Antibiotikagabe bei Kindern - worauf muss man besonders achten?

Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhein
Fortbildungsveranstaltung, Düsseldorf, 13. Mai 2009
Verordnungssicherheit Teil 6:
Das Kind – ein kleiner Erwachsener ?
Herausforderung bei der
Verschreibung und Anwendung von Arzneimitteln
Antibiotikagabe bei Kindern –
worauf muss man besonders achten ?
Michael Weiß
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Kliniken der Stadt Köln gGmbH
Amsterdamer Straße 59
51058 Köln
[email protected]
Medikamente bei Kindern
• Unterschiedliche Wirkung bei Kindern, Säuglingen und
Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen
• Erhöhtes Toxizitätsrisiko:
– Reduzierte Medikamentenclearance
– Unterschiedliche Organsensitivität
• Berücksichtigung von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• Dosierungen sind individuell zu berechnen (nach
Körperoberfläche oder Körpergewicht)
• Keine Überschreitung der maximalen Tagesdosen von
Erwachsenen
• Gabe zu festen Tageszeiten, in regelmäßigen Intervallen
• Besondere Vorsicht in Schwangerschaft und Stillzeit
Antimikrobielle Chemotherapie
• Klassische Definitionen:
– Antimikrobiell wirksame Chemotherapeutika:
synthetisch gewonnene chemische Produkte
– Antibiotika: von Pilzen oder Bakterien produzierte antimikrobielle
Substanzen
• Heute meist synonymer Gebrauch:
Antibiotika = voll- oder halbsynthetisch hergestellte
Medikamente
• Alternative Terminologie: „Antiinfektiva“:
–
–
–
–
–
Antibiotika (im engeren Sinne)
Andere antibakterielle Chemotherapeutika (Sulfonamide, Chinolone etc.)
Antimykotika
Virostatika
(DGPI Handbuch, 5. Auflage, 2009
Antiparasitika
Thieme-Verlag)
Auswahl eines Antibiotikums
• Klinischer Verdacht einer Infektion
• Vermuteter Erreger: Art und Sensibilität
• Anamnese:
– Medikamentenunverträglichkeit
– Allergien
– Störungen der Leber- oder Nierenfunktion (unter
Berücksichtigung der Pharmakokinetik des Antibiotikums)
– Besondere Infektionsgefährdung (Immunsuppression,
Immundefekt)
• Schweregrad einer Infektion
• Orale oder intravenöse Gabe (nicht intramuskulär)
• Einnahme des Medikamentes (Compliance von Eltern und
Kindern), ideal: Einnahme nur 2x täglich
• Ausschluß einer Schwangerschaft bei Jugendlichen
Grundregeln bei Antibiotika
• Keine antibakterielle Chemotherapie bei Virusinfektionen
• Erregersuche vor Therapiebeginn (Mikrobiologie)
• Berücksichtigung von Epidemiologie und Resistenzsituation
• Spiegelbestimmungen bei Toxizitätsgefahr
(z.B. Aminoglykoside)
• Dauer der Behandlung richtet sich nach Art der Infektion und
klinischem Verlauf
Spezielle Kriterien bei Antibiotika
• Alter und Körpergewicht des Kindes
• Pharmakokinetische Eigenschaften (z.B. Plasmaeiweißbindung,
Bilirubininteraktionen)
• Berücksichtigung von in vitro-Daten aus klinischen Studien
• Nebenwirkungen, Einfluss auf die Darmflora
• Ambulante oder stationäre Therapie
• Therapiekosten („nicht an, sondern mit Antibiotika sparen“)
Antibiotika-Therapie
• Gezielt:
Kenntnis des bakteriellen Erregers und der Sensibilität
• Kalkuliert (empirisch):
mit hoher Wahrscheinlichkeit vermutete Erreger
• Blind: Erreger und Infektionsquelle unbekannt (sollte eher
Ausnahme bleiben)
• Wichtigste Nebenwirkungen:
– Allergische oder toxische Reaktionen
– Verschleierung von Krankheitsbildern
– Selektion resistenter Keime
Antibiotikagabe intravenös oder oral
• Bei einfachen Infektionen in der Regel orale Gabe
• Wechsel des Antibiotikums bei fehlendem Ansprechen,
z.B. nach 48 Stunden
• Notwendigkeit der intravenösen Applikation bei verweigerter
oraler Einnahme (Kleinkinder) oder unsicherer Resorption
(Säuglinge) bzw. verminderter Bioverfügbarkeit (Malabsorption)
• Wechsel von intravenöser auf orale Gabe bei klinischer
Besserung (Sequenztherapie)
– Etabliert bei älteren Kindern
– Mit Zurückhaltung bei Neugeborenen und Säuglingen wegen
höherer Bakteriämie-Gefährdung und unzureichender
Resorptionsrate bei oraler Therapie
z.B.: Piperacillin/Tazobactam, Linezolid, Itraconazol, Valaciclovir
Fehlende Zulassungen im Kindesalter
• Bei vielen neuen Antibiotika liegen auch Jahre nach der
Einführung keine pädiatrischen Studien vor
• Zahlreiche Antibiotika-Verordnungen bei Kindern und
Jugendlichen erfolgen „off-label“ (außerhalb der bestehenden
Zulassung) oder „unlicensed“ (ohne Zulassung)
• Gefahren:
– Kinder nehmen nicht wie Erwachsene am medizinischen Fortschritt teil
– Kind sind bei nicht zugelassenen Antibiotika einem höheren
Nebenwirkungsrisiko ausgesetzt
– Belastung des behandelnden Kinderarztes durch erhöhten zeitlichen
Aufwand bei der Aufklärung
– Anwendung nicht zugelassener Antibiotika ist für den Arzt mit einem
erhöhten Risiko verbunden
Bakterielle Infektionen in der Pädiatrie
•
Atemwegsinfektionen
–
–
–
–
•
Harnwegsinfektionen
–
–
•
•
Otitis media
Tonsillitis
Bronchitis
Pneumonie
Zystitis
Pyelonephritis
Osteomyelitis
Weichteilinfektionen
–
–
Phlegmone
Erysipel
• Meningitis
• Sepsis
• Endokarditis
• Infektionen bei Hochrisikopat.:
– Neutropenie (Chemotherapie)
– Früh- und Neugeborene
– Intensivpatienten (peri- und
postoperativ)
– Chronisch Kranke
(Mukoviszidose,
Stoffwechselkrankheiten,
Nierenkrankheiten, …)
Parenteral behandelte bakterielle Infektionen
•
Atemwegsinfektionen
–
–
–
–
•
Harnwegsinfektionen
–
–
•
•
Otitis media
Tonsillitis
Bronchitis
Pneumonie
Zystitis
Pyelonephritis
Osteomyelitis
Weichteilinfektionen
–
–
Phlegmone
Erysipel
• Meningitis
• Sepsis
• Endokarditis
• Infektionen bei Hochrisikopat.:
– Neutropenie (Chemotherapie)
– Früh- und Neugeborene
– Intensivpatienten (peri- und
postoperativ)
– Chronisch Kranke
(Mukoviszidose,
Stoffwechselkrankheiten,
Nierenkrankheiten, …)
Parenterale Cephalosporine
•
•
•
1. Generation
(parenterales Cephalosporin ohne erhöhte β-Laktamase-Stabilität)
– Cefazolin
2. Generation
(parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamase-Stabilität)
– Cefuroxim
– Cefotiam
– Cefoxitin
3. Generation
(Breitspektrum-Cephalosporine)
– Cefotaxim
– Ceftazidim
– Ceftriaxon (Cave: Calcium-Ceftriaxon-Präzipitate bei Infusionen)
– Cefepim
FDA/Roche, 2007 (USA)
Oralcephalosporine
•
1. Generation
(Oralcephalosporine ohne erhöhte β-Laktamase-Stabilität)
– Cefaclor
– Cefadroxil
– Cefalexin
– Loracarbef
•
2. und 3. Generation
(Oralcephalosporine mit erhöhter β-Laktamase-Stabilität)
– Cefuroximaxetil
– Cefixim
– Cefpodoxim
– Ceftibuten
Antibiotika bei Atemwegsinfektionen (1)
Erkrankung &
Erreger
Antibiotikum der
1. Wahl
Angina tonsillaris
β-hämolysierende
Streptokokken der
Gruppe A
- Orales Penicillin V
(10d),100.000 IE/kg
KG/d
- Oralcephalosporin
(5d), Cefaclor 3050mg/kg KG/d in 3
ED, Cefuroximaxetil
20-30mg/kg KG/d in
2 ED
Bakterielle Sinusitis
Pneumokokken,
H. influenzae spp.,
Streptokokken,
β-Laktamase prod..
Moraxellen
- Aminopenicillin
(50 mg/kg KG/d)
+ Clavulansäure
(10-14 d)
- Oralcephalosporin
(10-14 d)
Reserveantibiotikum
Pneumokokkeninfektionen
Antibiotika bei Atemwegsinfektionen (2)
Erkrankung &
Erreger
Bronchopneumonie
< 6 Jahre
Antibiotikum der
Wahl
1.
Reserveantibiotikum
Oralcephalosporin der 2.
Generation,
Cefuroximaxetil 2030mg/kg KG/d in 2 ED
Nach 48 h ohne
Besserung:
Umsetzen auf
Makrolid
> 6 Jahre
(Verdacht auf
atypische Erreger)
Makrolid
Erythromycin 50mg/kg
KG/d in 3 ED
oder
Clarithromycin
15 mg/kg KG/d in 2 ED
Aminopenicillin +
Clavulansäure
Oralcephalosporin der
2. Generation
Lobärpneumonie
Cefuroxim i.v.
100 mg/kg KG/d
Cefotaxim i.v.
100 mg/kg KG/d
alternativ Meropenem
Pneumokokken im Liquorpräparat
Meningokokkensepsis
Antibiotika bei ZNS-Infektionen
Erkrankung &
Erreger
Meningitis
Pneumokokken,
Meningokokken
H. influenzae Typ b
Lyme-Borreliose
Antibiotikum der
Wahl
1.
i.v. Cephalosporin der 3.
Generation
Cefotaxim
200 mg/kg KG/d, 3 ED
Ceftriaxon
50 mg/kg KG/d, 1 ED
für 1 – 2 Wochen
Ceftriaxon oder
Cefotaxim i.v.
Dauer 14 Tage
Reserveantibiotikum
Bei Verdacht auf
Pneumokokkenresistenz
(Reiseanamnese !):
+ Glykopeptid
(Vancomycin,
40-60 mg/kg KG/d)
Osteomyelitis im Kindesalter
Antibiotika bei
Osteomyelitis und Weichteilinfektionen
Erkrankung & Erreger
Osteomyelitis, Osteoarthritis
grampositive Erreger
V.a. gramnegative Erreger
Antibiotikum der
1. Wahl
Reserveantibiotikum
Clindamycin i.v.
40 mg/kg KG/d, 3 ED
Cephalosporin der
2. Generation i.v.,
Cefuroxim
150 – 200 mg/kg KG/d
Clindamycin
+ Cephalosporin der
3. Generation,
z.B. Cefotaxim
150 mg/kg KG/d
i.v., mind. 3 Wochen
Cephalosporin der
Weichteilinfektionen
2. Generation i.v.
(Phlegmone, Erysipel, Abszeß)
Clindamycin i.v.
Staphylo-/Streptokokken
(wirkt nur im grampositiven Bereich)
Penicillinasefeste
Penicilline
Spektrum der Harnwegsinfektionen
Nierenabszeß
asympt.
Bakteriurie
Cystitis
Pyelonephritis
Pyonephrose
Urosepsis
Fakten zur kalkulierten Antibiotika-Therapie bei
Harnwegsinfektionen
• Niedrige Resistenzraten (< 10 %) von E. coli gegenüber:
– Cephalosporinen der 2. und 3. Generation
– Aminoglykosiden
– Nitrofurantoin
– Chinolonen
• E. coli-Resistenz gegenüber Ampicillin über 30 %
• Stark zunehmende Resistenzen von E. coli gegen Cotrimoxazol
bzw. Trimethoprim (?)
Urinkulturen aus Pädiatrie, Kinderchirurgie u. Intensivmedizin
Sensibilität (in %) von nachgewiesenen E. coli
1998
n=148
2000
n=400
2002
n=444
2004
n=295
2005
n=309
Ampicillin
60
51
57
53
47
Cotrimoxazol
72
65
69
69
70
Cefuroxim
99
96
96
95
94
Cefotaxim
100
98
98
97
97
Gentamicin
97
97
93
96
95
Imipenem
100
100
100
100
100
S. Giersen, R. Schwarz et al., Poster, DGPI-Jahrestagung 2006
S. Giersen, R. Schwarz et al., DGPI 2006
Antibiotikaempfindlichkeit von E. coli –
Analyse im Kinderkrankenhaus 1998 - 2005
Sind die aktuellen, empirisch eingesetzten Antibiotika wirksam ?
•
Cotrimoxzol: unverändert etwa 2/3 der Stämme sensibel
•
Ampicillin: schlechte und weiter sinkende Sensibilität
1998: 60% -> 2005: 47%
•
Cefuroxim: nur leicht sinkende Sensibilität
1998: 99% -> 2005: 94%
•
Cefotaxim: fast alle Stämme sensibel
1998: 100% -> 2005: 97%
•
Gentamicin: etwa 95% der Stämme sensibel
•
Imipenem: Reserveantibiotikum, noch alle Stämme sensibel
Therapiemodifikationen bei Harnwegsinfektionen
• Die aktuelle lokale Resistenzsituation der häufigsten
Erreger (E. coli) sollte bekannt sein.
• Kultureller Keimnachweis und Antibiogramm sind zur
Optimierung der Therapie wichtig.
Diagnostik bei Fieber in Neutropenie
• Systematische Untersuchungen:
- Kopf- und Halsregion
- Thorax
- Abdomen
• Besondere Erreger bei neutropenischen Patienten:
- grampositive Bakterien
- gramnegative Bakterien
- Anaerobier
- Viren
• Komplikationen bei länger dauernder Neutropenie:
- Pilze oder antibiotikaresistente Bakterien
Bakterielle Erreger bei FUO
• grampositive
Bakterien
• gramnegative
Bakterien
Staphylokokken
+++
(koagulasenegativ, koagulasepositiv)
Streptokokken
+
(ß-hämolysierend, vergrünend)
Enterokokken
+
Corynebakterien-Spezies
+
Listeria monocytogenes
+
Clostridium difficile
++
Enterobacteriaceae
(E. coli, Klebsiella,
+++/+
Enterobacter, Citrobacter)
+/+
Pseudomonas spp.
+++
Anaerobier (Bacteroides spp.)
+
Mikrobiologische Diagnostik
• Abnahme von Kulturen vor Beginn der empirischen
antibiotischen Therapie:
- Blutkulturen (peripher und aus Katheter)
- Urinkultur
- Abstriche nach Infektionsverdacht
- Stuhldiagnostik
• Erneute Blutkulturen vor Umsetzen von Antibiotika
und vor Beginn mit Antimykotika
• Ggf. Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage
• (Offene Lungenbiopsie)
Therapie bei FUO / Infektion
• Empirische intravenöse Antibiotikatherapie:
- unverzüglich bei Fieber (Gefahr: fulminanter Verlauf)
- auch bei Infektionszeichen ohne Fieber
• Cephalosporin der Gruppe 3 (Pseudomonas-wirksam)
+ Aminoglykosid oder
Breitspektrumpenicillin (Pseudomonas-wirksam)
+ Aminoglykosid oder
Cephalosporin der Gruppe 3 + ß-Laktam-Antibiotikum
(+ Aminoglykosid)
• Entscheidung des Behandlungsregimes nach lokaler
Erregersituation und Antibiotika-Empfindlichkeit sowie dem
Profil der behandelten Patienten
Pseudomonas-wirksames Cephalosporin
Ceftazidim:
- höchste Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa (MHK90
zwischen 0,5 und 32 µg/ml)
- auch wirksam gegen P. cepacia und Acinetobacter
- Wirkung gegen grampositive Bakterien im Vergleich zu
Cefotaxim geringer
- unwirksam gegen Enterokokken, weitgehend auch gegen S.
aureus und S. epidermidis
- gute Gewebepenetration (Knochen, Galle, Meningitis)
- Ausscheidung zu 80-90% durch glomeruläre Filtration
Carbapeneme
Meropenem:
- ß-Laktam-Antibiotikum mit breiter Wirkung
- stabil gegen ß-Laktamasen
- geeignet für lebensbedrohliche Infektionen
- besitzt hohe Stabilität gegen Dehydropeptidasen
- Wirkspektrum vergleichbar mit Imipenem (etwas stärker gegen
Pseudomonas aeruginosa wirksam)
- gute Gewebepenetration (entzündete Meningen)
- sehr gute Verträglichkeit
- Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion
Aminoglykoside
Positiv:
- gut wirksam gegen gramnegative Bakterien
- auch bei hohen Bakterienmengen bakterizid
- dosisabhängige, gut kalkulierbare Wirksamkeit
- Synergismus mit ß-Laktam-Antibiotika
Negativ:
- unzureichende Resorption nach oraler Gabe
- eingeschränkt gegen grampositive Bakterien wirksam
- Oto- und Nephrotoxizität
Laws, H.-J., Amman, R.A., Lehrnbecher,T.: FUO bei Kindern u. Jugendlichen
mit onkologischen Erkrankungen. Klin. Pädiatrie 217 (Suppl.1): S9-S16, 2005
„... Aminoglykoside sind bei der empirischen Initialtherapie in aller Regel
verzichtbar.“
Antibiotikatherapie bei Fieber in Neutropenie
• Fieber bei onkologischen Patienten ist immer als Zeichen einer
Infektion zu werten
• Intensive Diagnostik zur Lokalisation einer Infektion und
Nachweis des Erregers
• Früher Therapiebeginn mit Cephalosporin-Monotherapie oder
Kombination mit Aminoglykosid
• Glykopeptide möglichst gezielt einsetzen (ZVK ?)
• Therapieeskalation mit Antimykotika nach 4 - 5 Tagen
• Dauer der antimikrobiellen Therapie nach klinischem Verlauf
(Entfieberung ?) und allgemeinem Risiko
Parenteral behandelte bakterielle Infektionen
•
Atemwegsinfektionen
–
–
–
–
•
•
•
• Meningitis
Otitis media
• Sepsis
Tonsillitis
• Endokarditis
Aktuell wichtige parenterale
Antibiotika
Bronchitis
in der Pädiatrie:
Pneumonie
- Cephalosporine der 2. und 3. Generation:
• Infektionen
bei Hochrisikopat.:
Cefuroxim,
Cefotaxim,
Ceftriaxon,
Ceftazidim
Harnwegsinfektionen
– (Piperacillin)
Neutropenie (Chemotherapie)
- Alt.: Breitspektrumpenicilline
– Zystitis
– Früh- und Neugeborene
– Pyelonephritis
- Besondere Indikationen:
– Intensivpatienten (peri- und
Clindamycin, Metronidazol,
Osteomyelitis
postoperativ)
Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin)
– Chronisch Kranke
Weichteilinfektionen
- Reserveantibiotika: Meropenem, Linezolid
(Mukoviszidose,
– Phlegmone
Stoffwechselkrankheiten,
– ErysipelNeuorientierung jeweils nach aktueller
Nierenkrankheiten, …)
Resistenzsituation erforderlich !