HIV-1 - Institut für Virologie und Antivirale Therapie

WS 2015/16
PD Dr. Ruprecht Schmidt-Ott
Schmidt-Ott; 01/2016
HIV/AIDS
HIV: Eine Pandemie der Gegenwart
Schmidt-Ott; 01/2016
Ost-Europa
Südost-Asien
China
HIV in Deutschland
• Guter Zugang zu Therapie/ med. Beratung
• Heute vor allem eine chronische Erkrankung
• Nahezu normale Lebenserwartung
2014: ca. 3200 Neuinfektionen
2014
• Geschätzt 83.000 HIV Infizierte
(ca. 65%MSM)
• 480 Todesfälle
Quelle: Robert Koch Institut: DOI 10.17886/EpiBull-2015-016
Schmidt-Ott; 01/2016
• Nicht diagnostiziert: 13.000
Historie
 1980/81:
vermehrte Diagnose von Pneumocystis Pneumonien bei homosexuellen
Männern (MSM) und Haemophilen in den USA
L. Montagnier
 1983/84: Isolierung des HIV Virus als Ursache der Immunschwäche
dieser Patienten  Nobelpreis 2008
Hinweise auf weitere Übertragungswege :
IV Drogenabhängige, Haemophile, Fremdblut/Blutprodukte:
R. Gallo
 2015: > 30 (!) Medikamente zugelassen
Schmidt-Ott; 01/2015
 1985: Erster Antikörpertest  Ausmass/Dynamik der Epidemie
 1987: Erstes Medikament (Zidovudin/Retrovir®)
F. Barré-Sinoussi
Historie
African Green Monkey
Rußmangabe
Simian Immunodeficiency Virus (SIV)
Schmidt-Ott; 01/2016
HIV ist wahrscheinlich in den 20iger Jahren des letzten Jhds. entstanden
Schmidt-Ott; 01/2015
HIV-1: Gruppe M (= Major), N, O
Humanes Immundefizienz Virus (HIV): Struktur
 Umhüllt  Lipidhülle: relativ instabil in der Außenwelt
 RNA Virus (2 Einzelstrang RNA Moleküle, + )
 Familie Retroviridae: Reverse-Transkriptase (RNA  DNA)
Schmidt-Ott; 01/2016
 Genom: 2 ssRNA Moleküle (9 kb)
HIV Genom (vereinfacht)
env
 Oberflächen Glycoproteinkomplex: gp160
– gp120: externer Teil  Adhäsion
– gp41: transmembranär  Membranfusion
gag
 Gag Polyprotein  Strukturproteine
 Pol Polyprotein  Virus-Enzyme
pol
– Reverse Transkriptase (RT) (p66)  RNA in DNA
– Integrase (p32)  Integration ins Wirtsgenom
– Protease (p11)  schneidet Polyproteine Gag und Pol
Schmidt-Ott; 01/2015
– Matrix- und Capsid-Proteine (p24, p17, p7, p9)
HIV Infektion
 Infektionsquellen: Genitalsekrete, Blut, Muttermilch
nicht infektiös sind Tränen, Schweiß, Urin, Speichel
 Infektiosität: Viraemie der Index-Person!
Schleimhaut
Schmidt-Ott; 01/2016
24-48 Stunden
HIV infiziert Schlüsselzellen des Immunsystems

Aktivierte T-Zellen, Gedächtniszellen, DC, Macrophagen
Schmidt-Ott; 01/2016
Naive T-Zellen
HIV infiziert Schlüsselzellen des Immunsystems

Aktivierte T-Zellen, Gedächtniszellen, DC, Macrophagen
Naive T-Zellen
Integrase
Schmidt-Ott; 01/2016
Reverse-Transkriptase
HIV-Vermehrung in aktivierten CD4+ T-Helferzellen
T-Zell Aktivierung
induziert Transkription
von Provirus DNA
Splicing der RNA
Transskripte.
Translation der „early
genes“: tat und rev
Tat verstärkt
Transkription.
Rev fördert Export von
un-gespliceter RNA
Virus Reifung und
Knospung/Freisetzung
Aussaat in
lymphatische Gewebe
T-Zell Aktivierung
NFκB
Schmidt-Ott; 01/2015
mRNA splicing
HIV neg.
GALT Depletion
HIV pos.
Schmidt-Ott; 01/2016
Peyers´s patches
Natürlicher Verlauf der HIV Infektion: Labor
Viraler Setpoint
Prognostisch!
Schmidt-Ott; 01/2016
Progressors
Controllers
Elite-Controllers
oft Asymptomatisch
Müdigkeit
Gelegentlich Lymphadenopathie/
Splenomegalie
Grippe-ähnliche Erkrankung (80%)
Lymphknotenschwellung (generalisiert)
Makulopapulöses Exanthem
Dauer: 3-4 Wochen
Ab ca. CD4+ < 500/ml:
• Orale/vaginale Candidiasis
• Orale Leukoplakie (EBV)
• Herpes Zoster
• Herpes simplex ++
• Nachtschweiss
• Gewichtsverlust
AIDS definierende Erkrankungen
Schmidt-Ott; 01/2016
Natürlicher Verlauf der HIV Infektion: Klinik
Chronische HIV Infektion: Anzeichen für Progression
Orale Candidiasis
Vermehrt bei
CD4+ < 500 Zellen/µl
*
Herpes Zoster (Gürtelrose)
Schmidt-Ott; 01/2015
Orale Leukoplakie
(EBV)
Chronische HIV Infektion: Anzeichen für Progression
Herpes simplex
Schmidt-Ott; 01/2016
Nachtschweiß
AIDS definierende Erkrankung
Behandlung (1. Wahl)
Pneumocystis-Pneumonie
Cotrimoxazol
(= Sulfamethoxazol + Trimitoprim)
Zerebrale Toxoplasmose
Pyrimethamin + Sulfadiazin oder Clindamycin
CMV-Retinitis
Valganciclovir
(= oral gut resorbierbare Prodrug von Ganciclovir.
Oesophagus Candidiasis
Fluconazol
TBC
6 Monatige Standard-Therapie:
Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid
Kaposi Sarkom (HSV 8)
Chemotherapie, Interferon-herapie
Schmidt-Ott; 01/2016
AIDS definierende Erkrankungen (Auswahl)
Kaposi-Sarkome bei AIDS
Schmidt-Ott; 01/2016
(Humanes Herpesvirus-8
als entscheidender Faktor)
 Antikörper nach ca. 3 Wochen
(Serokonversion nach 4 Wochen nur bei 60-65% (nach 12 Wochen >95%)
p24 Nachweis nach ca. 14 Tagen
PCR)nach ca. 11 Tagen
Schmidt-Ott; 01/2016
HIV Diagnostik
HIV Diagnostik
Stufendiagnostik:
Suchtest : Antikörpernachweis, z. B. ELISA-Technik; Schnelltest
Bestätigungstest: Western Blot
Schmidt-Ott; 01/2016
AK Schnelltest
HIV: Therapie
 Nukleosidische (NRTIs)
 Nicht-Nukleosidische (NNRTIs)
2. Integrase-Inhibitoren
3. Protease-Inhibitoren (PIs)
4. Entry-Inhibitoren
Schmidt-Ott; 01/2016
Substanzklassen:
1. Reverse-Transkriptase-Inhibitoren:
HIV Therapie: Historie
1981
1994
1996
Stand 2015
 Neu Medikamente mit besserem Nebenwirkungsprofil: Integrase Single-Tablet-Regimens
 Normale Lebenserwartung scheint heute realistisch (! Compliance!)
 Heilung nach wie vor nicht möglich
 AKTUELL: START-Studie  Behandlung so früh wie möglich
Schmidt-Ott; 01/2015
Hemmer; CCR5-Antagonisten
HIV: Therapie ; Medikamenten Überblick
5 Wirkstoffklassen – 4 Angriffspunkte
Protease Inhibitors
Integrase Inhibitors
Entry Inhibitors
BMS
Lamivudine
(3TC)
Abacavir
(ABC)
Nevirapine (NVP)
Efavirenz (EFV)
Darunavir
DRV)
Emtricitabine
(FTC)
Stavudine
(D4T)
(
Etravirine (ETR)
Delavirdine (DLV)*
Tipranavir (TPV)
Lopinavir/Ritonavir
Ritonavir
Saquinavir (SQV)
Indinavir (IDV)
Fosamprenavir (FPV)
Nelfinavir (NFV)
Atazanavir (ATV)
Raltegravir (RAL)
Dolutegravir (DOL)
Enfuvirtide
(T-20)
For product SPCs please refer to http://www.medicines.org.uk/emc/
Maraviroc
(MVC)
Didanosine
(DDI)
Rilpivirine RPV)
Schmidt-Ott; 01/2016
NNRTIs
Tenofovir
(TDF)
(
N(t)RTIs
Zidovudine
(AZT or ZDV)
Mit welcher ART beginnen?
Rückgrat
NRTI 1
+
NRTI 2
+
PI oder NNRTI oder INI
Beispiele:
Tenofivir
+
(Adenosin Analog)
Efavirenz
(NNRTI)
Emtricitabin
(Cytidin Analog)
Abacavir
(Guanosin Analog)
+
Lamivudin
(Cytidin Analog)
+
Dolutegravir
(Integrase Inhibitor)
oder
Lopinavir/Ritonavir
(PI + Cyt P450 Inhibitor)
Schmidt-Ott; 01/2015
oder
Wann mit ART beginnen?
 Optimaler Zeitpunkt für Therapiebeginn kontrovers diskutiert




Erwartete Compliance! (Resistenzentwicklung/Therapieversagen!!)
AIDS-Risiko vs. Resistenz-Risiko unter insuffizienter Therapie
AIDS-Risiko vs. Langzeittoxizitäten
Reduktion der Infektiosität (z. B bei negativem Partner)
– jeder Patient mit HIV-assoziierten Symptomen
– asymptomatische Patienten unter 350 CD4 - Zellen/µl
– AKTUELL: START-Studie  Behandlung so früh wie möglich
* Deutschen und der Österreichischen AIDS-Gesellschaft ; Leitlinie derzeit in Überarbeitung
Schmidt-Ott; 01/2016
 Derzeitiger Konsens: behandelt werden sollte *
HIV & Schwangerschaft
 Deutsche Mutterschaftsrichtlinie 2013:
Jeder Schwangeren wird ein HIV Test angeboten (freiwillig)
 Vermeidung der Mutter-Kind Übertragung:
– Übertragungsrisiko vor allem im letzten Trimenon und perinatal
– Vermeidbar!! (rechtzeitige Diagnose + geeignete prophylaktische Maßnahmen: von 15 auf
2%)
1. konsequente ART der Mutter während der SS
3. Postnatale antiretrovirale Postexpositionsprophylaxe (Standard = AZT = Zidovudine)
innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Geburt (Dauer: 2-4 Wochen)
4. Nicht Stillen!
Schmidt-Ott; 01/2015
2. Kaiserschnitt vor Wehenbeginn (bei Viruslast unter Nachweisgrenze eventuell auch
vaginal Entbindung möglich)
Post-Expositions Prophylaxe (PEP)
 Risiko-Situationen:
– Schnitt- oder Stichverletzungen bei Behandlung einer HIV+ Person
– ungeschützter Geschlechtsverkehr mit HIV+ Person
– direkter Kontakt von Wunden oder Schleimhäuten (Augen!) mit kontaminiertem Material (z.
B. Blut, Sperma, Genitalsekrete)
– gemeinsamer Gebrauch kontaminierter Drogeninjektionsbestecke
– Transfusion von HIV-pos. Blut / Blutprodukten
 Prinzip der PEP: Verhinderung der systemischen Ausbreitung der Infektion (24-48
Stunden)
Schmidt-Ott; 01/2016
24-48 Stunden
Post-Expositions Prophylaxe (PEP)
Situation
Viruslast Indexpatient
Transfusion
egal
Dringend empfehlen
Blutende Verletzung mit Hohlraum-Nadel
>50/ml
Empfehlen
<50/ml
Anbieten
Stich mit chirurgischer Nadel
>50/ml
Anbieten
Schleimhautkontakt mit infektiöser Flüssigkeit
< 50/ml
Nicht empfehlen
Geschlechtsverkehr (hetero/homo)
>1000/ml
Empfehlen
50-1000/ml
Anbieten
<50/ml
Keine Indikation
*Deutsch-Österreichische Empfehlung zur PEP; Stand 2013 (Auszug)
Schmidt-Ott; 01/2016
 Indikation für PEP (Index gesichert HIV-pos.)*
Post-Expositions Prophylaxe (PEP)
 Wenn möglich: Einen mit HIV Infektion vertrauten Arzt kontaktieren
 Beim Indexpatienten HIV Infektion ausschließen (Suchtest, ggf. Schnelltest)
 PEP indiziert oder Testergebnis nicht schnell verfügbar:
– Therapie-Beginn innerhalb von 24 Stunden (ideal: 2 Stunden)
Dauer: 28-30 Tage (oder
Rückgrat
DAIG:
+
NRTI 2
Truvada®
+
INI / PI /NNRTI
Isentress®
– HIV Screening (Wiederholen nach 6 Wo, 3 Mo + 6 Mo-12 Mo)
 Indexpatient negativ:
– Bei V. a akute Infektion bei Indexpatient  HIV PCR
– Ohne V. a. akute Infektion: HIV Infektion mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen
Schmidt-Ott; 01/2016
NRTI 1
bis negatives Laborergebnis vom
Indexpatient)
Schmidt-Ott; 01/2016
Take home 1: Don´t miss it
Take home 2: Don´t wait
Schmidt-Ott; 01/2016
Post-Expositions-Prophylaxe
innerhalb von 24 Stunden
Herausgegeben von
Christian Hoffmann
und
Jürgen K. Rockstroh
Schmidt-Ott; 01/2016
Literatur