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Falk Gastro-Kolleg Darm Moderne medikamentöse Systemtherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms Zusammenfassung Die Überlebenszeit von Patienten mit kolorektalem Karzinom in der metastasierten Situation (mKRK) konnte in den letzten Jahren stetig verlängert werden. Nichtsdestotrotz bleibt das KRK weltweit die dritthäufigste krebsassoziierte Todesursache. In den letzten Jahren stehen vermehrt effizientere und wirksamere Therapieoptionen, insbesondere im Bereich der Systemtherapie, zur Verfügung. Diese neuen Therapieoptionen resultieren aus dem ständig zunehmenden Wissen über genetische und epigenetische Veränderungen im Tumor und den daraus resultierenden tumorspezifischen Veränderungen in Signalnetzwerken, die eine wichtige Funktion hinsichtlich des Zellüberlebens, des Tumorwachstums und der Metastasierung einnehmen. Mit diesem Wissen werden Therapiestrategien entwickelt, die durch Hemmung essenzieller Signalkaskaden des Tumors zielgerichtet und möglichst selektiv ihre Hauptwirkung am Tumorgewebe entfalten und im Idealfall nur wenig unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorrufen. Je spezifischer die Targets, umso kleiner sind allerdings oft die Patienten-Subgruppen, für die entsprechende Substanzen zur Verfügung stehen (z. B. BRAF-mutierte Tumoren, HER2-amplifizierte Tumoren, Mismatch-Reparatur-defiziente Tumoren). Im Folgenden werden bereits etablierte und neue medikamentöse Therapieoptionen für Patientinnen und Patienten mit mKRK im Rahmen einer CME-Fortbildung anschaulich dargestellt und inhaltlich eingeordnet. Die Effekte der Chirurgie von isolierten Leber- und/oder Lungenmetastasen sind nicht Gegenstand dieser Übersicht. Dr. T.J. Ettrich Prof. Dr. T. Seufferlein Dr. Thomas J. Ettrich Prof. Dr. Thomas Seufferlein* Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum Ulm Albert-Einstein-Allee 2 1 Ulm *Korrespondierender Autor Schlüsselwörter Kolorektales Karzinom (KRK) | Metastasen | Systemtherapie | RAS | mKRK | BRAF Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg 1 Moderne medikamentöse Systemtherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms Auswahl der optimalen Erstlinientherapie – Was ist zu beachten? Neben Chemotherapiekombinationen (Fluoropyrimidine + Oxaliplatin und/oder Irinotecan) haben zielgerichtete Therapien mit Beeinflussung des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Signalwegs bzw. des Endothelial Growth Factor Receptor (EGFR)Signalwegs seit einigen Jahren einen festen Stellenwert in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK). Vor der Auswahl der optimalen Erstlinien-Systemtherapie des mKRK sind zuerst verschiedene Überlegungen anzustellen. An vorderster Stelle sollte die Festlegung des Therapieziels stehen: Liegen zum Beispiel primär R0resektable Lebermetastasen vor, so sollten diese direkt der onkologischen Resektion bzw. je nach Einzelfall lokal therapeutischen Verfahren wie Radiofrequenzthermoablation, Mikrowellenablation oder stereotaktischer Bestrahlung zugeführt werden. Handelt es sich jedoch um primär irresektable Lebermetastasen mit dem Ziel der sekundären Resektabilität oder ist die Tumorerkrankung symptomatisch bzw. die Tumorlast sehr hoch, so ist eine hochaktive Therapie, also eine Zweifach-Kombinationschemotherapie mit Antikörpern oder eine Dreifach-Chemotherapie (z. B. FOLFOXIRI, ggf. auch mit Antikörpern gegen VEGF) sinnvoll, um eine optimale Wirkung, zum Beispiel hinsichtlich der Ansprechrate und dem Parameter „Tumorschrumpfung“, zu erzielen. Mit dem Ziel eines möglichst umfassenden Therapieansprechens (maximale Reduk­ tion der Tumormasse) zeichnet sich in den letzten Jahren ein Trend zu „mehr“ Chemotherapie, d. h. zur Anwendung von aktiveren, aber auch nebenwirkungsreicheren Kombinationstherapien in der Erstlinientherapie des mKRK ab. Jedoch gibt es spezielle Patientengruppen wie ältere Patienten (> 75 Jahre), Patienten mit erheblicher, nicht tumorbedingter Komorbidität oder Patienten mit einer (soweit zu beurteilen) weniger aggressiven Tumorerkrankung. Für diese sind obige Therapiekonzepte, auch aufgrund der mit ihnen verbundenen Nebenwirkungen, möglicherweise zu belastend. Zusätzlich sind sie wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten (Health-Related Quality Of Life, HRQOL) zum Teil weniger empfehlenswert. Für die oben beschriebenen Patientengruppen bieten sich daher weniger belastende Therapiekonzepte wie eine Mono­ therapie mit Fluoropyrimidinen bzw. die effektivere, aber nicht wesentlich nebenwirkungsreichere Kombination aus Fluoropyrimidin und Bevacizumab an. Mit dieser Kombination werden auch bei älteren Patienten gute Ergebnisse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival, PFS) erzielt. So zeigte beispielsweise die AVEX-Studie (Phase III, Capecitabin +/- Bevacizumab) bei Patienten > 70 Jahre (medianes Alter 76 Jahre) einen signifikanten Vorteil im medianen PFS (mPFS) zugunsten einer Hinzunahme von Bevacizumab zur Fluoropyrimidintherapie (9,1 vs. 5,1 Mo­ nate); übrigens eine PFS-Zahl, die mit dem Effekt von manchen Kombinationschemotherapien vergleichbar ist [1]. Nach Festlegung des Therapieziels unter Berücksichtigung des klinischen Bilds des Pa­ tienten (z. B. Lebensalter, Komorbiditäten, Patientenwunsch) sollten heutzutage zwei­ fellos noch molekularbiologische Aspekte und Erkenntnisse als Auswahlkriterien der optimalen Erstlinien-Systemtherapie einfließen, um eine weitgehend patienten- und tumoradaptierte Systemtherapie zu ermöglichen. Derzeit fokussiert sich die zielgerichtete Therapie in der Erstlinientherapie beim mKRK immer noch auf zwei Angriffspunkte: zum einen auf die Blockade des EGFR durch die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab, zum anderen auf die Hemmung der durch den VEGF vermittelten Tumorangiogenese durch Substanzen, die direkt den Liganden blockieren (Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab) oder binden (lösliches Fusionsprotein Aflibercept als „VEGF-Falle“) bzw. den membranständigen VEGF-Rezeptor 2 direkt blockieren (Anti-VEGF-Rezeptor-2-Antikörper Ramucirumab). P Nach Festlegung des Therapieziels unter Berücksichtigung des klinischen Bilds des Patienten (z. B. Lebensalter, Komorbiditäten, Patientenwunsch) sollten molekularbiologische Aspekte und Erkenntnisse als Auswahlkriterien der optimalen Erstlinien-Systemtherapie einfließen, um eine weitgehend patienten- und tumoradaptierte Systemtherapie zu ermöglichen. Bei der Anti-EGFR-Strategie durch die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab zeigen Daten aus unterschiedlichen Studien [2], dass Antikörper gegen den EGFR nur dann eingesetzt werden sollen, wenn der Tumor RAS-Wildtypstatus besitzt, 2 d. h. RAS-Mutationen im Tumorgewebe stellen einen negativen prädiktiven Marker für das Ansprechen auf eine Anti-EGFR-Therapie dar und Tumoren mit einer Mutation im KRAS- oder im NRAS-Gen sprechen nicht auf eine Therapie mit Antikörpern gegen den EGFR an. Bei Patienten mit RAS-Mutation im Tumor führt die Kombination aus AntiEGFR-Antikörper und dem FOLFOX-Protokoll hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) sogar zu einem schlechteren Ergebnis als die Chemotherapie allein. Daher müssen vor einer Therapie mit gegen den EGFR gerichteten Antikörpern alle potenziellen, bisher bekannten klinisch relevanten Mutationen im KRAS- und NRAS-Gen ausgeschlossen werden (s. Abb. 1). Neben den bekannten Mutationen im Exon 2 des KRAS-Gens sind davon auch Mutationen in den Exons 3 und 4 im KRAS-Gen und Muta­ tionen im NRAS-Gen (Exons 2, 3 und 4) betroffen [2]. Abb. 1 Lokalisation und Häufigkeit von RAS-Mutationen im mKRK [4, 26] Bei RAS-Wildtyp im Tumor zeigen unter anderem die PRIME-Studie [2] (Phase III, Erst­ linientherapie, Panitumumab + FOLFOX vs. FOLFOX), die FIRE-3-Studie der Arbeits­ gemeinschaft Internistischer Onkologie (AIO) [3] (Phase III, Erstlinientherapie, FOLFIRI + Bevacizumab vs. FOLFIRI + Cetuximab) und die PEAK-Studie [4] (Phase II, Erstlinien­ therapie, FOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab), dass diese Patienten deutlich von einer Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern profitieren (s. Tab. 1). Tab. 1 Erstlinientherapie bzw. Erhaltungstherapie des mKRK: Übersicht wichtiger rezenter Studien Studie Phase Schema n mPFS (Monate) mOS (Monate) Referenz III FOLFOX4 FOLFOX4 + Pan (All-RAS-WT) 253 259 7,9 10,1 HR = 0,72 20,2 26,0 HR = 0,78 [2] II mFOLFOX6 + Bev mFOLFOX6 + Pan (All-RAS-WT) 82 88 10,1 13,0 HR = 0,66 28,9 41,3 HR = 0,63 [4] III FOLFIRI + Bev FOLFIRI + Cet (All-RAS-WT) 171 171 10,2 10,4 HR = 0,93 25,6 33,1 HR = 0,70 [3, 5] III FOLFIRI/FOLFOX + Bev (KRAS-WT) FOLFIRI/FOLFOX + Cet (KRAS-WT) 256 270 11,3 11,4 HR = 1,1 31,2 32,0 HR = 0,9 [6] 5-FU/LV 5-FU/LV + Bev 36 35 5,2 9,0 13,8 21,5 [27] III Capecitabin Capecitabin+ Bev 140 140 5,1 9,1 HR = 0,53 – – III FOLFOX4/XELOX+Plc FOLFOX4/XELOX+Bev 701 699 8,0 9,4 p = 0,0023 19,9 21,3 p = 0,077 [28] CAIRO-3 (Erhaltungstherapie) III Capecitabin+ Bev Observation 279 279 11,7 8,5 HR = 0,67 21,7 18,2 HR = 0,80 [12] AIO-KRK-0207 (Erhaltungstherapie) FP + Bev Bev Therapiepause (473) III 6,2 4,8 3,6 23,8 26,2 23,1 [13] PRIME PEAK FIRE-3 CALGB/SWOG 80405 Kabbinavar et al. AVEX (Pat. ≥ 70 Jahre) II Saltz et al. [1] PFS Progressionsfreies Überleben, OS Gesamtüberleben, Pan Panitumumab , Bev Bevacizumab, Cet Cetuximab, Plc Placebo, FP Fluoropyrimidin 3 Unklar ist bis jetzt, ob sich bei Analyse aller RAS-Mutationen RAS von einem negativen prädiktiven Marker (für die mutierten Formen) zu einem positiven prädiktiven Marker (bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps) für eine gegen den EGFR gerichtete Therapie beim mKRK wandelt. Die oben angeführten Studien legen nahe, dass eine Kombination aus Chemotherapie + Anti-EGFR-Antikörper in der Situation „RAS-Wildtyp-Tumor“ der Kombination aus identischer Chemotherapie + Anti-VEGF-Antikörper hinsichtlich des Parameters Gesamtüberleben überlegen sein könnte (mOS in der FIRE-3-Studie für RAS-Wildtyp im Tumor: FOLFIRI + Cetuximab vs. FOLFIRI + Bevacizumab = 33,1 vs. 25,6 Monate, HR = 0,70) [3, 5]. Letzteres konnte allerdings eine weitere große US-amerikanische Studie der CALGB-Studie nicht bestätigen (mOS bei KRAS-Wildtyp im Tumor: Chemotherapie + Bevacizumab vs. Chemotherapie + Cetuximab = 31,2 vs. 32 Monate, HR = 0,90) [6]. Die erreichten Überlebenszeiten von über 30 Monaten bei Patienten mit (K)RAS-Wildtyp-Tumoren (für die CALGB-Studie liegt immer noch keine Auswertung aller RAS-Mutationen vor), die eine Kombination aus Chemotherapie und Antikörpertherapie erhalten, stellen aber insgesamt eine deutliche Verbesserung zur bisherigen Datenlage dar. Allerdings zeigte eine auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Jahr 2016 vorgestellte Auswertung der CALGB-Studie (Venook, ASCO 2016), dass Patienten mit KRAS-Wildtyp und einem Primärtumor im rechtsseitigen Colon deutlich weniger von einer Anti-EGFR-Therapie mit Cetuximab profitieren als Patienten mit einem Primärtumor im linken Colon. Das mediane Überleben lag hier bei Kombinationschemotherapie + Cetuximab bei 36 vs. 16,7 Monaten (links vs. rechts); die entsprechenden Zahlen für die Kombination mit Bevacizumab lagen bei 31,4 vs. 24,2 Monaten. In der FIRE-3-Studie wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. Damit sollte bei der Therapieentscheidung nicht nur der RAS-Status, sondern auch die Lokalisation des Primärtumors in Betracht gezogen werden, die wahrscheinlich nur ein Surrogat für ein anderes genetisches und epigenetisches Setup rechtsseitiger und linksseitiger Kolonkarzinome darstellt. Verwunderlich ist dies auch deshalb nicht, da rechtsseitiges und linksseitiges Colon in der Embryogenese aus unterschiedlichen Anlagen, nämlich Midgut und Hindgut entstehen. Bei RAS-mutierten Tumoren stehen als Erstlinienoptionen die duale oder die dreifache Chemotherapie mit oder ohne Anti-VEGF-Antikörper zur Verfügung. Für die Hemmung der Tumorangiogenese durch Anti-VEGF-Antikörper beim mKRK gibt es bislang keine prädiktiven Biomarker. Aktuell laufen große klinische Studien, die Signaturen zu etablieren versuchen, mit denen sich ein Ansprechen oder eine Resistenzentwicklung auf eine Anti-VEGF-Therapie vorhersagen lassen. Die TRIBE-Studie zeigte in der Gesamtgruppe der Patienten einen Überlebensvorteil für die Kombination aus 5-Fluorouracil (5-FU), Irinotecan, Oxaliplatin (FOLFOXIRI) + Bevacizumab im Vergleich zu FOLFIRI + Bevacizumab (mOS: FOLFOXIRI + Bevacizumab vs. FOLFIRI + Bevacizumab = 31 vs. 25,8 Monate, HR = 0,79) [7]. Interessant ist eine Subgruppenanalyse dieser Studie, der zufolge sich mit FOLFOXIRI + Bevacizumab auch bei Vorliegen einer prognostisch sehr ungünstigen BRAF (V600E)-Mutation im Tumor eine Verbesserung des Überlebens zeigt (mOS: 24,1 Monate) [8]. BRAF ist RAS im EGFRSignalweg nachgeordnet. BRAF-Mutationen (vornehmlich V600E) finden sich in maximal 8–10% aller KRK. Mutationen im BRAF- und RAS-Gen schließen sich wahrscheinlich gegenseitig aus [9]. Patienten mit BRAF-mutiertem mKRK haben ein signifikant kür­ zeres mPFS und mOS als Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren [10]. Wahrscheinlich ist diese prognostisch in der metastasierten Situation sehr ungünstige Mutation auch (negativ) prädiktiv für eine Anti-EGFR-Therapie [11]. Erstlinientherapie: wie lange? Pause oder Erhaltungstherapie? Die Dauer einer intensiven Erstlinientherapie wird auch durch die damit verbundenen möglichen Nebenwirkungen (z. B. kumulative Neuropathie bei Oxaliplatin-haltigen Therapiekonzepten) limitiert. Daher stellt sich nach Induktion einer Tumorremission (partiell oder komplett) oder zumindest nach Stabilisierung der Tumorerkrankung durch eine aktive Erstlinientherapie beim mKRK die Frage nach der Möglichkeit einer gut verträglichen und gleichzeitig wirksamen Erhaltungstherapie. Mehrere Studien untersuchten den Stellenwert und die optimale Gestaltung einer Erhaltungstherapie nach Induktion mit einer aktiven Kombinationschemotherapie + Antikörper. Verglichen 4 wurde jeweils: Erhaltungstherapie gegenüber kompletter Therapiepause. In den Studien wurde bei Progression während der Erhaltungstherapie oder der Therapiepause jeweils die ursprüngliche Erstlinienchemotherapie wieder eingesetzt (Re-Induktion). Damit ergeben sich für diese Art von Studien neue Endpunkte: die Zeit bis zur ersten Progression (PFS1) sowie die Zeit bis zur zweiten Progression (nach Beginn der ReInduktion, PFS2). Eine Erhaltungstherapie mit Capecitabin + Bevacizumab bis zum Progress nach Induktion mit 6 Zyklen Capecitabin, Oxaliplatin + Bevacizumab (CAPOX-B-Schema über 18 Wochen) zeigte in der CAIRO-3-Studie (Phase III) einen statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des PFS1 und des PFS2 gegenüber einer kompletten Therapiepause (mPFS1: Capecitabin + Bevacizumab vs. Pause: 8,5 vs. 4,1 Monate, HR = 0,44; PFS2: Capecitabin + Bevacizumab vs. Pause: 11,7 vs. 8,5 Monate). Auch das Gesamtüberleben wurde im Vergleich zu einer Therapiepause günstig beeinflusst (mOS: Capecitabin + Bevacizumab vs. Pause: 21,7 vs. 18,2 Monate, HR = 0,80) und dies ohne signifikante Einbußen bei der Lebensqualität [12]. Die deutsche Studie der AIO (AIO-KRK-0207-Studie, Phase III) verglich nach einer Induktionstherapie von 24 Wochen mit Fluoropyrimidin + Oxliplatin + Bevacizumab in der Erhaltungstherapie Fluoropyrimidin + Bevacizumab, Bevacizumab allein oder eine komplette Therapiepause. Hierbei ergaben sich für PFS2 und Gesamtüberleben keine signifikanten Unterschiede. Ein mögliche Ursache für dieses zur CAIRO-3-Studie unterschiedliche Ergebnis kann neben statistischen Erwägungen darin begründet sein, dass die Induktionstherapie in der AIO-KRK-0207-Studie länger war (24 vs. 18 Wochen) und in der Gruppe, die eine Kombination aus Fluoropyrimidin + Bevacizumab als Erhaltungstherapie erhielt, nur 21% der Patienten die Re-Induktionstherapie akzeptierten bzw. toxizitätsbedingt tolerierten (CAIRO-3-Studie: 47%) [13]. Aus diesen Ergebnissen lassen sich folgende Schlussfolgerungen hinsichtlich einer Erhaltungstherapie ziehen: • Fluoropyrimidin + Bevacizumab stellt eine gute Therapiekombination für die Erhaltungstherapie dar. • Komplette Therapiepausen bleiben eine Option, die auch evidenzbasiert gut vertreten werden kann, wenn durch eine Induktionstherapie ein Tumoransprechen bzw. eine Krankheitsstabilisierung erzielt werden konnte. • Die optimale Dauer einer Induktionstherapie ist nicht bestimmt, sollte jedoch nicht länger als 16 Wochen sein. P Fluoropyrimidin + Bevacizumab stellt eine gute Therapiekombination für die Erhaltungstherapie dar. Therapiepausen sind vertretbar, wenn durch eine Induktionstherapie ein Tumoransprechen bzw. eine Krankheitsstabilisierung erzielt werden konnte. Therapieoptionen in der Zweitlinientherapie Nach Progression unter einer palliativen Erstlinientherapie stehen für die Zweitlinie unterschiedliche Konzepte zur Verfügung. In der Regel wird in der Zweitlinientherapie Oxaliplatin aus der Erstlinien-Kombinationstherapie (z. B. FOLFOX) durch ein Irinotecan-haltiges Protokoll ersetzt (z. B. FOLFIRI, bzw. umgekehrt). Somit wird im Chemotherapie-Backbone – mit Ausnahme des Fluoropyrimidins – kein Chemotherapeutikum aus der Erstlinientherapie weitergeführt. Bei den zielgerichteten Therapien können bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren, die in der Erstlinientherapie keinen Anti-EGFR-Antikörper erhalten hatten, in der Zweit­ linie Antikörper gegen den EGFR wie Cetuximab und Panitumumab eingesetzt werden [14]. Auch können Patienten in der Zweitlinie mit einem Anti-VEGF-Konzept behandelt werden, wenn sie in der Erstlinientherapie eine Anti-EGFR-Therapie erhalten hatten (s. Tab. 2). Zur Hemmung der Tumorangiogenese stehen in der Zweitlinientherapie mit Bevacizumab, Aflibercept und Ramucirumab drei Konzepte zur Auswahl. Diese Substanzen blockieren entweder den Liganden VEGF-A (Bevacizumab, Aflibercept) oder den VEGFRezeptor 2 (Ramucirumab) als wesentlichen Mediator der Tumorangiogenese. P In der Zweitlinientherapie stehen mit Bevacizumab, Aflibercept und Ramucirumab drei nahezu gleich­ wertige anti-angiogene Substanzen als Kombinationspartner zur Verfügung. 5 Zweitlinientherapie des mKRK: Übersicht relevanter VEGF-Inhibitor-Studien Studie Phase Schema n mPFS (Monate) mOS (Monate) Referenz ECOG E3200 III FOLFOX FOLFOX + Bevacizumab Bevacizumab 291 286 243 4,7 7,3 2,7 10,8 12,9 10,2 [15] ML18147 III Chemotherapie Chemotherapie + Bevacizumab 411 411 5,7 4,1 11,2 9,8 HR = 0,81 [16] VELOUR III FOLFIRI + Placebo FOLFIRI + Aflibercept 614 612 4,7 6,9 HR = 0,66 12,1 13,5 HR = 0,76 [17] RAISE III FOLFIRI + Placebo FOLFIRI + Ramucirumab 536 536 5,7 4,5 HR = 0,79 11,7 13,3 HR = 0,84 [18] Tab. 2 Bevacizumab In der Zweitlinientherapie verglich die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)E3200-Studie (Phase III) die Kombination aus FOLFOX4 + Bevacizumab gegenüber einer FOLFOX4-Therapie. Die Kombination zeigte im Vergleich zur alleinigen Chemo­ therapie ein signifikant verbessertes mPFS und mOS in der Zweitlinie bei Patienten, die in der Erstlinie noch keine gezielte antiangiogene Therapie erhalten hatten (mPFS: 7,3 vs. 4,7 Monate, mOS: 12,9 vs. 10,8 Monate, HR = 0,75) [15]. Da Bevacizumab nicht primär auf den Tumor, sondern auf die Tumor-assoziierte Angiogenese wirkt, entstand die Idee, bei Progress unter einer Chemotherapie mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie des mKRK den Angiogenesehemmer weiterzuführen und nur die Chemotherapie auszutauschen. Die daraus resultierende TML-Studie der AIO (ML18147-Studie, Phase III) konnte zeigen, dass mPFS und mOS der Patienten signifikant verlängert werden können, wenn sie nicht nur in der Erstlinie bis zur Progression, sondern – bei Tumorprogredienz – fortgesetzt auch in der Zweitlinie mit Bevacizumab behandelt werden (treatment beyond progress) [16]. Aflibercept Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein aus der konstanten Region (Fc) von humanem Immunglobulin (Ig)G1 und den extrazellulären Ligandenbindungsdomänen von humanem VEGFR-1 und -2. Aflibercept bindet VEGF-A, VEGF-B und den Placental Growth Factor (PlGF) und verhindert deren Bindung an den Rezeptor. Aflibercept zeigte in Kombination mit FOLFIRI eine signifikante Verbesserung im Tumoransprechen und im mOS (VELOUR-Studie, Phase III) [17]. Ob und inwieweit das breitere Wirkungsspek­ trum von Aflibercept ein längeres Überleben im Vergleich zu Bevacizumab bei mit Bevacizumab vorbehandelten Patienten bedingt, lässt sich mangels eines direkten Head-to-Head-Vergleichs dieser anti-angiogenen Substanzen in dieser Therapiesituation nicht beurteilen. Aflibercept hat jedoch – wahrscheinlich aufgrund seines breiteren anti-angiogenen Wirkungsspektrums – etwas mehr Nebenwirkungen als Bevacizumab. Ramucirumab Ramucirumab ist ein humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der die extrazelluläre Domäne von VEGFR-2 inhibiert. Klinischen Stellenwert besitzt Ramucirumab in der Zweitlinientherapie des mKRK in Kombination mit FOLFIRI. Hier zeigte Ramucirumab + FOLFIRI gegenüber FOLFIRI + Placebo eine signifikante Verbesserung des mOS (13,3 vs. 11,7 Monate; RAISE-Studie, Phase III) [18]. 6 Drittlinie und weiter? Auch in der Drittlinie gibt es mittlerweile verschiedene Therapiemöglichkeiten für Patienten, die 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin, Bevacizumab oder Aflibercept und – bei RASWildtyp-Tumoren – Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) erhalten hatten. Eine neue, unabhängig vom RAS-Status wirkende und in der EU 2016 zugelassene Therapieoption für die Letztlinientherapie des mKRK ist TAS-102, ein oral verfügbares Fluoropyrimidin. Die Kombination aus Trifluridin, einem Thymidin-basierten Nukleinsäureanalog und dem Thymidinphosphorylase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid, der vor allem die Degradation von Trifluridin verhindert, verlängerte in der placebokontrollierten RECOURSE-Studie (Phase III) signifikant das mOS von Patienten mit mehrfach vorbehandeltem mKRK (7,1 vs. 5,3 Monate, HR = 0,68). Relevante, jedoch beherrsch­ bare Nebenwirkungen von TAS-102 sind Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, Fatigue und Diarrhö [19]. P Eine neue, unabhängig vom RAS-Status wirkende und in der EU 2016 zugelassene Therapieoption für die Letztlinientherapie des mKRK ist TAS-102, ein oral verfügbares Fluoropyrimidin. Die zweite, ebenfalls unabhängig vom RAS-Status wirkende, Therapieoption ist der Multikinaseinhibitor Regorafenib. Regorafenib hemmt angiogene (VEGFR1–3, TIE2), stromawirksame (PDGFR-β, FGFR) und onkogene (KIT, RET, RAF) Tyrosinkinasen. In der CORRECT-Studie (Phase III) konnte Regorafenib bei mit im Durchschnitt ≥ 3 Vortherapien behandelten Patienten mit mKRK das mOS (6,4 vs. 5,0 Monate, HR = 0,77) und das mPFS (1,9 vs. 1,7 Monate) im Vergleich zu Placebo signifikant verlängern [20]. Regora­ fenib hat Nebenwirkungen, die ein gutes Management und ggf. Dosisreduktionen erforderlich machen. Wesentliche Grad-3-Nebenwirkungen sind Hypertonus, Diarrhö, Fatigue, Veränderungen der Stimme und das Hand-Fuß-Syndrom. Regorafenib ist in Deutschland aktuell nur noch als Importmedikament erhältlich und sollte erst nach Klärung der Kostenübernahme durch den jeweiligen Kostenträger angewendet werden. Zusätzlich besteht in der Drittlinie die Möglichkeit der Therapie mit Cetuximab bzw. Panitumumab als Kombinationstherapie bzw. als Monotherapie bei RAS-WildtypPa­tienten. Für Panitumumab konnte in einer Phase-III-Studie (Panitumumab vs. Best Supportive Care [BSC]) bei Patienten mit Chemotherapie-refraktärem mKRK (nach Chemotherapie mit Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Regimen) im Vergleich zur BSC eine signifikante Verlängerung des mPFS (8 vs. 7,3 Wochen, HR = 0,54) sowie des Tumoransprechens (10% vs. 0%) gezeigt werden, wobei sich jedoch kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zeigte [21]. Bezüglich Cetuximab zeigte die BOND-Studie (329 Patienten, Irinotecan + Cetuximab vs. Cetuximab) [22], in der alle Patienten einen Progress unter einer Irinotecan-haltigen Vortherapie aufweisen mussten, dass bei Hinzunahme von Cetuximab der Antikörper als Chemosensitizer für Irinotecan fungiert. Für den Kombinationsarm spricht die verbesserte Tumoransprechrate (22,9% vs. 10,8%) und das verbesserte PFS (4,1 vs. 1,5 Monate). Im mOS ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen (8,6 vs. 6,9 Monate), da Patienten bei Progress im Monotherapiearm in den Kombinationsarm wechseln konnten, was in 50,4% der Fall war. Alter, Karnofsky-Index, Geschlecht und insbesondere die Zahl der Vortherapien hatten keinen Einfluss auf das Tumoransprechen unter einer Therapie mit Cetuximab bzw. Cetuximab + Irinotecan. Neue Therapiekonzepte: Ausblick Mikrosatelliten-instabile Tumoren Trotz zahlreicher Versuche konnten bis vor Kurzem beim mKRK mit einer Immuntherapie keine größeren Erfolge erzielt werden. Neue immuntherapeutische Ansätze sind z. B. die Adressierung von Immuncheckpunkten wie dem Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), einem T-Zell-regulatorischen Transmembranprotein, das unter anderem Autoimmunität in Tumoren vermittelt. PD-1-Antikörper, wie z. B. Pembrolizumab, die dieses System blockieren und dadurch eine Reaktivierung zytotoxischer T-Zellen gegen den Tumor bewirken, zeigen in einer ersten Studie bei Patienten mit mKRK, die bereits zahlreiche Vortherapien erhalten hatten, beachtliche Ergebnisse. Allerdings profitierten praktisch nur Patienten mit Mismatch-Reparatur-defizienten mKRK deut7 lich von einer Inhibition des PD1/PD-L1-Systems. Dies legt nahe, dass das Konzept der Checkpoint-Inhibition möglicherweise besonders gut funktioniert, wenn durch somatische Mutationen im Tumor zahlreiche „fremde“ und damit potenziell immunogene Antigene erzeugt werden, die dann vom Immunsystem attackiert werden können. Die Gruppe der Mismatch-Reparatur-defizienten KRK ist in der metastasierten Situa­ tion klein. Dennoch steht für diese Gruppe jetzt wahrscheinlich eine sehr effiziente Therapie zur Verfügung, evtl. auch schon für frühere Therapielinien [23]. Zahlreiche Studien zu diesem Konzept laufen oder sind in Planung. HER2-Überexpression beim mKRK Eine kürzlich vorgestellte Studie zeigte, dass bei einem Teil von Patienten mit mehrfach vorbehandelten KRAS-Wildtyp-mKRK im Tumor eine deutliche (Über-)Expression (IHC 2+ oder 3+) des HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) vorliegt. Diese Patienten profitierten deutlich von einem Doppel-Targeting von HER2 mit Trastuzumab und Lapatinib. Der primäre Endpunkt, Tumoransprechen, wurde bei 34,7% der Patienten erreicht [24]. Weitere Studien zu dieser Fragestellung laufen. Erfreulich ist hierbei, dass – sofern sich das Konzept bestätigt – der Biomarkertest nicht erst ent­ wickelt werden muss. Allerdings lag der Prozentsatz der Patienten mit RAS-WildtypTumor, die in die Studie eingeschlossen werden konnten, unter 5%. BRAF-mutierte Tumoren Beim mKRK wird bei BRAF-Inhibition der MEK-ERK-Signalweg alternativ auch über den EGFR und CRAF induziert, was die alleinige Hemmung von BRAF bei diesen Tumoren wenig erfolgreich macht. Gängige BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib hemmen auch BRAF-/CRAF-Kinaseheterodimere nicht. Erste Versuche in Phase-I/II-Studien, mehrere Komponenten im RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg zu hemmen, z. B. mutiertes BRAF, den EGFR und MEK, sind vielversprechend [25]. Fazit für die Praxis Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die Therapie des mKRK kontinuierlich weiter verbessert. Neben verfeinerten klassischen Konzepten und neuen zytostatisch wirkenden Substanzen wie TAS-102 kristallisieren sich zunehmend molekular definierte Therapiekonzepte heraus, die für kleine Subgruppen (z. B. BRAF-mutierte Tumoren, HER2-amplifizierte Tumoren, Mismatch-Reparatur-defiziente Tumoren) außergewöhnlich gute Ergebnisse liefern. Diese Konzepte stellen Studiengruppen, Investigatoren, die molekulare Diagnostik, aber auch Zulassungsbehörden und Kostenträger vor neue, interessante Herausforderungen. P Molekular definierte PatientenSubgruppen spielen in der Therapie des mKRK eine zunehmend größere Rolle. Offenlegung von Interessenkonfikten Dr. T. Ettrich erhielt Honorare für Beratertätigkeiten und wissenschaftliche Vorträge sowie die Erstattung von Gebühren für die Teilnahme an Kongressen der Firmen Baxter, Bayer, Celgene, Ipsen, Novartis, Sanofi-Aventis, Merck-Serono. Ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wird von Baxalta unterstützt. Prof. T. Seufferlein erhielt Honorare für Beratertätigkeiten, die Vorbereitung von wissenschaftlichen Ver­ anstaltungen und für wissenschaftliche Vorträge sowie die Erstattung von Gebühren für die Teilnahme an Kongressen der Firmen AMGEN, Bayer, Celgene, Lilly, Roche, Sanofi-Aventis, Merck-Serono und der Falk Foundation. Ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wird von Celgene unterstützt. 8 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Cunningham D, Lang I, Marcuello E, Lorusso V, Ocvirk J, Shin DB, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1077–85. 2 Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369(11):1023–34. 3 Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(10):1065–75. 4 Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G, Canon JL, Hecht JR, et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2014;32(21):2240–7. 5 Stintzing S, Jung A, Rossius L, Modest DP, Fischer von Weikersthal L, Decker T, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. In: European Cancer Congress 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO). Amsterdam (Netherlands), September 27 – October 1, 2013. 6 Lenz H, Niedzwiecki D, Innocenti F, Blanke C, Mahony MR, O’Neil BH, et al. CALGB/SWOG 80405: PHASE III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with expanded ras analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (mCRC). Ann Oncol. 2014,25(5):1–41. 7 Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014;371(17):1609–18. 8 Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L, Masi G, Sensi E, Schirripa M, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as first-line treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2014;50(1):57–63. 9 Preto A, Figueiredo J, Velho S, Ribeiro AS, Soares P, Oliveira C, et al. BRAF provides proliferation and survival signals in MSI colorectal carcinoma cells displaying BRAF(V600E) but not KRAS mutations. 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Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1355–69. 14 Peeters M, Price TJ, Cervantes A, Sobrero AF, Ducreux M, Hotko Y, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010;28(31):4706–13. 15 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O’Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;25(12):1539–44. 16 Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Österlund P, Greil R, Van Cutsem E, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(1):29–37. 17 Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomý R, Prausová J, Ruff P, van Hazel GA, et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer. 2014;50(2):320–31. 18 Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova R, Bodoky G, Garcia-Carbonero R, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499–508. 19 Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909–19. 20 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303–12. 10 21 Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25(13):1658–64. Literatur 22 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(4):337–45. 23 Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509–20. 24 Siena S, Sartore-Bianchi A, Lonardi S, Trusolino L, Martino C, Bencardino K, et al. Trastuzumab and lapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients (mCRC): The HERACLES trial. J Clin Oncol. 2015,33(Suppl):Abstract 3508. 25 Atreya CE, Van Cutsem E, Bendell JC, Andre T, Schellens JHM, Gordon MS, et al. Updated efficacy of the MEK inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor dabrafenib (D), and anti-EGFR antibody panitumumab (P) in patients (pts) with BRAF V600E mutated (BRAFm) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2015;33(Suppl):Abstract 103. 26 Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, Jung A. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer. Pathol Res Pract. 2009;205(12):858–62. 27 Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/ leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21(1):60–5. 28 Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013–9. 11 Fragen zur modernen medikamentösen Systemtherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms Falk Gastro-Kolleg Darm Frage 1: Welche der folgenden Aussagen ist richtig? EE Die KRAS-Exon-3-Mutation ist die häufigste RAS-Mutation im metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) EE HER2 ist kein möglicher Therapieansatz (Target) beim mKRK EE Molekular definierte Patienten-Subgruppen werden in der Therapie des mKRK in Zukunft eine Rolle spielen EE BRAF-mutierte mKRK haben eine gute Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens EE Checkpoint-Inhibitoren, wie z. B. PD-1-Antikörper, haben in ersten Studien keine positiven Ergebnisse in der Therapie des mKRK gezeigt Frage 2: Welche der folgenden Substanzen ist in der Therapie des mKRK nicht molekular zielgerichtet? EE EE EE EE EE Cetuximab TAS-102 Regorafenib Bevacizumb Panitumumab Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage : In welchen Bereichen des RAS-Gens müssen Mutationen vor Einsatz von Anti-EGFR-Antikörpern wie Panitumumab bzw. Cetuximab ausgeschlossen werden? EE EE EE EE EE Nur KRAS Exon 2 Nur KRAS Exon 2, 3 und 4 Nur KRAS Exon 2,3, 4 und NRAS Exon 4 Nur KRAS Exon 2 und NRAS Exon 2, 3 und 4 Nur KRAS und NRAS, jeweils Exon 2, 3 und 4 Frage : Welche Antwort ist richtig? Beim mKRK EE sollten keinesfalls Pausen der Systemtherapie durchgeführt werden EE sollte eine Erhaltungstherapie frühestens 12 Monate nach intensivierter Systemtherapie in Erwägung gezogen werden EE kann nach einem Progress unter der Erhaltungstherapie die ursprüngliche Systemtherapie re-induziert werden EE sollte in der Erhaltungstherapie das Fluoropyrimidin pausiert werden EE ist die Rate der Patienten mit Re-Induktionen der ursprünglichen Systemtherapie nach Progress unter der Erhaltungstherapie sehr hoch (> 70%) Wichtig: Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg 12 Frage 5: Welche Antwort ist richtig? Liegen bei einer 60-jährigen Patientin bei Erstdiagnose eines Kolonkarzinoms bereits mehrere Lebermetastasen vor, EE ist die Prognose unabhängig von der Größe und der Verteilung der Metastasen schlecht EE ist bei potenzieller sekundärer Resektabilität der Metastasen eine hochaktive Kombinationschemotherapie ggf. unter Einbeziehung eines Antikörpers sinnvoll EE muss eine Monochemotherapie aufgrund der geringeren Ansprechrate in jedem Fall vermieden werden EE ist bei gleichzeitigem Vorliegen von Lungenmetastasen eine Chemotherapie nicht mehr indiziert EE muss eine neoadjuvante Chemotherapie in jedem Fall erfolgen Falk Gastro-Kolleg Darm Frage 6: Welche Antwort ist richtig? Bevacizumab EE ist ein Anti-EGFR-Antikörper EE ist auch als Monotherapie bei Patienten mit mKRK, die einen RAS-Wildtyp aufweisen, wirksam EE ist für die adjuvante Therapie nach R0-Resektion eines Kolonkarzinoms in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) zugelassen EE kann unabhängig vom RAS-Status des Tumors in der metastasierten Situation im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt werden EE ist beim mKRK in der Kombination mit einem EGFR-Antikörper und 5-FU im Rahmen eines „Doppel-Targeting“ wirksamer als mit 5- FU allein Frage 7: Welche Aussage ist falsch? Beim Vorliegen einer solitären Lebermetastase EE sollte das therapeutische Vorgehen immer im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards entschieden werden EE kann eine perioperative Chemotherapie sinnvoll sein EE sollte in jedem Fall eine primäre Resektion durchgeführt werden EE kann in Abhängigkeit vom Performance-Status eine lokal-ablative Behandlung (Radiofrequenzthermoablation, perkutane Ethanolinjektion) sinnvoll sein EE kann eine operative Resektion bei Vorliegen einer fortgeschrittenen Leberzirrhose kontraindiziert sein Frage 8: Welche Aussage zur palliativen Chemotherapie des mKRK ist falsch? EE Bevacizumab kann bei Patienten mit mKRK unabhängig vom RAS-Mutationsstatus eingesetzt werden EE 5-FU gehört zu den ersten Chemotherapeutika, die einen Überlebensvorteil gegenüber Best Supportive Care in Studien gezeigt haben EE Cetuximab sollte bei Patienten mit mKRK unabhängig vom RAS -Mutationsstatus eingesetzt werden EE Die Therapiestrategie sollte in Abhängigkeit vom Therapieziel mit dem Patienten individuell festgelegt werden EE Eine sequenzielle Therapie des mKRK ist sinnvoll 13 Frage 9: Welche Aussage charakterisiert das Kolonkarzinom nicht? Das Kolonkarzinom EE EE EE EE EE gehört zu den häufigsten soliden malignen Tumoren weltweit ist mit erheblichen Kosten für das Gesundheitssystem vergesellschaftet kann zum Teil auch im metastasierten Stadium noch kurativ behandelt werden muss in jedem Fall operativ behandelt werden kann durch Vorsorgemaßnahmen in seiner Inzidenz reduziert werden Falk Gastro-Kolleg Darm Frage 10: Welches Medikament ist nicht für die Behandlung des Kolonkarzinoms zugelassen? EE EE EE EE EE Irinotecan 5-FU Cetuximab Oxaliplatin Docetaxel 14
