Falk Gastro-Kolleg Darm

Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Moderne medikamentöse Systemtherapie des metastasierten
kolorektalen Karzinoms
Zusammenfassung
Die Überlebenszeit von Patienten mit kolorektalem Karzinom in der metastasierten
Situation (mKRK) konnte in den letzten Jahren stetig verlängert werden. Nichtsdestotrotz
bleibt das KRK weltweit die dritthäufigste krebsassoziierte Todesursache. In den letzten
Jahren stehen vermehrt effizientere und wirksamere Therapieoptionen, insbesondere
im Bereich der Systemtherapie, zur Verfügung. Diese neuen Therapieoptionen resultieren
aus dem ständig zunehmenden Wissen über genetische und epigenetische Veränderungen im Tumor und den daraus resultierenden tumorspezifischen Veränderungen in
Signalnetzwerken, die eine wichtige Funktion hinsichtlich des Zellüberlebens, des Tumorwachstums und der Metastasierung einnehmen. Mit diesem Wissen werden Therapiestrategien entwickelt, die durch Hemmung essenzieller Signalkaskaden des Tumors
zielgerichtet und möglichst selektiv ihre Hauptwirkung am Tumorgewebe entfalten und
im Idealfall nur wenig unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorrufen. Je spezifischer
die Targets, umso kleiner sind allerdings oft die Patienten-Subgruppen, für die entsprechende Substanzen zur Verfügung stehen (z. B. BRAF-mutierte Tumoren, HER2-amplifizierte
Tumoren, Mismatch-Reparatur-defiziente Tumoren). Im Folgenden werden bereits
etablierte und neue medikamentöse Therapieoptionen für Patientinnen und Patienten
mit mKRK im Rahmen einer CME-Fortbildung anschaulich dargestellt und inhaltlich
eingeordnet. Die Effekte der Chirurgie von isolierten Leber- und/oder Lungenmetastasen
sind nicht Gegenstand dieser Übersicht.
Dr. T.J. Ettrich
Prof. Dr. T. Seufferlein
Dr. Thomas J. Ettrich
Prof. Dr. Thomas Seufferlein*
Klinik für Innere Medizin I
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 2
1 Ulm
*Korrespondierender Autor
Schlüsselwörter
Kolorektales Karzinom (KRK) | Metastasen | Systemtherapie | RAS | mKRK | BRAF
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
1
Moderne medikamentöse Systemtherapie
des metastasierten kolorektalen Karzinoms
Auswahl der optimalen Erstlinientherapie – Was ist zu beachten?
Neben Chemotherapiekombinationen (Fluoropyrimidine + Oxaliplatin und/oder Irinotecan) haben zielgerichtete Therapien mit Beeinflussung des Vascular Endothelial
Growth Factor (VEGF)-Signalwegs bzw. des Endothelial Growth Factor Receptor (EGFR)Signalwegs seit einigen Jahren einen festen Stellenwert in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK). Vor der Auswahl der optimalen Erstlinien-Systemtherapie des mKRK sind zuerst verschiedene Überlegungen anzustellen. An vorderster
Stelle sollte die Festlegung des Therapieziels stehen: Liegen zum Beispiel primär R0resektable Lebermetastasen vor, so sollten diese direkt der onkologischen Resektion
bzw. je nach Einzelfall lokal therapeutischen Verfahren wie Radiofrequenzthermoablation, Mikrowellenablation oder stereotaktischer Bestrahlung zugeführt werden. Handelt es sich jedoch um primär irresektable Lebermetastasen mit dem Ziel der sekundären Resektabilität oder ist die Tumorerkrankung symptomatisch bzw. die Tumorlast
sehr hoch, so ist eine hochaktive Therapie, also eine Zweifach-Kombinationschemotherapie mit Antikörpern oder eine Dreifach-Chemotherapie (z. B. FOLFOXIRI, ggf.
auch mit Antikörpern gegen VEGF) sinnvoll, um eine optimale Wirkung, zum Beispiel
hinsichtlich der Ansprechrate und dem Parameter „Tumorschrumpfung“, zu erzielen.
Mit dem Ziel eines möglichst umfassenden Therapieansprechens (maximale Reduk­
tion der Tumormasse) zeichnet sich in den letzten Jahren ein Trend zu „mehr“ Chemotherapie, d. h. zur Anwendung von aktiveren, aber auch nebenwirkungsreicheren
Kombinationstherapien in der Erstlinientherapie des mKRK ab.
Jedoch gibt es spezielle Patientengruppen wie ältere Patienten (> 75 Jahre), Patienten
mit erheblicher, nicht tumorbedingter Komorbidität oder Patienten mit einer (soweit
zu beurteilen) weniger aggressiven Tumorerkrankung. Für diese sind obige Therapiekonzepte, auch aufgrund der mit ihnen verbundenen Nebenwirkungen, möglicherweise zu belastend. Zusätzlich sind sie wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die
gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten (Health-Related Quality Of Life,
HRQOL) zum Teil weniger empfehlenswert. Für die oben beschriebenen Patientengruppen bieten sich daher weniger belastende Therapiekonzepte wie eine Mono­
therapie mit Fluoropyrimidinen bzw. die effektivere, aber nicht wesentlich nebenwirkungsreichere Kombination aus Fluoropyrimidin und Bevacizumab an. Mit dieser
Kombination werden auch bei älteren Patienten gute Ergebnisse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival, PFS) erzielt. So zeigte beispielsweise die AVEX-Studie (Phase III, Capecitabin +/- Bevacizumab) bei Patienten > 70 Jahre
(medianes Alter 76 Jahre) einen signifikanten Vorteil im medianen PFS (mPFS) zugunsten einer Hinzunahme von Bevacizumab zur Fluoropyrimidintherapie (9,1 vs. 5,1 Mo­
nate); übrigens eine PFS-Zahl, die mit dem Effekt von manchen Kombinationschemotherapien vergleichbar ist [1].
Nach Festlegung des Therapieziels unter Berücksichtigung des klinischen Bilds des Pa­
tienten (z. B. Lebensalter, Komorbiditäten, Patientenwunsch) sollten heutzutage zwei­
fellos noch molekularbiologische Aspekte und Erkenntnisse als Auswahlkriterien der
optimalen Erstlinien-Systemtherapie einfließen, um eine weitgehend patienten- und
tumoradaptierte Systemtherapie zu ermöglichen.
Derzeit fokussiert sich die zielgerichtete Therapie in der Erstlinientherapie beim mKRK
immer noch auf zwei Angriffspunkte: zum einen auf die Blockade des EGFR durch die
monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab, zum anderen auf die Hemmung der durch den VEGF vermittelten Tumorangiogenese durch Substanzen, die
direkt den Liganden blockieren (Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab) oder binden
(lösliches Fusionsprotein Aflibercept als „VEGF-Falle“) bzw. den membranständigen
VEGF-Rezeptor 2 direkt blockieren (Anti-VEGF-Rezeptor-2-Antikörper Ramucirumab).
P Nach Festlegung des Therapieziels
unter Berücksichtigung des klinischen
Bilds des Patienten (z. B. Lebensalter,
Komorbiditäten, Patientenwunsch)
sollten molekularbiologische Aspekte
und Erkenntnisse als Auswahlkriterien
der optimalen Erstlinien-Systemtherapie
einfließen, um eine weitgehend
patienten- und tumoradaptierte
Systemtherapie zu ermöglichen.
Bei der Anti-EGFR-Strategie durch die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab zeigen Daten aus unterschiedlichen Studien [2], dass Antikörper gegen den
EGFR nur dann eingesetzt werden sollen, wenn der Tumor RAS-Wildtypstatus besitzt,
2
d. h. RAS-Mutationen im Tumorgewebe stellen einen negativen prädiktiven Marker für
das Ansprechen auf eine Anti-EGFR-Therapie dar und Tumoren mit einer Mutation im
KRAS- oder im NRAS-Gen sprechen nicht auf eine Therapie mit Antikörpern gegen den
EGFR an. Bei Patienten mit RAS-Mutation im Tumor führt die Kombination aus AntiEGFR-Antikörper und dem FOLFOX-Protokoll hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Overall
Survival, OS) sogar zu einem schlechteren Ergebnis als die Chemotherapie allein. Daher
müssen vor einer Therapie mit gegen den EGFR gerichteten Antikörpern alle potenziellen, bisher bekannten klinisch relevanten Mutationen im KRAS- und NRAS-Gen ausgeschlossen werden (s. Abb. 1). Neben den bekannten Mutationen im Exon 2 des
KRAS-Gens sind davon auch Mutationen in den Exons 3 und 4 im KRAS-Gen und Muta­
tionen im NRAS-Gen (Exons 2, 3 und 4) betroffen [2].
Abb. 1
Lokalisation und Häufigkeit von RAS-Mutationen im mKRK [4, 26]
Bei RAS-Wildtyp im Tumor zeigen unter anderem die PRIME-Studie [2] (Phase III, Erst­
linientherapie, Panitumumab + FOLFOX vs. FOLFOX), die FIRE-3-Studie der Arbeits­
gemeinschaft Internistischer Onkologie (AIO) [3] (Phase III, Erstlinientherapie, FOLFIRI +
Bevacizumab vs. FOLFIRI + Cetuximab) und die PEAK-Studie [4] (Phase II, Erstlinien­
therapie, FOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab), dass diese Patienten deutlich
von einer Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern profitieren (s. Tab. 1).
Tab. 1
Erstlinientherapie bzw. Erhaltungstherapie des mKRK: Übersicht wichtiger rezenter Studien
Studie
Phase
Schema
n
mPFS
(Monate)
mOS
(Monate)
Referenz
III
FOLFOX4
FOLFOX4 + Pan (All-RAS-WT)
253
259
7,9
10,1
HR = 0,72
20,2
26,0
HR = 0,78
[2]
II
mFOLFOX6 + Bev
mFOLFOX6 + Pan (All-RAS-WT)
82
88
10,1
13,0
HR = 0,66
28,9
41,3
HR = 0,63
[4]
III
FOLFIRI + Bev
FOLFIRI + Cet (All-RAS-WT)
171
171
10,2
10,4
HR = 0,93
25,6
33,1
HR = 0,70
[3, 5]
III
FOLFIRI/FOLFOX + Bev (KRAS-WT)
FOLFIRI/FOLFOX + Cet (KRAS-WT)
256
270
11,3
11,4
HR = 1,1
31,2
32,0
HR = 0,9
[6]
5-FU/LV
5-FU/LV + Bev
36
35
5,2
9,0
13,8
21,5
[27]
III
Capecitabin
Capecitabin+ Bev
140
140
5,1
9,1
HR = 0,53
–
–
III
FOLFOX4/XELOX+Plc
FOLFOX4/XELOX+Bev
701
699
8,0
9,4
p = 0,0023
19,9
21,3
p = 0,077
[28]
CAIRO-3
(Erhaltungstherapie)
III
Capecitabin+ Bev
Observation
279
279
11,7
8,5
HR = 0,67
21,7
18,2
HR = 0,80
[12]
AIO-KRK-0207
(Erhaltungstherapie)
FP + Bev
Bev
Therapiepause
(473)
III
6,2
4,8
3,6
23,8
26,2
23,1
[13]
PRIME
PEAK
FIRE-3
CALGB/SWOG 80405
Kabbinavar et al.
AVEX
(Pat. ≥ 70 Jahre)
II
Saltz et al.
[1]
PFS Progressionsfreies Überleben, OS Gesamtüberleben, Pan Panitumumab , Bev Bevacizumab, Cet Cetuximab, Plc Placebo, FP Fluoropyrimidin
3
Unklar ist bis jetzt, ob sich bei Analyse aller RAS-Mutationen RAS von einem negativen
prädiktiven Marker (für die mutierten Formen) zu einem positiven prädiktiven Marker
(bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps) für eine gegen den EGFR gerichtete Therapie beim
mKRK wandelt. Die oben angeführten Studien legen nahe, dass eine Kombination
aus Chemotherapie + Anti-EGFR-Antikörper in der Situation „RAS-Wildtyp-Tumor“ der
Kombination aus identischer Chemotherapie + Anti-VEGF-Antikörper hinsichtlich des
Parameters Gesamtüberleben überlegen sein könnte (mOS in der FIRE-3-Studie
für RAS-Wildtyp im Tumor: FOLFIRI + Cetuximab vs. FOLFIRI + Bevacizumab = 33,1 vs.
25,6 Monate, HR = 0,70) [3, 5]. Letzteres konnte allerdings eine weitere große US-amerikanische Studie der CALGB-Studie nicht bestätigen (mOS bei KRAS-Wildtyp im Tumor:
Chemotherapie + Bevacizumab vs. Chemotherapie + Cetuximab = 31,2 vs. 32 Monate,
HR = 0,90) [6]. Die erreichten Überlebenszeiten von über 30 Monaten bei Patienten
mit (K)RAS-Wildtyp-Tumoren (für die CALGB-Studie liegt immer noch keine Auswertung
aller RAS-Mutationen vor), die eine Kombination aus Chemotherapie und Antikörpertherapie erhalten, stellen aber insgesamt eine deutliche Verbesserung zur bisherigen
Datenlage dar. Allerdings zeigte eine auf der Jahrestagung der American Society of
Clinical Oncology (ASCO) im Jahr 2016 vorgestellte Auswertung der CALGB-Studie
(Venook, ASCO 2016), dass Patienten mit KRAS-Wildtyp und einem Primärtumor im
rechtsseitigen Colon deutlich weniger von einer Anti-EGFR-Therapie mit Cetuximab
profitieren als Patienten mit einem Primärtumor im linken Colon. Das mediane Überleben lag hier bei Kombinationschemotherapie + Cetuximab bei 36 vs. 16,7 Monaten
(links vs. rechts); die entsprechenden Zahlen für die Kombination mit Bevacizumab
lagen bei 31,4 vs. 24,2 Monaten. In der FIRE-3-Studie wurden ähnliche Ergebnisse
erzielt. Damit sollte bei der Therapieentscheidung nicht nur der RAS-Status, sondern
auch die Lokalisation des Primärtumors in Betracht gezogen werden, die wahrscheinlich nur ein Surrogat für ein anderes genetisches und epigenetisches Setup rechtsseitiger und linksseitiger Kolonkarzinome darstellt. Verwunderlich ist dies auch deshalb
nicht, da rechtsseitiges und linksseitiges Colon in der Embryogenese aus unterschiedlichen Anlagen, nämlich Midgut und Hindgut entstehen.
Bei RAS-mutierten Tumoren stehen als Erstlinienoptionen die duale oder die dreifache
Chemotherapie mit oder ohne Anti-VEGF-Antikörper zur Verfügung. Für die Hemmung der Tumorangiogenese durch Anti-VEGF-Antikörper beim mKRK gibt es bislang
keine prädiktiven Biomarker. Aktuell laufen große klinische Studien, die Signaturen zu
etablieren versuchen, mit denen sich ein Ansprechen oder eine Resistenzentwicklung
auf eine Anti-VEGF-Therapie vorhersagen lassen.
Die TRIBE-Studie zeigte in der Gesamtgruppe der Patienten einen Überlebensvorteil
für die Kombination aus 5-Fluorouracil (5-FU), Irinotecan, Oxaliplatin (FOLFOXIRI) +
Bevacizumab im Vergleich zu FOLFIRI + Bevacizumab (mOS: FOLFOXIRI + Bevacizumab
vs. FOLFIRI + Bevacizumab = 31 vs. 25,8 Monate, HR = 0,79) [7]. Interessant ist eine Subgruppenanalyse dieser Studie, der zufolge sich mit FOLFOXIRI + Bevacizumab auch
bei Vorliegen einer prognostisch sehr ungünstigen BRAF (V600E)-Mutation im Tumor
eine Verbesserung des Überlebens zeigt (mOS: 24,1 Monate) [8]. BRAF ist RAS im EGFRSignalweg nachgeordnet. BRAF-Mutationen (vornehmlich V600E) finden sich in maximal 8–10% aller KRK. Mutationen im BRAF- und RAS-Gen schließen sich wahrscheinlich
gegenseitig aus [9]. Patienten mit BRAF-mutiertem mKRK haben ein signifikant kür­
zeres mPFS und mOS als Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren [10]. Wahrscheinlich
ist diese prognostisch in der metastasierten Situation sehr ungünstige Mutation auch
(negativ) prädiktiv für eine Anti-EGFR-Therapie [11].
Erstlinientherapie: wie lange? Pause oder Erhaltungstherapie?
Die Dauer einer intensiven Erstlinientherapie wird auch durch die damit verbundenen
möglichen Nebenwirkungen (z. B. kumulative Neuropathie bei Oxaliplatin-haltigen
Therapiekonzepten) limitiert. Daher stellt sich nach Induktion einer Tumorremission
(partiell oder komplett) oder zumindest nach Stabilisierung der Tumorerkrankung
durch eine aktive Erstlinientherapie beim mKRK die Frage nach der Möglichkeit einer
gut verträglichen und gleichzeitig wirksamen Erhaltungstherapie. Mehrere Studien
untersuchten den Stellenwert und die optimale Gestaltung einer Erhaltungstherapie
nach Induktion mit einer aktiven Kombinationschemotherapie + Antikörper. Verglichen
4
wurde jeweils: Erhaltungstherapie gegenüber kompletter Therapiepause. In den Studien wurde bei Progression während der Erhaltungstherapie oder der Therapiepause
jeweils die ursprüngliche Erstlinienchemotherapie wieder eingesetzt (Re-Induktion).
Damit ergeben sich für diese Art von Studien neue Endpunkte: die Zeit bis zur ersten
Progression (PFS1) sowie die Zeit bis zur zweiten Progression (nach Beginn der ReInduktion, PFS2).
Eine Erhaltungstherapie mit Capecitabin + Bevacizumab bis zum Progress nach Induktion mit 6 Zyklen Capecitabin, Oxaliplatin + Bevacizumab (CAPOX-B-Schema über
18 Wochen) zeigte in der CAIRO-3-Studie (Phase III) einen statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des PFS1 und des PFS2 gegenüber einer kompletten Therapiepause
(mPFS1: Capecitabin + Bevacizumab vs. Pause: 8,5 vs. 4,1 Monate, HR = 0,44; PFS2:
Capecitabin + Bevacizumab vs. Pause: 11,7 vs. 8,5 Monate). Auch das Gesamtüberleben
wurde im Vergleich zu einer Therapiepause günstig beeinflusst (mOS: Capecitabin +
Bevacizumab vs. Pause: 21,7 vs. 18,2 Monate, HR = 0,80) und dies ohne signifikante Einbußen bei der Lebensqualität [12].
Die deutsche Studie der AIO (AIO-KRK-0207-Studie, Phase III) verglich nach einer Induktionstherapie von 24 Wochen mit Fluoropyrimidin + Oxliplatin + Bevacizumab in
der Erhaltungstherapie Fluoropyrimidin + Bevacizumab, Bevacizumab allein oder eine
komplette Therapiepause. Hierbei ergaben sich für PFS2 und Gesamtüberleben keine
signifikanten Unterschiede. Ein mögliche Ursache für dieses zur CAIRO-3-Studie unterschiedliche Ergebnis kann neben statistischen Erwägungen darin begründet sein,
dass die Induktionstherapie in der AIO-KRK-0207-Studie länger war (24 vs. 18 Wochen)
und in der Gruppe, die eine Kombination aus Fluoropyrimidin + Bevacizumab als Erhaltungstherapie erhielt, nur 21% der Patienten die Re-Induktionstherapie akzeptierten
bzw. toxizitätsbedingt tolerierten (CAIRO-3-Studie: 47%) [13].
Aus diesen Ergebnissen lassen sich folgende Schlussfolgerungen hinsichtlich einer
Erhaltungstherapie ziehen:
• Fluoropyrimidin + Bevacizumab stellt eine gute Therapiekombination für die Erhaltungstherapie dar.
• Komplette Therapiepausen bleiben eine Option, die auch evidenzbasiert gut vertreten werden kann, wenn durch eine Induktionstherapie ein Tumoransprechen bzw.
eine Krankheitsstabilisierung erzielt werden konnte.
• Die optimale Dauer einer Induktionstherapie ist nicht bestimmt, sollte jedoch nicht
länger als 16 Wochen sein.
P Fluoropyrimidin + Bevacizumab
stellt eine gute Therapiekombination
für die Erhaltungstherapie dar.
Therapiepausen sind vertretbar, wenn
durch eine Induktionstherapie ein
Tumoransprechen bzw. eine Krankheitsstabilisierung erzielt werden konnte.
Therapieoptionen in der Zweitlinientherapie
Nach Progression unter einer palliativen Erstlinientherapie stehen für die Zweitlinie
unterschiedliche Konzepte zur Verfügung.
In der Regel wird in der Zweitlinientherapie Oxaliplatin aus der Erstlinien-Kombinationstherapie (z. B. FOLFOX) durch ein Irinotecan-haltiges Protokoll ersetzt (z. B. FOLFIRI,
bzw. umgekehrt). Somit wird im Chemotherapie-Backbone – mit Ausnahme des Fluoropyrimidins – kein Chemotherapeutikum aus der Erstlinientherapie weitergeführt.
Bei den zielgerichteten Therapien können bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren, die
in der Erstlinientherapie keinen Anti-EGFR-Antikörper erhalten hatten, in der Zweit­
linie Antikörper gegen den EGFR wie Cetuximab und Panitumumab eingesetzt
werden [14]. Auch können Patienten in der Zweitlinie mit einem Anti-VEGF-Konzept
behandelt werden, wenn sie in der Erstlinientherapie eine Anti-EGFR-Therapie erhalten hatten (s. Tab. 2).
Zur Hemmung der Tumorangiogenese stehen in der Zweitlinientherapie mit Bevacizumab, Aflibercept und Ramucirumab drei Konzepte zur Auswahl. Diese Substanzen
blockieren entweder den Liganden VEGF-A (Bevacizumab, Aflibercept) oder den VEGFRezeptor 2 (Ramucirumab) als wesentlichen Mediator der Tumorangiogenese.
P In der Zweitlinientherapie stehen
mit Bevacizumab, Aflibercept und
Ramucirumab drei nahezu gleich­
wertige anti-angiogene Substanzen als
Kombinationspartner zur Verfügung.
5
Zweitlinientherapie des mKRK: Übersicht relevanter VEGF-Inhibitor-Studien
Studie
Phase
Schema
n
mPFS
(Monate)
mOS
(Monate)
Referenz
ECOG E3200
III
FOLFOX
FOLFOX + Bevacizumab
Bevacizumab
291
286
243
4,7
7,3
2,7
10,8
12,9
10,2
[15]
ML18147
III
Chemotherapie
Chemotherapie + Bevacizumab
411
411
5,7
4,1
11,2
9,8
HR = 0,81
[16]
VELOUR
III
FOLFIRI + Placebo
FOLFIRI + Aflibercept
614
612
4,7
6,9
HR = 0,66
12,1
13,5
HR = 0,76
[17]
RAISE
III
FOLFIRI + Placebo
FOLFIRI + Ramucirumab
536
536
5,7
4,5
HR = 0,79
11,7
13,3
HR = 0,84
[18]
Tab. 2
Bevacizumab
In der Zweitlinientherapie verglich die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)E3200-Studie (Phase III) die Kombination aus FOLFOX4 + Bevacizumab gegenüber
einer FOLFOX4-Therapie. Die Kombination zeigte im Vergleich zur alleinigen Chemo­
therapie ein signifikant verbessertes mPFS und mOS in der Zweitlinie bei Patienten,
die in der Erstlinie noch keine gezielte antiangiogene Therapie erhalten hatten (mPFS:
7,3 vs. 4,7 Monate, mOS: 12,9 vs. 10,8 Monate, HR = 0,75) [15].
Da Bevacizumab nicht primär auf den Tumor, sondern auf die Tumor-assoziierte Angiogenese wirkt, entstand die Idee, bei Progress unter einer Chemotherapie mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie des mKRK den Angiogenesehemmer weiterzuführen
und nur die Chemotherapie auszutauschen. Die daraus resultierende TML-Studie der
AIO (ML18147-Studie, Phase III) konnte zeigen, dass mPFS und mOS der Patienten signifikant verlängert werden können, wenn sie nicht nur in der Erstlinie bis zur Progression,
sondern – bei Tumorprogredienz – fortgesetzt auch in der Zweitlinie mit Bevacizumab
behandelt werden (treatment beyond progress) [16].
Aflibercept
Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein aus der konstanten Region (Fc) von
humanem Immunglobulin (Ig)G1 und den extrazellulären Ligandenbindungsdomänen
von humanem VEGFR-1 und -2. Aflibercept bindet VEGF-A, VEGF-B und den Placental
Growth Factor (PlGF) und verhindert deren Bindung an den Rezeptor. Aflibercept zeigte
in Kombination mit FOLFIRI eine signifikante Verbesserung im Tumoransprechen und
im mOS (VELOUR-Studie, Phase III) [17]. Ob und inwieweit das breitere Wirkungsspek­
trum von Aflibercept ein längeres Überleben im Vergleich zu Bevacizumab bei mit
Bevacizumab vorbehandelten Patienten bedingt, lässt sich mangels eines direkten
Head-to-Head-Vergleichs dieser anti-angiogenen Substanzen in dieser Therapiesituation nicht beurteilen. Aflibercept hat jedoch – wahrscheinlich aufgrund seines breiteren
anti-angiogenen Wirkungsspektrums – etwas mehr Nebenwirkungen als Bevacizumab.
Ramucirumab
Ramucirumab ist ein humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der die extrazelluläre
Domäne von VEGFR-2 inhibiert. Klinischen Stellenwert besitzt Ramucirumab in der
Zweitlinientherapie des mKRK in Kombination mit FOLFIRI. Hier zeigte Ramucirumab +
FOLFIRI gegenüber FOLFIRI + Placebo eine signifikante Verbesserung des mOS (13,3 vs.
11,7 Monate; RAISE-Studie, Phase III) [18].
6
Drittlinie und weiter?
Auch in der Drittlinie gibt es mittlerweile verschiedene Therapiemöglichkeiten für
Patienten, die 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin, Bevacizumab oder Aflibercept und – bei RASWildtyp-Tumoren – Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab, Panitumumab) erhalten hatten.
Eine neue, unabhängig vom RAS-Status wirkende und in der EU 2016 zugelassene
Therapieoption für die Letztlinientherapie des mKRK ist TAS-102, ein oral verfügbares
Fluoropyrimidin. Die Kombination aus Trifluridin, einem Thymidin-basierten Nukleinsäureanalog und dem Thymidinphosphorylase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid, der vor
allem die Degradation von Trifluridin verhindert, verlängerte in der placebokontrollierten RECOURSE-Studie (Phase III) signifikant das mOS von Patienten mit mehrfach
vorbehandeltem mKRK (7,1 vs. 5,3 Monate, HR = 0,68). Relevante, jedoch beherrsch­
bare Nebenwirkungen von TAS-102 sind Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, Fatigue
und Diarrhö [19].
P Eine neue, unabhängig vom
RAS-Status wirkende und in der EU
2016 zugelassene Therapieoption
für die Letztlinientherapie des mKRK
ist TAS-102, ein oral verfügbares
Fluoropyrimidin.
Die zweite, ebenfalls unabhängig vom RAS-Status wirkende, Therapieoption ist der
Multikinaseinhibitor Regorafenib. Regorafenib hemmt angiogene (VEGFR1–3, TIE2),
stromawirksame (PDGFR-β, FGFR) und onkogene (KIT, RET, RAF) Tyrosinkinasen. In der
CORRECT-Studie (Phase III) konnte Regorafenib bei mit im Durchschnitt ≥ 3 Vortherapien behandelten Patienten mit mKRK das mOS (6,4 vs. 5,0 Monate, HR = 0,77) und das
mPFS (1,9 vs. 1,7 Monate) im Vergleich zu Placebo signifikant verlängern [20]. Regora­
fenib hat Nebenwirkungen, die ein gutes Management und ggf. Dosisreduktionen
erforderlich machen. Wesentliche Grad-3-Nebenwirkungen sind Hypertonus, Diarrhö,
Fatigue, Veränderungen der Stimme und das Hand-Fuß-Syndrom. Regorafenib ist in
Deutschland aktuell nur noch als Importmedikament erhältlich und sollte erst nach Klärung der Kostenübernahme durch den jeweiligen Kostenträger angewendet werden.
Zusätzlich besteht in der Drittlinie die Möglichkeit der Therapie mit Cetuximab bzw.
Panitumumab als Kombinationstherapie bzw. als Monotherapie bei RAS-WildtypPa­tienten. Für Panitumumab konnte in einer Phase-III-Studie (Panitumumab vs. Best
Supportive Care [BSC]) bei Patienten mit Chemotherapie-refraktärem mKRK (nach
Chemotherapie mit Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Regimen) im Vergleich zur
BSC eine signifikante Verlängerung des mPFS (8 vs. 7,3 Wochen, HR = 0,54) sowie des
Tumoransprechens (10% vs. 0%) gezeigt werden, wobei sich jedoch kein signifikanter
Unterschied im Gesamtüberleben zeigte [21].
Bezüglich Cetuximab zeigte die BOND-Studie (329 Patienten, Irinotecan + Cetuximab
vs. Cetuximab) [22], in der alle Patienten einen Progress unter einer Irinotecan-haltigen
Vortherapie aufweisen mussten, dass bei Hinzunahme von Cetuximab der Antikörper
als Chemosensitizer für Irinotecan fungiert. Für den Kombinationsarm spricht die verbesserte Tumoransprechrate (22,9% vs. 10,8%) und das verbesserte PFS (4,1 vs. 1,5 Monate). Im mOS ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen (8,6 vs.
6,9 Monate), da Patienten bei Progress im Monotherapiearm in den Kombinationsarm
wechseln konnten, was in 50,4% der Fall war. Alter, Karnofsky-Index, Geschlecht und
insbesondere die Zahl der Vortherapien hatten keinen Einfluss auf das Tumoransprechen unter einer Therapie mit Cetuximab bzw. Cetuximab + Irinotecan.
Neue Therapiekonzepte: Ausblick
Mikrosatelliten-instabile Tumoren
Trotz zahlreicher Versuche konnten bis vor Kurzem beim mKRK mit einer Immuntherapie keine größeren Erfolge erzielt werden. Neue immuntherapeutische Ansätze sind
z. B. die Adressierung von Immuncheckpunkten wie dem Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), einem T-Zell-regulatorischen Transmembranprotein, das unter anderem
Autoimmunität in Tumoren vermittelt. PD-1-Antikörper, wie z. B. Pembrolizumab, die
dieses System blockieren und dadurch eine Reaktivierung zytotoxischer T-Zellen gegen den Tumor bewirken, zeigen in einer ersten Studie bei Patienten mit mKRK, die
bereits zahlreiche Vortherapien erhalten hatten, beachtliche Ergebnisse. Allerdings
profitierten praktisch nur Patienten mit Mismatch-Reparatur-defizienten mKRK deut7
lich von einer Inhibition des PD1/PD-L1-Systems. Dies legt nahe, dass das Konzept der
Checkpoint-Inhibition möglicherweise besonders gut funktioniert, wenn durch somatische Mutationen im Tumor zahlreiche „fremde“ und damit potenziell immunogene
Antigene erzeugt werden, die dann vom Immunsystem attackiert werden können.
Die Gruppe der Mismatch-Reparatur-defizienten KRK ist in der metastasierten Situa­
tion klein. Dennoch steht für diese Gruppe jetzt wahrscheinlich eine sehr effiziente
Therapie zur Verfügung, evtl. auch schon für frühere Therapielinien [23]. Zahlreiche
Studien zu diesem Konzept laufen oder sind in Planung.
HER2-Überexpression beim mKRK
Eine kürzlich vorgestellte Studie zeigte, dass bei einem Teil von Patienten mit mehrfach vorbehandelten KRAS-Wildtyp-mKRK im Tumor eine deutliche (Über-)Expression
(IHC 2+ oder 3+) des HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) vorliegt. Diese
Patienten profitierten deutlich von einem Doppel-Targeting von HER2 mit Trastuzumab und Lapatinib. Der primäre Endpunkt, Tumoransprechen, wurde bei 34,7%
der Patienten erreicht [24]. Weitere Studien zu dieser Fragestellung laufen. Erfreulich
ist hierbei, dass – sofern sich das Konzept bestätigt – der Biomarkertest nicht erst ent­
wickelt werden muss. Allerdings lag der Prozentsatz der Patienten mit RAS-WildtypTumor, die in die Studie eingeschlossen werden konnten, unter 5%.
BRAF-mutierte Tumoren
Beim mKRK wird bei BRAF-Inhibition der MEK-ERK-Signalweg alternativ auch über den
EGFR und CRAF induziert, was die alleinige Hemmung von BRAF bei diesen Tumoren
wenig erfolgreich macht. Gängige BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib hemmen auch
BRAF-/CRAF-Kinaseheterodimere nicht. Erste Versuche in Phase-I/II-Studien, mehrere
Komponenten im RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg zu hemmen, z. B. mutiertes BRAF, den
EGFR und MEK, sind vielversprechend [25].
Fazit für die Praxis
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die Therapie des mKRK kontinuierlich
weiter verbessert. Neben verfeinerten klassischen Konzepten und neuen zytostatisch
wirkenden Substanzen wie TAS-102 kristallisieren sich zunehmend molekular definierte Therapiekonzepte heraus, die für kleine Subgruppen (z. B. BRAF-mutierte Tumoren,
HER2-amplifizierte Tumoren, Mismatch-Reparatur-defiziente Tumoren) außergewöhnlich gute Ergebnisse liefern. Diese Konzepte stellen Studiengruppen, Investigatoren, die
molekulare Diagnostik, aber auch Zulassungsbehörden und Kostenträger vor neue,
interessante Herausforderungen.
P Molekular definierte PatientenSubgruppen spielen in der Therapie
des mKRK eine zunehmend
größere Rolle.
Offenlegung von Interessenkonfikten
Dr. T. Ettrich erhielt Honorare für Beratertätigkeiten und wissenschaftliche Vorträge sowie die Erstattung von
Gebühren für die Teilnahme an Kongressen der Firmen Baxter, Bayer, Celgene, Ipsen, Novartis, Sanofi-Aventis,
Merck-Serono. Ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wird von Baxalta unterstützt.
Prof. T. Seufferlein erhielt Honorare für Beratertätigkeiten, die Vorbereitung von wissenschaftlichen Ver­
anstaltungen und für wissenschaftliche Vorträge sowie die Erstattung von Gebühren für die Teilnahme an
Kongressen der Firmen AMGEN, Bayer, Celgene, Lilly, Roche, Sanofi-Aventis, Merck-Serono und der Falk
Foundation. Ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wird von Celgene unterstützt.
8
Zu empfehlende Literatur
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11
Fragen zur modernen
medikamentösen Systemtherapie
des metastasierten kolorektalen
Karzinoms
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 1:
Welche der folgenden Aussagen ist richtig?
EE Die KRAS-Exon-3-Mutation ist die häufigste RAS-Mutation im metastasierten
kolorektalen Karzinom (mKRK)
EE HER2 ist kein möglicher Therapieansatz (Target) beim mKRK
EE Molekular definierte Patienten-Subgruppen werden in der Therapie des mKRK
in Zukunft eine Rolle spielen
EE BRAF-mutierte mKRK haben eine gute Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens
EE Checkpoint-Inhibitoren, wie z. B. PD-1-Antikörper, haben in ersten Studien keine
positiven Ergebnisse in der Therapie des mKRK gezeigt
Frage 2:
Welche der folgenden Substanzen ist in der Therapie des mKRK
nicht molekular zielgerichtet?
EE
EE
EE
EE
EE
Cetuximab
TAS-102
Regorafenib
Bevacizumb
Panitumumab
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
Frage :
In welchen Bereichen des RAS-Gens müssen Mutationen vor Einsatz
von Anti-EGFR-Antikörpern wie Panitumumab bzw. Cetuximab
ausgeschlossen werden?
EE
EE
EE
EE
EE
Nur KRAS Exon 2
Nur KRAS Exon 2, 3 und 4
Nur KRAS Exon 2,3, 4 und NRAS Exon 4
Nur KRAS Exon 2 und NRAS Exon 2, 3 und 4
Nur KRAS und NRAS, jeweils Exon 2, 3 und 4
Frage :
Welche Antwort ist richtig? Beim mKRK
EE sollten keinesfalls Pausen der Systemtherapie durchgeführt werden
EE sollte eine Erhaltungstherapie frühestens 12 Monate nach intensivierter
Systemtherapie in Erwägung gezogen werden
EE kann nach einem Progress unter der Erhaltungstherapie die ursprüngliche
Systemtherapie re-induziert werden
EE sollte in der Erhaltungstherapie das Fluoropyrimidin pausiert werden
EE ist die Rate der Patienten mit Re-Induktionen der ursprünglichen Systemtherapie
nach Progress unter der Erhaltungstherapie sehr hoch (> 70%)
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
12
Frage 5:
Welche Antwort ist richtig? Liegen bei einer 60-jährigen Patientin
bei Erstdiagnose eines Kolonkarzinoms bereits mehrere
Lebermetastasen vor,
EE ist die Prognose unabhängig von der Größe und der Verteilung der Metastasen
schlecht
EE ist bei potenzieller sekundärer Resektabilität der Metastasen eine hochaktive
Kombinationschemotherapie ggf. unter Einbeziehung eines Antikörpers sinnvoll
EE muss eine Monochemotherapie aufgrund der geringeren Ansprechrate in jedem
Fall vermieden werden
EE ist bei gleichzeitigem Vorliegen von Lungenmetastasen eine Chemotherapie
nicht mehr indiziert
EE muss eine neoadjuvante Chemotherapie in jedem Fall erfolgen
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 6:
Welche Antwort ist richtig? Bevacizumab
EE ist ein Anti-EGFR-Antikörper
EE ist auch als Monotherapie bei Patienten mit mKRK, die einen RAS-Wildtyp
aufweisen, wirksam
EE ist für die adjuvante Therapie nach R0-Resektion eines Kolonkarzinoms
in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) zugelassen
EE kann unabhängig vom RAS-Status des Tumors in der metastasierten Situation
im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt werden
EE ist beim mKRK in der Kombination mit einem EGFR-Antikörper und 5-FU
im Rahmen eines „Doppel-Targeting“ wirksamer als mit 5- FU allein
Frage 7:
Welche Aussage ist falsch? Beim Vorliegen einer solitären
Lebermetastase
EE sollte das therapeutische Vorgehen immer im Rahmen eines interdisziplinären
Tumorboards entschieden werden
EE kann eine perioperative Chemotherapie sinnvoll sein
EE sollte in jedem Fall eine primäre Resektion durchgeführt werden
EE kann in Abhängigkeit vom Performance-Status eine lokal-ablative Behandlung
(Radiofrequenzthermoablation, perkutane Ethanolinjektion) sinnvoll sein
EE kann eine operative Resektion bei Vorliegen einer fortgeschrittenen Leberzirrhose
kontraindiziert sein
Frage 8:
Welche Aussage zur palliativen Chemotherapie des mKRK ist falsch?
EE Bevacizumab kann bei Patienten mit mKRK unabhängig vom RAS-Mutationsstatus
eingesetzt werden
EE 5-FU gehört zu den ersten Chemotherapeutika, die einen Überlebensvorteil
gegenüber Best Supportive Care in Studien gezeigt haben
EE Cetuximab sollte bei Patienten mit mKRK unabhängig vom RAS -Mutationsstatus
eingesetzt werden
EE Die Therapiestrategie sollte in Abhängigkeit vom Therapieziel mit dem Patienten
individuell festgelegt werden
EE Eine sequenzielle Therapie des mKRK ist sinnvoll
13
Frage 9:
Welche Aussage charakterisiert das Kolonkarzinom nicht?
Das Kolonkarzinom
EE
EE
EE
EE
EE
gehört zu den häufigsten soliden malignen Tumoren weltweit
ist mit erheblichen Kosten für das Gesundheitssystem vergesellschaftet
kann zum Teil auch im metastasierten Stadium noch kurativ behandelt werden
muss in jedem Fall operativ behandelt werden
kann durch Vorsorgemaßnahmen in seiner Inzidenz reduziert werden
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 10:
Welches Medikament ist nicht für die Behandlung
des Kolonkarzinoms zugelassen?
EE
EE
EE
EE
EE
Irinotecan
5-FU
Cetuximab
Oxaliplatin
Docetaxel
14