrukturelement des Außenskeletts der Invertebraten (Crustaceen, Insekten, Spinnen) Kommt auch in den Zellwänden der meisten Pilze und vieler Algen vor Homopolymer aus (1-4)-verknüpften N-Acetyl-D-Glucosamin-Einheiten b. Speicher Speicher--Polysaccharide Stärke Glykogen Speicher-Polysaccharide Pflanzliche Stärke Hauptbestandteil unserer Nahrung Gemisch aus 2 Glucosepolymeren ( -Amylose und Amylopektin) besteht zu 20-30% aus Amylose ( -1,4-glykosidische Bindung); lineares Polymer, schraubenförmig geknäulte Aggregation Amylopektin ( -1,4-glykosidische Bindung) verzweigt sich alle 25 Einheiten -1,6-glykosidisch Stärke wird in Form von cytosolischer Granula (Stärkekörnchen) in pflanzlichen Zellen gespeichert Partiell abgebaute Stärke: Maltodextrin Maltodextrin wasserlösliches KH-Gemisch, das durch Hydrolyse von Stärke (Poly- -Glucose) hergestellt wird. Es ist ein Gemisch aus Monomeren, Dimeren, Oligomeren und Polymeren der Glucose (je nach Hydrolysegrad). Maltodextrin Energieträger für Ausdauersport Verglichen mit kürzerkettigen KH oder Traubenzucker ernährungsphysiologisch vorteilhaft: Maltodextrin wird langsamer resorbiert. Dadurch kein zu starker plötzlicher Blutzuckeranstieg. Maltodextrin besitzt bei Zufuhr der gleichen Energie (Kalorienzahl) eine viel niedrigere Osmolarität, bindet also weniger Wasser an sich. Wichtig wg. Dehydratation im Sport. Glykogengranula in der Leber Glykogengranula in der Skelettmuskulatur Die wesentlichen Polysaccharide sind: a. Struktur Struktur--Polysaccharide Cellulose Chitin b. SpeicherSpeicher-Polysaccharide Stärke Glykogen Speicher-Polysaccharide Glykogen Speicherform der Glucose bei Mensch und Tier auch hier sind die Monomere -1,4-glykosidisch verknüpft und die Ketten über -1,6-glykosidische Bindungen verzweigt; bei jeder ca. 10. Einheit liegt eine Verzweigung vor; ähnelt also dem Amylopektin ist jedoch stärker verzweigt. Glykogen wird als Glykogengranula gespeichert. Abbau und Aufbau des Glykogen Exkurs: Verdauung/Resorption der Kohlenhydrate Glucose Fructose Exkurs: Verdauung/Resorption der Kohlenhydrate Nahrungskohlenhydrate werden durch -Amylase sowie verschiedene Disaccharidasen gespalten v.a. Glykogen, Stärke durch -Amylase in Speichel- und Pankreasflüssigkeit Saccharose (Glucose+Fructose) und Lactose (Galactose+Glucose): Spaltung durch Amylo-1,6- -Glucosidase, Isomaltase, versch. Maltasen, Lactase, Saccharase im Bürstensaum der Mukosazellen Für die Resorption von Monosacchariden werden spezifische Transportsysteme benötigt Transportsysteme versch. Hexosen werden mit unterschiedl. Geschwind. resorbiert Stereospezifität (z.B. nur D-Glucose nicht L-Glucose) Natrium-abhängiger Glucosetransporter SGLT GLUT1: erleichterte Diffusion intrazell. Glucose Resorption von Fructose: GLUT5 Fructose Glucose Nur Isoform SGLT1 im Intestinaltrakt Enterozyten SGLT1, -2, -3 auch in den Epithelien der renalen Tubulussysteme Extrazellulärflüssigkeit und Blutstrom Exkurs: Verdauung der Kohlenhydrate Epimere Verdauung der Stärke Verdauung der wichtigsten KH der Nahrung beginnt im Mund: Speichel enthält Amylase, spaltet -(1-4) glykosidische Bindungen weitere Verdauung im Magen, pankreatische Amylase Es entstehen zunächst Di- und Oligosaccharidgemische (Maltose, Dextrine) Resorption über das Darmepithel KH Zusammenfassung: Wichtige Polysaccharide GFR = glomuläre Filtrationsrate Stichwort: Kolloidosmotischer Druck! Der kolloidosmotische Druck ist der osmotische Druck, der in einer kollodialen Lösung (Dispersion) herrscht. Ausschlaggebend für den kolloidosmotischen Druck ist die Anzahl der in der Lösung vorhandenen Makromoleküle. Hauptwege des Energiestoffwechsels bei Säugern Kohlenhydrate Kohlenhydrate liefern wertvolle Energie – und sie machen für sich allein in der Regel nicht dick. Sie sollten etwa die Hälfte der täglichen Nahrung ausmachen. Lebensmittel mit einem hohen Anteil an Kohlenhydraten sind z. B. Gemüse, Obst, Kartoffeln, Reis, Nudeln, Vollkornbrot und auch Zucker. Zur Gruppe der Kohlenhydrate gehören ferner die Ballaststoffe. Sie erzeugen schnell ein Sättigungsgefühl und sind gut für die Verdauung. Zusatzinformation zu den Polysacchariden: Murein und Dextrane Die bakterielle Zellwand enthält u.a. ein Peptidoglycan (Murein), dessen Synthese der Angriffspunkt vieler Antibiotika ist, z.B. Penicillin. Murein Zahnplaques, die die Entstehung von Karies fördern, bestehen aus Glucanen der Bakterienoberfläche, den Dextranen. 1969 ! Zahnplaques Zusatzinformation zu den Polysacchariden: Extrazellulärmatrix, Blutgruppen In vielen Gewebsbestandteilen befinden sich lange Heteroglycane mit besonderen Eigenschaften: Sie sind aus sich wiederholenden Dissacharideinheiten aufgebaut, in denen ein Monosaccharid ein Hexosamin und das andere zumeist Glucuronsäure ist. = Glycosaminoglycane Die extrazelluläre Matrix enthält eine Vielfalt von Glycosaminoglycanen. Membranproteine und sezernierte Proteine sind in der Regel glycosyliert; die Proteine tragen somit kovalent gebundene Oligosaccharidreste, die posttranslational im ER oder im Golgi-Apparat an die Polypeptidkette angehängt werden. = Glycoproteine Beispiel: ABO-Blutgruppenantigene sind Polysaccharide Exkurs: Blutgruppen 1901 entdeckte Karl Landsteiner (1930 Nobelpreis für Medizin) das erste menschliche Blutgruppenystem und nannte es AB0-System. Dies ist bis heute beim Blutaustausch das wichtigste Blutgruppensystem geblieben. Nach ausgiebigen Tests mit Blut der Mitglieder seines Labors definierte er 4 Blutgruppen: A, B, AB und 0. Die Blutgruppen sind Membranrezeptoren der Erythrozyten Glykoproteine Glykolipide Sie kommen auch im Blutplasma und anderen Körperflüssigkeiten wie Speichel, Magensaft, Tränenflüssigkeit aber auch in Schweiß, Urin, Galle, Milch und Samenflüssigkeit vor. BlutgruppenAntigene sind Polysaccharide Membranrezeptoren der Erythorzyten Im Blutplasma kommen Antikörper (Agglutinine, meist IgM oder IgG) vor, die 4 unterschiedliche Antigeneigenschaften haben können (sie ergeben eine andere Blutgruppensubstanz). Dadurch wird in die 4 Blutgruppen A , B , 0 und AB unterschieden. Plasma von Menschen mit der Blutgruppe A enthält Agglutinin Anti-B (Antikörper gegen die Blutgruppensubstanz B). Plasma der Blutgruppe B enthält Agglutinin Anti-A. Das Plasma der Blutgruppe 0 besitzt die Antikörper Agglutinin Anti-A und Anti-B. Dagegen sind im Plasma der Blutgruppe AB keine Antikörper gegen die Blutgruppensubstanz von A und B vorhanden. Werden Erythrozyten (rote Blutkörperchen) einer bestimmten Blutgruppe mit Blutplasma zusammengebracht, das Antikörper gegen die Blutgruppe hat, so kommt es zur Blutverklumpung. In Mitteleuropa ist die Blutgruppe A mit 42% am häufigsten, gefolgt von Blutgruppe 0 mit 38%, Blutgruppe B mit 13% und Blutgruppe AB mit 7%. Banane, frisch Nährwert pro 100g Energie 95,2 Kcal Magnesium 36,0 mg Wasser 73,8 g Calcium 9,0 mg Eiweiß 1,1 g Phosphor 28,0 mg Fett 0,2 g Eisen 0,6 mg Kohlenhydr. 21,4 g Zink 0,2 mg ung. FS 0,1 g Vit. A 38,0 µg Chol. 0,0 mg Carotin 0,2 mg Alkohol 0,0 g Vit. E 0,3 mg Harnsr. 25,0 mg Folsäure 15,0 µg tie. EW 0,0 g Vit. B1 0,0 mg BST 2,0 g Vit. B2 0,1 mg Natrium 1,0 mg Vit. B6 0,4 mg Kalium 393,0 mg Vit. C 12,0 mg „Asparagin(säure) im Spargel ist schuld daran, dass der Urin nach einer Mahlzeit einen stechenden, markanten Geruch hat“ www.gesundheitswelten.com Asparaginsäure regt Nieren-, Leber- und Gallentätigkeit an. Positive Effekte des Spargel, allgemein: Stärkung der Nerven durch B-Vitamine. Anregung der Stoffwechselfunktionen. Stärkung der Schleimhäute. Stärkung der Immunkraft durch hohen Anteil Vit. C/E. Stärkung der Leberfunktionen durch das Spurenelement Mangan. Stärkung der Herz und Kreislauf durch Magnesium und Vit. E. Verbesserter Abtransport von Stoffwechselschadstoffen/-Umweltgiften Allerdings: Verzicht bei hohen Harnsäurewerten/Gicht! Einführung, Grundstruktur der Biomoleküle (Univ.-Prof. Dr. C. Behl) 25.10.-05.11.2010 Einführung: Bedeutung der Physiologischen Chemie Chemie – Basis des Lebens, Mengen- und Spurenelemente Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grundstrukturen der Aminosäuren Grundstrukturen der Lipide Grundstrukturen der Coenzyme Aminosäuren als Bestandteile der Peptide und Proteine AS=Monomere Proteine (und Polypeptide) sind Polymere, die durch Kondensation von Aminosäuren (AS) entstehen. Jede AS ist über eine kovalente Bindung mit einem anderen Aminosäurerest verbunden. Proteine lassen sich wieder in die Aminosäuren-Einheiten aufspalten (Hydrolyse). Allgemeine Grundstruktur der Aminosäuren und Nomenklatur Gemeinsames Strukturmerkmal aller proteinogenen AS ist ein zentrales C-Atom (C ), um das sich 4 Substituenten gruppieren: 1. 2. 3. 4. ein H-Atom eine Aminogruppe (-NH2) eine Carboxylgruppe (-COOH) eine variable Seitenkette AS sind somit -Amino Amino--Carbonsäuren ! Allgemeine Grundstruktur der Aminosäuren und Nomenklatur Beispiel: AS Lysin Bei der AS Lysin besteht die variable Seitenkette der AS-Grundstruktur aus -CH2-CH2-CH2-CH2-NH2. Die C-Atome werden ausgehend von C -Atom als C , C , C , C bezeichnet. Die strukturell einfachste AS ist Glycin mit einem -H-Rest als „Seitenkette“; damit sind beim Glycin 2 Substitutenten am C -Atom identisch. Grundstrukturen der Kohlenhydrate In der Natur und im Organismus: Aminosäuren als L-Enantiomere Aminosäuren unterscheiden sich in ihren Seitenketten Proteinogene AS werden auch als Standard-AS bezeichnet. Verwendung des Dreibuchstabencodes: z.B. Gly für Glycin oder Tyr für Tyrosin Verwendung des Einbuchstabencodes: z.B. G für Glycin oder Y für Tyrosin Proteinogene AS haben alle eine gemeinsame Grundstruktur sowie variable Seitenketten. Die Seitenketten bestimmen: Größe Form elektrische Polarität Ladung chemische Reaktivität Einbau der AS mit verschiedenen Seitenketten ermöglicht erst die große Proteindiversität. Jeder Name der 20 proteinogenen AS kann im Drei- oder Einbuchstabencode abgekürzt werden: Glycin Alanin Valin Leucin Isoleucin Methionin Phenylalanin Tyrosin Tryptophan Serin Prolin Threonin Cystein Asparagin Glutamin Lysin Histidin Arginin Aspartat Glutamat Gly Ala Val Leu Ile Met Phe Tyr Trp Ser Pro Thr Cys Asn Gln Lys His Arg Asp Glu G A V L I M F Y W S P T C N Q K H R D E Beispiel für Verwendung des Dreibuchstabencodes: Primärstruktur des Humaninsulins 6. MQRSPLEKAS LASKKNPKLI IYLGIGLCLL VSLLSNNLNK GRMMMKYRDQ YVRYFNSSAF WYDSLGAINK TSNGDDSLFF KIKHSGRISF LGEGGITLSG ILVTSKMEHL ILTETLHRFS MNGIEEDSDE QNIHRKTTAS PAVTTWNTYL NSYAVIITST MSTLNTLKAG PVIVAFIMLR ALNLHTANWF STLQWAVNSS DDIWPSGGQM LNTEGEIQID EVGLRSVIEQ YQIIRRTLKQ ISPSDRVKLF VVSKLFFSWT NALRRCFFWR FIVRTLLLHP FDEGLALAHF RAGKISERLV FFSGFFVVFL IQDFLQKQEY SNFSLLGTPV CSQFSWIMPG GQRARISLAR KKADKILILH LEGDAPVSWT PLERRLSLVP TRKVSLAPQA RYITVHKSLI SSYYVFYIYV GILNRFSKDI AYFLQTSQQL LYLSTLRWFQ IDVDSLMRSV TVKDLTAKYT GVSWDSITLQ FPGKLDFVLV AFADCTVILC PHRNSSKCKS RPILRKGYRQ FMFYGIFLYL AIFGLHHIGM VWIAPLQVAL ITSEMIENIQ SVLPYALIKG KTLEYNLTTT LKDINFKIER TIKENIIFGV AVYKDADLYL EGSSYFYGTF ETKKQSFKQT DSEQGEAILP NLTELDIYSR FVLIWCLVIF GVADTLLAMG AILDDLLPLT KQLESEGRSP MRIEMIFVIF SRVFKFIDMP EGGNAILENI QWRKAFGVIP DGGCVLSHGH EHRIEAMLEC KPQIAALKEE RLELSDIYQI GEVTKAVQPL QMRIAMFSLI LMGLIWELLQ SVKAYCWEEA IILRKIFTTI EVVMENVTAF GQLLAVAGST SYDEYRYRSV LDSPFGYLDV SELQNLQPDF GEFGEKRKNS RISVISTGPT RLSQETGLEI LAEVAASLVV FFRGLPLVHT IFDFIQLLLI IFTHLVTSLK FIAVTFISIL TEGKPTKSTK SFSISPGQRV QKVFIFSGTF KQLMCLARSV QQFLVIEENK TEEEVQDTRL PSVDSADNLS LLGRIIASYD YKKTLKLSSR ASAFCGLGFL MEKMIENLRQ SFCIVLRMAV WEEGFGELFE GAGKTSLLMM IKACQLEEDI LTEKEIFESC SSKLMGCDSF ILNPINSIRK LQARRRQSVL SEEINEEDLK LWLLGNTPLQ LITVSKILHH VIGAIAVVAV GLWTLRAFGR TTGEGEGRVG PYKNGQLSKV GLLGRTGSGK RKNLDPYEQW LSKAKILLLD VRQYDSIQKL EKLEREWDRE PDNKEERSIA VLDKISIGQL IVLALFQAGL TELKLTRKAA TRQFPWAVQT KAKQNNNNRK IMGELEPSEG SKFAEKDNIV VCKLMANKTR DQFSAERRNS FSIVQKTPLQ NLMTHSVNQG ECFFDDMESI DKGNSTHSRN KMLHSVLQAP LQPYIFVATV QPYFETLFHK IILTLAMNIM MIIENSHVKK STLLSAFLRL SDQEIWKVAD EPSAHLDPVT LNERSLFRQA cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Gemeinsames Strukturmerkmal aller proteinogenen AS ist ein zentrales C-Atom (C ), um das sich 4 Substituenten gruppieren: 1. 2. 3. 4. ein H-Atom eine Aminogruppe (-NH2) eine Carboxylgruppe (-COOH) eine variable Seitenkette AS sind somit -Amino Amino--Carbonsäuren ! Einteilung der proteinogenen AS Anhand der Polarität (oder Unpolarität) der AS-Seitenketten werden die proteinogenen AS in 3 große Gruppen unterteilt: 1. Aminosäuren mit unpolaren Seitenketten Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin Methionin, Prolin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan 2. Aminosäuren mit polaren Seitenketten Serin, Threonin, Cystein, Asparagin, Glutamin 3. Aminosäuren mit geladenen Seitenketten Asparaginsäure (Aspartat), Glutaminsäure (Glutamat), Lysin, Arginin, Histidin 1. AS mit unpolaren Seitenketten 6 AS tragen aliphatische Seitenketten als AS-Reste (hellorange markiert): Methionin trägt eine unpolare Thioethergruppe (-S-CH3). Prolin hat als einzige AS eine sekundäre -NH2-Gruppe, an der sich die Seitenkette zu einem Pyrrolidin-Heterozyklus schließt; Folge ist die Einschränkung der Konformationsfreiheit mit Auswirkungen auf die Proteinfaltung (Prolinknick!). 3 AS haben aromatische Seitenketten als AS-Reste (orange markiert): aromatische -Systeme dieser AS absorbieren UV-Licht (bei 280 nm); wichtig für Proteinnachweis! Extinktionsspektrum (bzw. Absorptionsspektrum) der aromatischen Aminosäuren Die Lichtextinktion (-absorption) der wässrigen Lösungen von Phenylalanin (Phe, F) Tyrosin (Tyr, Y) Tryptophan (Trp, W) wird in Abhängigkeit von der Wellenlänge des eingestrahlten Lichts untersucht. 2. AS mit polaren Seitenketten AS mit polaren, hydrophilen Seitenketten (Bildung von H-Brücken zum Wasser). Serin, Threonin: OH-Gruppen sind chemisch reaktiv; wichtig bei Enzymkatalyse und Regulation der Enzmyaktivität. Asparagin, Glutamin: leiten sich vom Glutamat und Aspartat ab. Cystein: 2 Cysteine können unter Oxidation der Thiolgruppen (-SH) eine kovalente Disulfidbrücke ausbilden; Disulfidbrücken sind wichtig für Proteinstrukturen, z.B. Insulin! Disulfidbrücken: Primärstruktur des Humaninsulins 3. AS mit geladenen Seitenketten Carboxylgruppe Carboxylgruppe Aminogruppe Guanidinogruppe Imidazolgruppe AS mit geladenen Seitenketten: sind die hydrophilsten AS a. saure AS: -COOH-Gruppe der Asparaginsäure und Glutaminsäure sind im physiol. pH-Bereich deprotoniert und negativ geladen; Aspartat und Glutamat! b. basische AS: im physiol. pH zumeist -NH2-Gruppe protoniert, positiv geladen. Die protonierte Guanidinogruppe des Arginin wird durch Resonanz stabilisiert! Der pK-Wert der Histidinseitenkette liegt nahe am Neutralpunkt; Histidin an vielen katalytischen Reaktionen als Protonendonator bzw. -akzeptor beteiligt. Exkurs: Glutaminsäure/Glutamat Geschmacksverstärker: Lebensmitteln werden Glutaminsäure (E 620) oder deren Salze wie Mononatriumglutamat, Monokaliumglutamat, Calciumdiglutamat, Monoammoniumglutamat, Magnesiumdiglutamat zugesetzt = Geschmacksrichtung Umami und gelten bei Überempfindlichkeit als Auslöser des Chinarestaurant-Syndroms, einer kurzzeitigen Glutamatintoxikation. Glutamat wird in Lebensmittelzusatzangaben normalerweise als „Geschmacksverstärker“ deklariert. Viele wohlschmeckende Lebensmittel (wie reife Tomaten und Käse) enthalten hohe Gehalte an freiem Glutamat. Aus diesem Grund werden sie schon seit Jahrhunderten in der Küche als 'natürliche' Geschmacksverstärker geschätzt. In der asiatischen Küche werden Fischsaucen und Algenextrakte als Glutamatspender verwendet. Glutamat findet auch als Mastmittel Einsatz. Es soll das physiol.Sättigungsgefühl unterdrücken, so dass Versuchstiere (Mensch?) weiter essen, obwohl der Körper eigentlich genug hat. Einige Ernährungsexperten führen darauf die Übergewichtsprobleme unter Kindern in den USA zurück. Exkurs: Glutaminsäure/Glutamat Mineralokortikoide Removal of the adrenal glands without replacement of mineralocorticoids leads rapidly to death due to massive loss of sodium from the body. Adrenalectomized animals show a clear preference for salty water over pure water, and if provided with salt water, can actually survive. Geschmackssinns Einige Grenzwerte: Substanz Grenzkonz. Salzig NaCl 0.01 M Sauer HCl 0.0009 M Süß Sacchar. 0.01 M Bitter Chinin 0.000008 M Umami Glutamat (fleischig und herzhaft; wohlschmeckend) 0.0007 M PTH If the parathyroid glands are removed, animals loose calcium and cannot maintain blood calcium levels appropriately due to deficiency in parathyroid hormone. Following parathyroidectomy, animals choose drinking water that contains calcium chloride over pure water or water containing equivalent concentrations of sodium chloride. Insulin Injection of excessive doses of insulin results in hypoglycemia (low blood sugar). Following such treatment, animals will preferentially pick out and consume the sweetest among a group of foods. Pflanzen und Mikroorganismen: Synthese aller proteinogenen Aminosäuren! Säugetier/Mensch: Aufnahme von 9 essentiellen Aminosäuren mit der Nahrung, Synthese von 11 nicht-essentiellen Aminosäuren essentiell (Nahrung) nicht-essentiell (Synthese) Histidin Isoleucin Leucin Lysin Methionin Phenylalanin Threonin Tryptophan Valin Alanin Arginin Asparagin Asparaginsäure Cystein Glutamin Glutaminsäure Glycin Prolin Serin (Tyrosin) Selenocystein = 21. proteinogene AS: seltene proteinogene AS; entsteht durch posttranslationale Modifikation der Aminosäure Serin 9 Essentielle Aminosäuren Tierisches Proteine ist bezüglich seiner Zusammensetzung an essentiellen AS als hochwertig einzustufen (Ausnahme: Tryptophan-freie Gelatine), Planzenprotein ist als minderwertiger zu betrachten: Säugetierfleisch > Fisch > Geflügel > Pflanzen Viele Proteine werden an den Aminosäuren kovalent modifiziert Modifikationen können zu unterschiedlichen Zeitpunkten während oder nach der Biosynthese in das Protein eingefügt werden 1. Translationale Modifikationen Bestimmte AS werden zu Beginn der Translation, nach Bindung an die Transfer-RNA modifiziert (modifizierte Aminosäuren). Hierzu gehört die AS N-Formylmethionin, die bei der Translation prokaryontischer Proteine am N-Terminus eingebaut wird. Eine weitere AS-Variante ist das Selenocystein, das auch als 21. proteinogene AS angesehen werden kann. 2. Posttranslationale Modifikationen tRNA wird „selenyliert“: Serin wird in Bindung von Serin Selenocystein an spezielle tRNA umgesetzt (tRNASec) Selen: essentielles Spurenelement Isopentenylierung tRNASec paart mit UGA, Translationsstop wird durchbrochen, Sec wird ins Protein eingebaut Selenocystein = „21. AS“ Selenocystein, Sec Identifizierte Selenoproteine beim Menschen Geschätzte Anzahl der Selenoproteine beim Säuger 30-50: viele davon sind Enzyme, die Redox-Reaktionen vermitteln; hochreaktives Selenocystein im aktiven Zentrum Identifizierte und gut charakterisierte (Selen als Selenocystein) Enzyme sind: Glutathionperoxidasen (GPx) cytosolische GPx gastrointestinale GPx Plasma-GPx Phospholipid-GPx Thioredoxinreduktasen (3; TrxR) Deiodasen (3; D) Störungen in der Funktion der Selenoproteine führen zu Mangelsyndromen wie Selenophosphatsynthetase-2 Keshan- und Kashin-Beck-Krankheit Selenoprotein P (Plasma) Selenoprotein W Rolle bei Tumorentstehung, Artherosklerose Statin-Nebenwirkungen (Rhabdomyolyse) Selen: essentielles Spurenelement Selenmetabolismus Viele Proteine werden an den Aminosäuren kovalent modifiziert Modifikationen können zu unterschiedlichen Zeitpunkten während oder nach der Biosynthese in das Protein eingefügt werden 1. Translationale Modifikationen Bestimmte AS werden zu Beginn der Translation, nach Bindung an die Transfer-RNA modifiziert (modifizierte Aminosäuren). Hierzu gehört die AS N-Formylmethionin, die bei der Translation prokaryontischer Proteine am N-Terminus eingebaut wird. Eine weitere AS-Variante ist das Selenocystein, das auch als 21. proteinogene AS angesehen werden kann. 2. Posttranslationale Modifikationen .............................. Posttranslationale Modifikationen Häufigste Varianten 1. Die AS-Sequenz wird durch Proteolyse oder Modifikationen von AS-Seitenketten verändert Beispiele: Kollagen enthält 3- und 4-Hydroxyprolin 2. Durch Verknüpfung mit Lipiden können Proteine in Membranen verankert werden Beispiele: Anheftung von Palmitoyl- oder Myristoylgruppen an die N-Termini; komplexe Lipide (GPI; Lipidanker) 3. Acetylierungen, Phosphorylierungen und Glycosylierungen erfolgen an bestimmten AS Beispiele: Acetylierungen (v.a. Arginin, Lysin, Glycin, Alanin, Serin, Threonin); Phosphorylierungen (v.a. Serin, Threonin, Tyrosin); Glycosylierungen (z.B. Hb1Ac bei Diabetes) im ER und Golgi zur Sekretion oder Membrane Anchoring. Acetylierung (-CO-CH3) von Proteinen nicht nur am N-Terminus sondern auch im Inneren von Proteinen. Wichtiges Beispiel: Histon-Acetylierungen Die reversible Acetylierung (CH3-CO) von Lysinresten am C-terminalen Ende der Histone wird durch Histon-Acetyltransferasen bzw. HistonDeacetylasen katalysiert. Essentielle Bedeutung für die Kontrolle der Genexpression Ebenen der DNA-Verpackung Nackte DNA-Doppelhelix Wicklung der DNA um Histonoktamere; Polysomen Fiberbildung; Faltung von Nucleosomen Faltung der Fiber zu Chromatinschleifen Dichte Organisation der Schleifen Faltung zu Metaphasenchromosomen Wichtiges Beispiel: Histon-Acetylierungen (a) Nucleosomenkern besteht aus einem Histonoktamer, um das 146 bp der DNA gewickelt sind. (b) Nucleosomen bestehen aus einem Nucleosomenkern und einem Anteil an der Linker-DNA. Histon H1 bindet sowohl an die Linker-DNA als auch an den Nucleosomenkern. Histon-Acetylierungen Histon-Acetyltransferasen (Histon-Acetylasen): Übertragung einer Acetylgruppe von Coenzym A (CoA) auf Lysinreste von Histonen. Jede Acetylierung führt zur Neutralisierung einer positiven Ladung (Arginin, Lysin) des Histons: Histons: dadurch Veränderung (Aufhebung) der elektrostatischen/ ionischen WW zwischen DNA und Histon Histon.. Nucleosomen in transkriptionell aktiven Chromatinbereichen sind häufig hyperacetyliert. Hoher Acetylierungsgrad erniedrigt die Aggregationstendenz. Auflösung der kompakter Chromatinstrukturen. Ausbildung lockerer, für Transkriptionsfaktoren besser zugänglicher Formen. Histondeacetylasen (HDAC) führen zur Unterdrückung der Transkription Histonacetyltransferasen (HAT) vermitteln die Expression Durch posttranslationale Modifikationen (Methylierung, Acetylierung etc.) der Seitenketten von Histonproteinen wird die Aktivierung bzw. Stilllegung von bestimmten Genabschnitten reguliert: Kontrollmechanismus = Epigenetik Bedeutendste Histon-Modifikation = Acetylierung Wichtiges Beispiel: Histon-Acetylierungen N-Terminus globuläre Domäne C-Terminus Struktur der 4 Kernhistone Basische Aminosäuren: Arginin (R) Lysin (K) Histon-Acetylasen und -Deacetylasen Histon-Acetyltransferasen sind häufig mit Cofaktoren der Transkription assoziiert oder sogar integraler Bestandteil dieser Faktoren. Histon-Deacteylasen sind häufig mit Co-Repressoren verbunden. Also: Histon-Acetylasen/Deacetylasen sind an der Transkriptionskontrolle beteiligt. Diese Funktion wird über eine Veränderung der Chromatinstruktur ausgeübt. Medizinische Relevanz: Mutationen in einer der Histon-Acetyltransferasen (p300) führen zu kolorekteralen und gastrointenstinalen Carcinomen Exkurs: Sirtuine und kalorische Restriktion Sir2 Sir2 = Deacetylase, entfernt Acetylreste von Histonen Sir2 interagiert mit Acetyl-Lysin Histon 4 und einer Form von NAD. Erhöhte Spiegel an Sir2 verlängern das Leben eines Organismus (z.B. C.elegans). Aktivierung von Sir2 ist vom Energiezustand der Zellen abhängig. Sirtuine als wichtige Vermittler der durch Kalorinebeschränkung verursachten Langlebigkeit. Verschiedene Substanzen (z.B. Resveratrol) können Sir2 aktivieren. 7. Nichtproteinogene Aminosäuren leiten sich häufig von Standard-AS ab sind physiologisch wichtige Substanzen -Alanin = Baustein von Coenzym A entsteht durch Abspaltung der -COOH-Gruppe/Decarboxylierung von Aspartat -Aminobuttersäure (GABA) = inhibitorischer Neurotransmitter entsteht durch Abspaltung der -COOH-Gruppe/Decarboxylierung von Glutamat Homoserin = Zwischenstufe bei der Argininsynthese Citrullin = Intermediat im Harnstoffzyklus Einige nichtproteinogene AS besitzen D-Konfiguration; D-Alanin und D-Glutamat = Bausteine der bakteriellen Zellwand (keine D-AS beim Menschen!!!) Proteinogene Aminosäuren Nichtproteinogene Aminosäuren Essentielle Aminosäuren Nur Mikroorganismen können alle proteinogenen Aminosäuren selbst herstellen ! Künstlich hergestellte Aminosäuren medizinisch wichtig da für therapeutische Zwecke eingesetzt, z.B. Infusionslösungen bei parenteraler Ernährung synthetische Herstellung möglich aber sehr aufwendige Trennung notwendig da D- und L-Isomere synthetisiert werden zumeist biotechnische Herstellung stereochemisch reiner Stoffe weitere Verwendung, z.B. als Nahrungsmittelzusatz (Sportdrinks!) Aminosäuren als Säuren und Basen Aminosäuren wirken als Säuren und Basen AS können gleichzeitig als Säuren (Protonen-Abgabe; -COOH) und als Basen (Protonen-Aufnahme; -NH2) wirken: AS = Ampholyte AS als Ampholyte: Die Säure steht mit ihrer konjugierten Base (-COO-) bzw. die Base mit ihrer konjugierten Säure (-NH3+ im Gleichgewicht.) Säure-Base-Titration von Aminosäuren 1. pH niedrig: AS als Base -COOH -NH3+ 2. pH steigend: AS als Zwitterion -COO-NH3+ 3. pH hoch: AS als Säure -COO-NH2 Alle AS mit einer einzigen Aminogruppe, einer einzigen Carboxylgruppe und einer nicht ionisierbaren Seitenkette haben Titrationskurven wie das Glycin/Alanin. AS mit einer ionisierbaren (dissoziierbaren) Seitenkette haben komplexere Titrationskurven mit 3 Phasen, die den jeweils 3 möglichen Dissoziationsschritten entsprechen. Sie haben deshalb auch 3 pk-Werte! Zur Erinnerung: MWG K = Dissoziationskonstante einer Säure (Säurekonstante). Je stärker eine Säure dissoziiert ist, desto höher sind die Konzentrationen im Zähler und desto kleiner ist die Konzentration der verbleibenden undissoziierten Säure im Nenner der Gleichung. K K K > = < 10-1 10-1 - 10-5 10-5 = starke Säuren = mittelstarke Säuren = schwache Säuren Andere Darstellung von K als negativ dekadischer Logarithmus (pKs): pKs = -log K Viele Eigenschaften von Aminosäuren sind pH-abhängig Die Protonierung funktioneller Gruppen von AS ist von Bedeutung für chemische Reaktionen, die AS eingehen können, für die Bindung von Metallen, für die Trennung von AS-Gemischen durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen, für die Löslichkeit, die am geringsten am IEP ist (keine Nettoladung !). Peptidbindung Aminosäuren sind die monomeren Bestandteile einer Polypeptidkette Verknüpfung von AS zu einem Polymer: Die Peptidbindungen bilden das „Rückgrat“ eines Polypeptids, von dem die Seitenketten (R1, R2 etc.) abstehen. Bildung einer Peptidbindung zur Verknüpfung zweier AS = Kondensation Kondensation = Reaktion zweier Moleküle unter Freisetzung von Wasser. Aufbau von Makromolekülen. Beispiel: Peptidbindung Umkehrreaktion: Hydrolyse Abbau von Makromolekülen durch hydrolytische Reaktionen, bei denen H2O als angreifendes nucleophiles Agens eine monomere Untereinheit oder ein kleineres Fragment des Polymers verdrängt (Hydrolasen: wichtig für Verdauung). Nucleophil Peptidbindung = Säureamidbindung eine -COOH-Gruppe der AS1 bindet an -NH2-Gruppe der AS2 unter H2O-Abspaltung = Kondensation Das entstandene Di-Peptid hat Amino- und Carboxy-Terminus, an den eine dritte AS angefügt werden kann. Wichtig: Die Biosynthese von Proteinen schreitet immer vom Aminoterminus zum Carboxyterminus fort, sodass der entstehende Polypeptidstrang eine Direktionalität hat. AS-Sequenz eines Proteins (= Primärstruktur) wird auch immer in der Orientierung -N---C- angegeben! Peptidbindung MESOMERE GRENZZUSTÄNDE der Peptidbindung Stabilität und Flexibilität Die gezeigten Strukturen stellen mesomere Grenzzustände dar, der wahre Zustand befindet sich zwischen diesen Formeln. Wegen der auftretenden partiellen „Doppelbindung“ zwischen C- und N-Atom der Peptidbindung ist eine freie Drehbarkeit um die Bindungsachse dieser beiden Atome nicht möglich. Die Peptidbindung ist sehr stabil Bildung einer Peptibindung = endergoner (energieaufwendiger) Prozess 2 Glycin Glycylglycin + H2O Freie Enthalpie G0 = + 27.6 kJ/mol Biosynthese der Peptidbindung: Verbrauch von ATP und GTP Rückreaktion (Hydrolyse) verläuft extrem langsam Halbwertszeit der Peptidbindung unter physiolog. Bedingungen = ca. 7 Jahre Allerdings: bei niedrigen pH-Werten wird die Peptidbindung protoniert und damit die Hydrolyse eingeleitet (z.B. bei Nahrungsverdauung). In der chemischen Analytik behandelt man Polypeptide für 24 Stunden bei 105 oC mit 6 M HCl. Die meisten Aminosäuren überstehen diese Behandlung und können quantifiziert werden. Peptidbindung und räumliche Struktur der Peptidkette Die Atome der Peptidbindung -(CO)-(NH)- liegen in einer Ebene und können aus dieser nicht heraus gedreht werden. Der PARTIELLE DOPPELBINDUNGSCHARAKTER der Peptidbindung. Peptidsynthese am Ribosom Peptidbindung Peptidyl-tRNA Aminoacyl-tRNA Mechanismus der Peptidverknüpfung am Ribosom: Der nucleophile Angriff der freien Aminogruppe der Aminoacyl-tRNA in der A-Bindungsstelle auf die Esterbindung der Peptidyl-tRNA in der P-Bindungsstelle führt zur Bildung der Peptidbindung. Peptidsynthese am Ribosom Einige funktionell wichtige Peptide: 1. Glutathion = Tripeptid aus Glycin, Cystein und Glutamat hier: Peptidbindung zwischen Glutamat und Cystein nicht über die - sondern über die -COOH-Gruppe des Glutamats (Ausnahme !). Glutathion Für die Funktion des Glutathion wichtig ist die Thiolgruppe des Cystein, die mit einer Thiolgruppe aus einem zweiten Glutathionmolekül eine DISULFIDBRÜCKE ausbilden kann. = OXIDIERTER ZUSTAND (G-S-S-G). Die Disulfidbrücke kann mit Hilfe von NADPH + H+ wieder zu Glutathion reduziert werden. = REDUZIERTER ZUSTAND (GSH). Funktion: Rolle bei Redoxprozessen/Antioxidans Penicillium notatum 2. Penicillin = wichtiges Peptidantibiotikum, wird vom Schimmelpilz Penicillium notatum aus den AS Valin und Cystein synthetisiert. Entdeckung der Wirkung zufällig 1928 von A. Fleming. Formal kann man sich Penicillin als ringförmiges Dipeptid (Valin und Cystein) vorstellen. Cystein Valin Sequenzhierarchien - Nomenklatur Aminosäure Di-Peptid, Tri-Peptid, Tetra-Peptid usw. Oligopeptid, Polymer aus wenige AS z.B. gefäßerweiterndes Hormon Bradykinin mit 9 AS-Resten oder Glucagon mit 29 AS-Resten Polypeptid, Protein Polymer mit 50 und mehr AS-Resten Strukturebenen der Proteine, Proteinfaltung………………..! Hauptwege des Energiestoffwechsels bei Säugern Einführung, Grundstruktur der Biomoleküle (Univ.-Prof. Dr. C. Behl) 25.10.-05.11.2010 Einführung: Bedeutung der Physiologischen Chemie Chemie – Basis des Lebens Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grundstrukturen der Aminosäuren Grundstrukturen der Lipide Grundstrukturen der Coenzyme Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Lipide = „Bausteine“ von (hydrophoben) Biomolekülen Lipos, griechisch für Fett, Talg, Öl Lipide bilden keine polymeren, kovalent verknüpften Makromoleküle/ Polymere Fette beinhalten lange Ketten oder Ringstrukturen, die nur aus C- und H-Atomen aufgebaut sind; diese sind unpolar O-Atome findet man vergleichsweise selten in Lipiden Heterogene Gruppe mit vielfachen Funktionen (einfache und zusammengesetzte Lipide): Bestandteile biologischer Membranen (z.B. Phospholipide, Cholesterol) Energiespeicher/Reservedepots (z.B. Triacylglycerin, TAG) Botenstoffe der zellulären Kommunikation (z.B. Diacylglycerin, DAG) Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide schlechte Löslichkeit in Wasser (Hydrophobie) gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln z.B. Ether, Chloroform (Lipophilie) einige Lipide sind völlig hydrophob, kommen daher in wässrigem Milieu nur als Fetttropfen oder in speziellen Kompartimenten vor, z.B. in Fettzellen oder im Kern von Lipoproteinen z.B. Triglyceride, Cholesterinester häufig sind Lipide amphiphil: bestehen aus einem polaren, hydrophilen (z.B. Phosphatgruppe) und einem unpolaren, hydrophoben Anteil Zusammenlagerung zu größeren Verbänden (Membranen, Micellen) möglich in Abgrenzung zum wässrigen Außenmedium (Amphiphilie) Gerade die O-Atome im Zusammenspiel mit den H-Atomen verleihen den Lipidstrukturen ihre Polarität und (partielle) Hydrophilie Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Lipide Lipide mit Fettsäuren Fettsäuren Triacylglycerole (Triglyceride) Wachse Phosphatide (Phospholipide) Glykolipide Isoprenoide Steroide Terpene Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Fettsäuren = Bestandteile von Speicher-/Membranlipiden hydrophobe KW-Kette hydrophile Carboxyl-Kopfgruppe natürlich vorkommende, unverzweigte Fettsäuren haben typischerweise eine gerade Zahl an C-Atomen: C16, C18 etc., z.B. Stearinsäure C18 Fettsäuren = Carbonsäuren mit einem langen aliphatischen Schwanz Gesättigte Fettsäuren tragen keine Doppelbindung Ungesättigte Fettsäuren besitzen eine oder mehrere Doppelbindungen (einfach/mehrfach ungesättigt); nicht konjugierte Doppelbindungen zumeist cis-Konfiguration, d.h. „Knick“ in der KW-Kette Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Ausgewählte Fettsäuren Trivialname chem. Name Formel Vorkommen n-Buttersäure Laurinsäure Butansäure Dodecansäure C4H8O2 C12H24O2 Palmitinsäure Hexadecansäure C16H32O2 Stearinsäure Octadecansäure C18H36O2 Gesättigte Fettsäuren in Spuren in vielen Fetten (z.B. Butter) Hauptbestandteil von Pflanzenfetten, in tierischen Depotfetten, in Milchfett, in Fischtranen in natürlichen Fetten pflanzlichen und tierischen Ursprungs Hauptbestandteil vieler tierischer Fette, aber auch in Pflanzenfett (Kokosfett) Einfach ungesättigte Fettsäuren Nervonsäure 15-Tetracosensäure C24H46O2 Cerebroside Mehrfach ungesättigte Fettsäuren Linolsäure 9, 12-Octadecadiensäure ( -6) C18H32O2 in Pflanzenölen, reichlich in Leinöl, in Depotfett der Tiere Arachidonsäure 5,8,11,14-Eicosatetraensäure ( -6) C20H32O2 in Phosphatiden tierischer Fette Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Struktur ausgewählter Fettsäuren Omega-Fettsäuren als „Antioxidantien“ und zur Nahrungsergänzung 8. Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Struktur ausgewählter Fettsäuren Essentielle Fettsäuren Alle essentiellen Fettsäuren sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Der Körper kann einige von diesen mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit Doppelbindungen an bestimmten Positionen nicht bilden. Essentielle Fettsäuren sind: Linolsäure (Omega-6-Fettsäure) alpha-Linolensäure (Omega-3-Fettsäure) Linolsäure und Linolensäure sind die Ausgangsprodukte für weitere essentielle Fettsäuren wie z.B. die Arachidonsäure die vom Körper aus Linolsäure aufgebaut wird. Arachidonsäure Arachidonsäure ist in veresterter (physiologisch inaktiver) Form als Lipidbestandteil vor allem in den Zellmembranen lokalisiert und kann durch die regulierte Aktivität des Enzyms Phospholipase A2 freigesetzt werden. Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Lipide Lipide mit Fettsäuren Fettsäuren Triacylglycerole (Triglyceride) Wachse Phosphatide (Phospholipide) Glykolipide Isoprenoide Steroide Terpene Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Glycerinrest Esterbindung Acylreste Durch Veresterung dreier Fettsäuremoleküle (Acylreste) mit dem dreiwert. Alkohol Glycerin (3 OH-Gruppen) entstehen Fette oder Triacylglycerine. In Adipocyten (Fettzellen) bilden Triacylglycerine kugelförm. Tröpfchen (bis 1 m). Adipocyten / Fettzellen in Kultur MIKROSKOPIE 3T3-L1 Adipocyten-Differenzierung Differenzierungstadium: 8. Tag nach der Induktion des Differenzierungsprozesses Vergrößerung: 1000x; Filter: grün 3T3-L1 Adipocyten-Differenzierung Differenzierungstadium: 8. Tag nach der Induktion des Differenzierungsprozesses Vergrößerung: 400x Filter: - C: Mag. Marisa Tschernatsch, Inst. f. Molekulare Biowissenschaften, Universität Graz C: Mag. Marisa Tschernatsch, Inst. f. Molekulare Biowissenschaften, Universität Graz MAKROSKOPIE Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Viele Triacylglycerine tragen 3 identische Acylreste (z.B. Palmitinsäure). Es gibt aber auch „gemischte“ Typen mit 2 oder 3 unterschiedlichen Acylresten. Die Fettsäuren (Carbonsäuren) der Fette haben zumeist eine Länge zwischen 14 und 24 C-Atomen; beim Menschen dominieren die gesättigten Fettsäuren Palmitinsäure C16 Stearinsäure C18 Palmitinsäure C16 Pflanzliche Fette sind stark ungesättigt, bei RT oft flüssig = Öle. Hauptwege des Energiestoffwechsels bei Säugern Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Lipide Lipide mit Fettsäuren Fettsäuren Triacylglycerole (Triglyceride) Wachse Phosphatide (Phospholipide) Glykolipide Isoprenoide Steroide (Cholesterin) Terpene Bestandteile biologischer Membranen Aufbau von Zellmembranen Flüssigmosaikmodell von Membranen: Lipide Proteine Kohlenhydrate Zelluläre Membranen bestehen aus 1. Proteinen 2. amphiphilen Lipiden 3. kovalent gebundene Kohlenhydrate (geringer Anteil) Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Phospho-Lipide und Glyko-Lipide sind Komponenten von Biomembranen Biomembranen, z.B. Plasmamembran der Zelle, sind aus amphiphilen Lipidmolekülen aufgebaut. Diese lassen sich in 3 Klassen einteilen: 1. Phospholipide 2. Glykolipide 3. Cholesterin Phospholipide a. Glycero-Phospholipide (=Phosphoglyceride) b. Sphingophospholipide (=Sphingomyeline) Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Struktur eines Phosphoglycerins Glycerinrest 2 langkettige Fettsäure-Reste über Esterbindung mit Glycerin verknüpft FS-Reste unverzweigt 14-24 C-Atome gesättigt oder ungesättigt, bis zu 6 Doppelbindungen in cis-Konfiguration häufig Palmitinsäure (C16), Ölsäure (C18) amphiphile Struktur Aminoalkohol oder Polyalkohol, an dritte OHGruppe des Glycerin über Phosphodiesterbindung verknüpft Aminoalkohol: Cholin, Serin, Etanolamin Polyalkohol: Inositol Aminoalkohol: Serin, Etanolamin Chemische Struktur der Phosphoglyceride: Phosphatidylserin und Phosphatidylethanolamin Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Phospho-Lipide und Glyko-Lipide sind Komponenten von Biomembranen Biomembranen, z.B. Plasmamembran der Zelle, sind aus amphiphilen Lipidmolekülen aufgebaut. Diese lassen sich in 3 Klassen einteilen: 1. Phospholipide 2. Glykolipide 3. Cholesterin Phospholipide a. Glycero-Phospholipide (=Phosphoglyceride) b.Sphingophospholipide (=Sphingomyeline) Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Phospholipide a. Glycero-Phospholipide (=Phosphoglyceride) b.Sphingophospholipide (=Sphingomyeline) Sphingomyeline tragen statt Glycerin ein C18-Sphingosinmolekül Trotz struktureller Unterschiede weisen Sphingomyeline und Phosphoglyceride eine verblüffende Ähnlichkeit in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften auf Chemische Struktur eines Sphingomyelins: an das Sphingosingerüst sind eine Phosphocholingruppe sowie ein Fettsäurerest via Säureamidbzw. Phospho-diesterbindung gebunden. Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Phospho-Lipide und Glyko-Lipide sind Komponenten von Biomembranen Biomembranen, z.B. Plasmamembran der Zelle, sind aus amphiphilen Lipidenmolekülen aufgebaut. Diese lassen sich in 3 Klassen einteilen: 1. Phospholipide 2. Glykolipide 3. Cholesterin Sphingoglykolipide (=Glykolipide) Grundkörper ist das Ceramid, trägt ähnlich wie das Sphingosin ein Sphingosingerüst aber keine Phosphocholingruppe. Ceramid wird glykosyliert, d.h. ein KH/Zucker-Rest wird angehängt. Dadurch entstehen Glykolipide mit einem oder mehreren Zuckerresten. Gal; Galactosidase GalNAc; N-Acetylgalactosamin Glc; Glucose NANA; Sialinsäure Sphingoglykolipide Chemische Struktur der Glykolipide: Ceramid als Grundstruktur Von Ceramid leiten sich einfach bzw. mehrfach glykosylierte Sphingoglykolipide vom Typ der Cerebroside und Ganglioside ab. Cerebroside: die einfachsten Derivate, kommen häufig in Nervenzellmembranen vor; ungeladen/neutral Ganglioside: sind durch einen oder mehrere Sialinsäurereste negativ geladen; ebenfalls häufig im Nervensystem. Vorstufen wichtiger intrazellulärer Signalmoleküle! Einteilung, Funktion und Eigenschaften der Lipide Phospho-Lipide und Glyko-Lipide sind Komponenten von Biomembranen Biomembranen, z.B. Plasmamembran der Zelle, sind aus amphiphilen Lipidenmolekülen aufgebaut. Diese lassen sich in 3 Klassen einteilen: 1. Phospholipide 2. Glykolipide 3. Cholesterin Cholesterin Steran-Grundgerüst, Cholesterin ist ein Steroidmolekül, gehört also zur Obergruppe der Isoprenoide! Damit besitzt Cholesterin eine völlig andere Struktur wie etwa die Phospho- oder Glykolipide, hat aber mit ihnen die Amphiphilie (Cholester-ol) gemeinsam. Chemische Struktur des Cholesterins: Cholesterin ist ein Derivat des Cyclopentanoperhydrophenanthren; Sterangerüst, 4 Ringe Zentrale Bedeutung des Cholesterin D-Hormone Cholesterin als Membranbaustein Synthese und Struktur von Steroidhormonen: Übersicht Gestagene Progesteron 17 -Hydroxyprogesteron Androgene Androstendion Testosteron Dihydrotestosteron Estrogene Estron Estradiol Lipoproteinklassen Lipide im Blutserum Richtwerte für Blutfette Gesamt-Cholesterin LDL-Cholesterin HDL-Cholesterin Triglyceride in mg/dl (mmol/l) günstig grenzwertig ungünstig <200 (5.2) <135 (3,5) > 45 (1,1) <200 (2,3) 200-250 (5,2-6.5) 135-175 (3,5-4,5) 35- 45 (0,9-1,1) 200-400 (2,3-4,6) >250 (6,5) >175 (4,5) < 35 (0,9) >400 (4,6) Lebensmittel-Tabelle Lebensmittel 100 g Fett g Vollmilch 3.5% 3,5 Fettarme Milch 1,5% 1,5 Creme fraiche 40% 40 Buttermilch 0,5 Mascarpone 47,5 Camembert 70% i.Tr. 40 Mozzarella 19,8 Hühnerei (1 Stück, 58 g) 6,2 Butter 82,5 Diät-Margarine 80 Huhn, Brathuhn 9,6 Truthahn-Schnitzel 1,0 Kalbsschnitzel 1,8 Rind-Filet 4,0 Schweineschnitzel, mager 1,9 Hirn (Rind, Schwein etc.) ca. 9 Cholesterin mg 13 6 117 2 138 112 46 314 230 0 75 45 71 50 50 ca. 2000 Corn-Flakes 0,8 0 sowie andere Getreideprodukte auch 0 Cholesterin Arteriosklerotischer Cholesterin-Plaque 9. Welche Fette nehmen wir zu uns? Phosphatidylethanolamin Triacylglycerin (TAG) Cholesterin Sitosterol Nahrungsfette: Vitamin D2 (Calciferol) Triacylglycerine (TAG) ca. 90% Phospholipide Cholesterin, Cholesterinester Cholesterinester Fettsäuren, fettlösliche Vitamine A, D, E, K („EDEKA“) Palmitinsäure Linolsäure -Tocopherol (Vitamin E) Nahrungsfette: Löslichkeits Löslichkeits-- und Transportproblem „Öl in Wasser“ Löslichkeits- und Transportproblem: LöslichkeitsFett Wasser Nahrungsfette intestinales Lumen Fett Membran/Mukosa Wasser Blutstrom Klinik: Arteriosklerose, Plaques, Herzinfarkt Endoskopie Arteriosklerotischer Cholesterin-Plaque Ursachen? Herzinfarkt Arteriosklerose: eröffnete Aorta (Sektionspräparat von innen). Arteriosklerose Strukturvergleich Cholesterol und Phytosterole Cholesterin Sitosterol Campesterol Zusammenfassung: Grundstruktur einiger wichtiger Lipde Einführung, Grundstruktur der Biomoleküle (Univ.-Prof. Dr. C. Behl) 25.10.-05.11.2010 Einführung: Bedeutung der Physiologischen Chemie Chemie – Basis des Lebens, Mengen- und Spurenelemente Grundstrukturen der Kohlenhydrate Grundstrukturen der Aminosäuren Grundstrukturen der Lipide Grundstrukturen der Coenzyme Grundstruktur der Coenzyme Enzyme = Biokatalysatoren setzen die Aktivierungsenergie einer Reaktion herab gehen chemisch unverändert aus der Reaktion hervor ……………………werden später in der Vorlesung behandelt! Bei vielen enzymatisch katalysierten Reaktionen tritt neben dem Enzym ein zumeist niedermolekularer Stoff hinzu, der häufig zusammen mit dem Substrat chemisch vom Enzym verändert wird = Coenzyme (bzw. Cosubstrate) „Zusatzstoff“ enzymatischer Reaktionen ohne den die Reaktion nicht möglich ist Coenzyme sind niedermolekulare Moleküle aber häufig relativ kompliziert aufgebaute organische Verbindungen Grundstruktur der Coenzyme Funktion der Coenzyme Im Stoffwechsel werden durch Coenzyme Energie verbrauchende (endergone) mit Energie produzierenden (exergonen) Reaktionen gekoppelt und Gruppen von Atomen übertragen. Grundstruktur der Coenzyme Der Mensch kann bestimmte Coenzyme nicht synthetisieren (essentiell) = Vitamine viele Coenzyme werden in der Zelle aus Vitaminen aufgebaut. Vitamine = Stoffe, die lebensnotwendig sind und nicht eigenständig von der menschlichen Zelle synthetisiert werden können (Zufuhr durch Nahrung) Einige Coenzyme enthalten außer dem organischen noch einen anorganischen Molekülanteil, zumeist Metallionen! Diese Metallionen müssen ebenfalls mit der Nahrung aufgenommen werden (= essentielle Spurenelemente). Begriff „Cofaktoren“ für Coenzyme und Metall-Ionen als wichtige funktionelle Bestandteile von Proteinen bzw. Enzymen Grundstruktur der Coenzyme Prosthetische Gruppen sind fest mit dem Proteinanteil verbunden. Lösliche Coenzyme können zwischen verschiedenen Enzymmolekülen diffundieren. Viele Coenzyme sind als niedermolekulare chemische Gruppe integraler Bestandteil eines Proteins: reiner Proteinanteil = Apoprotein (bei Enzym, Apoenzym) Prosthetische Gruppe = die nicht aus AS bestehenden, kovalent oder über schwache WW fest gebundenen Komponenten, die essentiell für die Proteinfunktion sind z.B. Metallkationen, kleinere und größere organische Moleküle! Lösliche Coenzyme = niedermolekulare Verbindungen, die im Gegensatz zu prosthetischen Gruppen reversibel an Enzyme binden Grundstruktur der Coenzyme Vitamine, Coenzyme und ihre biochemische Funktion (Pro-)Vitamin Coenzym übertragene Enzym, Reaktion chemische Gruppe (Beispiele) Nicotinsäure (Niacin) NAD+/NADH; NADP+/NADPH Hydrid-Ionen (H-) Dehydrogenasen Riboflavin (Vitamin B2) FMN/FMNH2; FAD/FADH2 Elektronen ThioredoxinReduktase Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin ((Viatmin B6) Pyridoxalphosphat Aminogruppen Aminotransferasen, Glycogen-Phosphorylase Thiamin (Vitamin B1) Thiaminpyrophosphat Aldehyde oxidative Decarboxylierung von -Ketonsäuren Pantothensäure Coenzym A Acylgruppen Citratzyklus, -Oxidation Vitamin B12 5‘-Desoxyadenosylcobalamin H-Atome, Alkylgruppen (Coenzym B12) RibonucleotidReduktase Biotin Biocytin CO2 Pyruvat-Carboxylase Folat Tetrahydrofolat C1-Gruppen Dihydrofolat-Reduktase Grundstruktur der Coenzyme Funktion der Coenzyme Übertragung von Reduktionsäquivalenten durch Coenzyme Beispiel: NAD+ und NADP+ Die Coenzyme NAD+ und NADP+ übertragen ein Hydrid-Ion bei Redoxreaktionen Nicotinamidadenindinucleotid-Coenzym NAD+ und der davon abgeleitete Phosphatester NADP+ sind an vielen stereospezifischen Hydrierungen und Dehydrierungen sowie Redoxreaktionen des Stoffwechsels beteiligt. Beide Coenzyme (NAD+/NADP+) sind gut wasserlöslich und damit für die Kopplung verschiedener Redoxreaktionen bestens geeignet: NAD+/NADP+ katalysieren Zwei-Elektronen-Redoxreaktionen Grundstruktur der Coenzyme NAD+ NADP+ NADH/H+ NADPH/H+ Struktur des NAD+ und des NADP+ in reduzierter und oxidierter Form: Formal wird also ein Hydrid-Ion (H-) in Form eines Protons (H+) und zweier Elektronen (2e-) auf den Nicotinamidrest der Coenzyme übertragen. Ein weiteres Proton wird aus dem Substrat freigesetzt. Die korrekte Schreibweise für die reduzierten Coenzyme ist daher NADH/H+ und NADPH/H+. Grundstruktur der Coenzyme NAD+ liegt in vivo vorwiegend in der oxidierten Form vor. NAD+ wird in katabolen Reaktionen (z.B. Glycolyse) reduziert und überträgt seine Reduktionsäquivalente auf die Atmungskette. NADPH/H+ findet sich vor allem in der reduzierten Form und ist überwiegend an anabolen Reaktionen (z.B. Fettsäuresynthese) beteiligt. Katabole Wege Grundstruktur der Coenzyme Beispiel: NAD+ als Cosubstrat in der Glykolyse katabol NAD+ und NADH/H+ Reduktion des NAD+ Oxidation des NADH/H+ und Regeneration des NAD+ NADH/H+ und NAD+ Grundstruktur der Coenzyme Die besonders im UV-Bereich auftretenden redoxabhängigen Änderungen der Absorption der Nicotinamidadenindinucleotid-Coenzyme werden in vielen NAD+ - oder NADP+ -gekoppelten enzymatischen Tests für sensitive und spezifische Enzymaktivitätsbestimmungen sowie Substratmessungen eingesetzt. Bei vielen biologischen Oxidationsprozessen verliert ein Molekül 2 Elektronen und 2 Wasserstoff-Ionen (= netto 2 Wasserstoffatome). = Dehydrierung (Enzyme: Dehydrogenasen) NAD+ 0 -2 Oxidations-Reduktions-Reaktion: Oxidation von Lactat zu Pyruvat Intrazellulär: Übertragung der Elektronen auf den Cofaktor Nicotinamid-AdeninDinucleotid, NAD+ (vollständig reversible Reaktion, Reduktion von Pyruvat zu Lactat); NAD+ = Elektronenakzeptor Anwendungsbeispiele (siehe Praktikum !) Aufnahme eines NAD+ / NADH + H+ Absorbtionsspektrums Absorptionsspektren von NAD+ (bzw. NADP+) und ihrer jeweiligen reduzierten Formen NADH + H+ (NADPH + H+). Zur Konzentrationsbestimmung der reduzierten Formen bietet sich die Wellenlänge = 340 nm an. Anwendung: z.B. bei der klinischen Glucosediagnostik Beispiel: Fettsäuresynthese anabol NADPH/H+ und NADP+ NADPH/H+ und NADP+ Grundstruktur der Coenzyme Funktion der Coenzyme Übertragung von Reduktionsäquivalenten durch Coenzyme Beispiel: FMN und FAD FMN und FAD sind Wasserstoff übertragende Coenzyme von Dehydrogenasen, Oxidasen und Reduktasen Die redoxreaktive Gruppe der Coenzyme Flavinmononucleotid (FMN) und Flavinadenindinucleotid (FAD) ist das Riboflavin. Beide Flavin-Coenzyme sind meist als prosthetische Gruppen fest an Enzyme gebunden. Sie können 2 Elektronen und 2 Protonen übernehmen. FADH2/FMNH2 = reduzierte Formen der Coenzyme Grundstruktur der Coenzyme FAD FADH2 Struktur von Flavinadenindinucleotid: oxidierte Form, FAD und reduzierte Form, FADH2. FMN besteht nur aus dem Isoalloxazin, Ribitol und einem Phosphatrest. Bei der Reduktion übernehmen 2 N-Atome des Isoalloxazinrings je 1 Elektron und 1 Proton, insgesamt als 1 Molekül H2. Grundstruktur der Coenzyme Funktion der Coenzyme Gruppen übertragende Coenzyme (Bsp. ATP) Nucleotide dienen der energetischen Kopplung und sind Coenzyme mit Gruppenübertragungsfunktionen Struktur des wichtigsten energiereichen Nucleotids ATP: ATP wirkt als Überträger von Stoffwechselenergie oder durch seine Gruppenübertragungsfunktion. Die Hydrolyse von ATP zu ADP und Pi oder zu AMP und PPi setzt eine hohe Freie Enthalpie frei. Diese wird im Sinne einer energetischen Kopplung zur Katalyse energieaufwendiger Reaktionen verwendet (z.B. Biosynthese energiereicher Verbindungen oder Muskelarbeit) Facts zum ATP ATP ist der wichtigste Energieüberträger im menschlichen Körper. Die im ATP gespeicherte Energie stammt zum größten Teil aus der Energiegewinnung in den Mitochondrien. Ein ruhender Mensch produziert und verbraucht pro Tag ca. 40 kg ATP, bei normaler Betätigung sind es im Schnitt ca. 70 kg. Bei intensiver Arbeit kann der Umsatz auf bis zu 0,5 kg ATP pro min ansteigen. Allerdings verfügt der Organismus nur über einen knappen Vorrat von 3-4 g an freien Adeninnucleotiden. Somit muss jedes ATP-Molekül täglich mehrere zehntausendmal zu ADP und Pi gespalten und wieder neu gebildet werden. Ende
