Lithiumorganylen

Lithium
Seminarvortrag am 22.1.2009
von Josefine Martin und Bettina
Nägele
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Gliederung
• 1. Einführung
• 2. organische Synthese
• 3. Verwendung von Lithiumorganylen in der
organischen Synthese
• 4. Literatur
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1.
Einleitung
Kommerziell erhältliche Lithium Organyle
• n-BuLi: erhältlich in verschiedenen LM z.B. 800ml 1.6M
in Hexan (ca. 100 €), Flammpkt.:-21°C
• Sec-BuLi: z.B. 800ml 1.3M in Cyclohexan (ca. 146 €),
Flammpkt.:-17°C
• Tert-BuLi: z.B. 800ml 1.6M in Pentan (ca. 150 €),
Flammpkt.:-49°C
• LDA: z.B. 800ml 2M in n-Hexan (ca.215 €),
Flammpkt.:-18°C
4
1. Einleitung
kommerziell erhältliche Lithium Organyle
• nBuLi: pyrophor
• sec-BuLi: pyrophor, reaktiver als nBuLi
• tBuLi: pyrophor, stark polar
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1. Einleitung
Eigenschaften
• hochreaktive Kohlenstoffnukleophile
• Reaktion mit fast allen Elektrophilen
• stark basisch
LDA<nBuLi<sec-BuLi<tBuLi
• Reaktionen in polaren, aprotischen
Lösungsmitteln (Ether, DMF, Dioxan, THF)
• wasserfreie Reaktionsbedingungen
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1. Einleitung
Struktur
• Lithium bevorzugt KZ 4
• Bildung von Oligomeren
• Ausbildung von Mehrzentren-MehrelektronenBindungen
• Tetramere: (MeLi)4, (tBuLi)4
• Hexamer: (nBuLi)6
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1. Einleitung
Struktur
(MeLi)4
(nBuLi)6
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2. Organische Synthese
Deprotonierungsreaktion
RLi + R´H
RH + R´Li
• Entstandenes Carbanion leicht mit Elektrophilen umsetzbar
• Komplexierung führt zur Reaktivitätssteigerung
• Deprotonierung von C-H aciden Verbindungen,
Aminen und Alkoholen
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2. Organische Synthese
Lithium –Halogen Austauschreaktion
RLi + R´X
RX + R´Li
• gelingt gut, wenn R-H acider als R´-H ist
• mögliche Nebenreaktion: R-R´
Umgehen der Reaktion: Zugabe von 2 eq tBuLi
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2. Organische Synthese
Direktsynthese
RX + 2Li
LiX + LiR
• Hohe Triebkraft: Salzbildung (LiX)
• Langsame Reaktion durch Passivierung der
Metalloberfläche
• SET - Mechanismus
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2. Organische Synthese
Direktsynthese
SET – Mechanismus (single electron transfer)
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2. Organische Synthese
Transmetallierung
R-M + R´Li
R-Li + R´-M
• gut, wenn R-H acider als R´-H ist
• gut, wenn ein Produkt aus dem Gleichgewicht
entfernt werden kann
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3. Verwendung von Lithiumorganylen in der
organischen Synthese
1. n-Buthyllithium
• Herstellung und Beispielreaktionen
2. LDA
• Herstellung und Beispielreaktionen
3. Sec / tert-Buthyllithium
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3.1 n-Buthyllithium
Li
• Darstellung: analog zur Herstellung von GrignardVerbindungen :
2 Li + C4H9Br
LiC4H9 +LiBr
• Wirkung: starke Base bzw. Lithiierungsreagenz
(Deprotononierungsreagenz)
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Anwendung in der Pharmazeutischen Industrie
• Herstellung von Efavirenz: NNHRT-Inhibitor
• Medikament zur Behandlung von HIV Infektion
• Handelsname: Sustiva®, Stocrin®
F3C
• Entwickelt von Bristo-Meyers Sqibb
Cl
O
N
H
O
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Mehrstufige Synthese von Efavirenz I
O
Cl
O
Cl
Cl
O
1. n-Buli, TMEDA,
MTBE, -20-5°C
N
H
äq. NaOH, MTBE
97%
NH2
O
2. F3C
O
Cl
HO
CF3
NH
O
O
CF3
OMe
Pivaloylamidketon
NH
p-TsOH,
CH3CN
Cl
1
MeO
• Amiddarstellung
• Ortho-Lithiierung
• Amin über Reduktion
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Mehrstufige Synthese von Efavirenz II
CF3
1.n-BuLi, MTBE
-10-0°C
2. 1, -50°C
OH
H
N
HO
Cl
3. Zironensäure
NH
1. DDQ, Toluol
MeO
Me
Ph
2. MeOH, NaOH
NaBH4
F3C
O
N
H
•
F3C
1. RCOCl
Cl
O
Corey and Cimrece 1994
2. Base
83-95%
Cl
OH
NH2
18
Griffiths et al., 1999;
Larsen et al., 1994
Losartan: Angiotensin AT1
• Arzneistoff aus der Gruppe der AT1 Antagonisten zur
Behandlung von Bluthochdruck
• Handelsname: Cozaar®
N N
N N
N NH
N
N
PH3CCl, Et3N
H3PC
THF, 30°C
N
N
1. n-BuLi, THF, -20°C
2. B(OiPr)3,-25°C
H3PC
N
N
B(OH)2
3. i-PrOH, NH4Cl, H2O
1
Cl
Cl
1. 1, Pd(OAc)2, PPH3,K2CO3
H2O, THF, DEM (93%)
N
HO
N
2. H2SO4, CH3CN, H2O
3. KOt-Bu, MeOH, THF, 50°C
Br
N
HO
N
N N
HN
N
19
P. Wipf. T. H. Graham, J.
Org. Chem.,2003,
68,8798
[1,2] -Wittig Umlagerung
R1
• Allgemein: R
O
R1
R 2 -L i
R
OH
R = H , A lky l, A ryl, A lke n yl, A lk yn yl,-C O O R
R 1 = A lky l, A llyl, B e n z yl, A ry l
• Beispiel unter Verwendung von BuLi:
TIPS
O
OH
n-BuLi, TMEDA
TIPS
THF, 78%
H
O
O
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Mechanismus der sigmatropen Umlagerung:
R
Li
Li
H
O
R1
R2-Li
R
R
R1
O
R1
R
O
R
1,2-sigmatrope Umlagerung
R1
R
R1
H2 O
OH
R
OLi
Auch 1,2-Aza Wittig Umlagerung möglich
OLi
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Weitere Anwendungsmöglichkeiten:
• Bei Polymerisationen von Isopren, Butadien, Phenolen
(dient als Katalysator)
• Erhöhung der Basizität von n-BuLi durch Zugabe von tBuOK möglich: Schlosser Base
• Kann eine C-H Bindung mit pKa um 30-50 austauschen
Schlosser-Base
O
HO
70%
F. Cominetti, A. Deagostino, C. Prandi, P. Venturello, Tetrahydron, 1998, 54, 1469
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3.2 LDA: Lithiumdiisopropylamid
• In situ Erzeugung unter Verwendung von BuLi
N
H
+ BuLi
+
Butan
N
Li
• LDA ebenfalls starke Base (LDA<n-BuLi<sec-BuLi<tertBuli)
• Kein gutes Nu (pKs=40)
• Verwendung um Carbonylverbindungen in Enolate zu
überführen
O
O
LDA, THF
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Enolisierung von ungesättigten Systemen
Cl
1. LDA
N
Cl
Cl
Cl
2. Aceton
N
H
N
Cl
OH
+
Cl
N
Base
N
N
Ausbeute (%)
LDA
100
o
LTMP
35
65
N. Ple, A. Turck, P. Martin, S. Barbey, G. Queguiner, Tetrahedron Letters 1993, 34, 1605
OH
24
[2,3]-Wittig Umlagerung
R1
R2
R1
Base
• Allgemein:
O
R
R2
HO
R
• Beispiel unter Verwendung von LDA:
OMe
O
O
O
LDA,THF
N
92%
N
O
Y. J. Li, P.-T. Lee, C.-M. Young, Y.-K. Chang, Y.-C. Weng, Y. –H.Lin Tetrahedron Letters 2004, 45, 1865
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Mechanismus der [2,3]-Wittig Umlagerung
R1
R1
R2
R2
Base
O
H
R
H
O
R
Li
6-gliedriger Übergangszustand
R1
LiO
R2
R
H2O
R1
R2
HO
R
26
3.3 Sec -und tert- Butyllithium
• Darstellung der beiden Organo-Lithiumverbindungen
aus t-Butylbromid bzw. 2-Chlorbutan mit elementarem
Lithium
• Verwendbar im Labormaßstab, wird aber in der
Pharmazeutischen Industrie aufgrund des hohen
Gefahrenpotentials im größeren Maßstab vermieden
• Alternativen werden beim Scale-up Prozess benötigt
• Nur Unternehmen mit Lizenz dürfen mit t-BuLi in
großen Maßstäben arbeiten
4. Literatur
• Organometallics in Synthesis, M. Schlosser
• www.wikipedia.org