Eisenmangel Präven!on, Diagnos!k und Therapie

Eisenmangel Präven/on, Diagnos/k und Therapie Dorothea Friess, Hämatologie, KS Olten 29.Januar 2015 • Eisen-Schwefel-Cluster
• Aconitase – Citratzyklus
• IRP (Eisenregulatorisches Protein)
• NADH-Dehydrogenase - Atmungskette
• Succinat-Dehydrogenase - Atmungskette
• Cytochrom-c-Reduktase - Atmungskette
• Xanthin-Oxidase (XOD) – Harnsäure-SW
• Häm-Eisen
• Hämoglobin
• Myoglobin
• NAD(P)H-Oxidase - ROS-Bildung
• Katalase - Atmungskette
• Succinat-Dehydrogenase - Atmungskete
• Cytochrom-c-Reduktase - Atmungskette
• Cytochrom c - Atmungskette
• Cytochrom-c-Oxidase - Atmungskette
• Cytochrom-c-Peroxidase
• Cyclooxygenase (COX) - Arachidonsäure-Metabl.
• Lactoperoxidase - Phenylalanin-SW
• Thyreoperoxidase - Schilddrüsenhormon-Sy.
• Aldehyd-Oxidase - Seroton-SW
• Tryptophan-2,3-Dioxygenase - Tryptophan-SW
• Indolamin-2,3-Dioxygenase - Tryptophan-SW
• Sulfit-Oxidase - Schwefel-SW
•  Photosynthese in Pflanzen
• Enzym-Cofaktor
•  Energiegewinnung (Krebszyklus)
• Inositol-Oxygenase - Inositol-SW
• Alkohol-Dehydrogenase
•  Atmungskette im Mitochondrium
• Superoxiddismutase (SOD) - Superoxid-Entgiftung
• Linoleoyl-CoA-Desaturase - Arachidonsäure-Sy.
•  Sauerstoffspeicherung
und –transport
• Delta(5)-Acyl-CoA-Desaturase
- Arachidonsäure-Sy.
• Häm-Thiolat (Cofaktor des Cytochroms P450)
• Arachidonat-5-Lipoxygenase - Arachidonsäure-Sy.
• Thromboxan-A-Synthase (CYP5A) - Biosynthese von TXA2
• Ribonucleosid-diphosphatReduktase - Pyrimidin-SW
• 
DNA-Synthese
• Unspezifische Monooxygenase:
• Trimethyllysin-Dioxygenase - Carnitin-Sy.
• γ-Butyrobetain-Dioxygenase - Carnitin-Sy.
• Cystein-Dioxygenase - Taurin-Sy.
• Phenylalanin-Hydroxylase - Tyrosin/Phenylalanin-Sy.
• 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase
• 
- Tyrosin/Phenylalanin-SW
• Homogentisat-1,2-Dioxygenase -Tyrosin-SW
• Tyrosin-Hydroxylase - Katecholamin-Sy.
• Tryptophan-Hydroxylase - Serotonin/Melatonin-Sy.
• 3-Hydroxyanthranilat-3,4-Dioxygenase - Tryptophan-SW
• Beta-Caroten-15,15'-Monooxygenase - Retinol-SW
• (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A, CYP2B, CYP2C,
• CYP2D, CYP2E, CYP2F, CYP2J, CYP2S, CYP3A, CYP4B,
• CYP4X, CYP4Z, CYP19A) - Steroid-SW
• Prostacyclin-Synthase (CYP8A) - Prostacyklin-Sy.
• Sterol-14-Demethylase (CYP51A) - Cholesterin-Sy.
• Calcidiol-1-Monooxygenase (CYP27B) - Calzitriol-Sy.
• Cholesterol-7α-Monooxygenase (CYP7A1) - Gallensäure-Sy.
• Cholestanetriol-26-Monooxygenase (CYP27A) - Gallensäure-Sy.
• Cholesterol-Monooxygenase (CYP11A) - Steroid-SW
• Steroid-11β-Monooxygenase (CYP11B) - Steroid-SW
• Corticosteron-18-Monooxygenase (CYP11B) - Steroid-SW
• Steroid-17α-Monooxygenase (CYP17A) - Steroid-SW
• Steroid-21-Monooxygenase (CYP21A) - Steroid-SW
Konservierung des Körpereisen •  Eisenbedarf wird mehrheitlich durch Rezyklierung abgedeckt •  Keine akIve Eisenausscheidung Regula/on des Eisenstoffwechsels Ganz et al. Phys Rev 2013 Präven/on des Eisenmangels Risikogruppen – „gesunde“ Kinder/Adoleszente im Wachstum Prämenopausale Frauen SchwangerschaR Blutspender Leistungssportler Mangelernährung (vegan, geriatrisch, Diät, Essstörungen) Präven/on des Eisenmangels •  Hauptzielgruppe: Kinder , Adoleszente, Frauen, Alte •  Risikofaktoren bei Kindern -­‐ Eisenmangel der Mu[er -­‐ Frühgeburt -­‐ Foetal-­‐maternale Blutung -­‐ Kuhmilch im 1. Lebensjahr Präven/on des Eisenmangels – täglicher Bedarf • 
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Mann/Frau Kinder Schwangere SIllende 10-­‐15 mg 15 mg 30mg 20mg •  Vitamin C fördert ResorpIon •  Tee, Kaffee, Phosphate (Cola), Oxalat (Spinat), Calciumverbindungen (Milch) hemmen ResorpIon Eisengehalt ausgewählter NahrungsmiFel pro 100g Blutwurst 29 mg Leber/Bündnerfleisch 10-­‐18 mg Fleisch 1.4-­‐ 2 mg Huhn 0.7 mg Muscheln 6 mg (restl. Fisch ≤ 1 mg) Eigelb 5 mg Ei 1.8 mg / 2 Stück Käse/Milch < 0.5 mg „Flocken“ 4-­‐16 mg Schwarzwurzel, Spinat 3 mg Getrocknete Früchte 3-­‐5 mg Quelle: Schweizer Nährwer[abelle 2004 Therapie des Eisenmangels Hb g/l 94 120-­‐160 MCV fl 75 80-­‐96 MCH pg 20 28-­‐33 MCHC g/l Ec 320 300-­‐360 RDW % 19 <15% Thrombozyten G/l 407 140-­‐360 FerriIn μg/l 8 % 4 TF-­‐Säpgung 15-­‐45 Eisenmangel -­‐ Laborparameter Blutbild Chemie Hämoglobin â Erythrozyten
â Serumeisen â MCV â Transferrin á MCH ââ Transferrinsäpgung < 15% ReI â FerriIn â Thrombozyten (á) Solubler Transferrinrezeptor
á Anisozytose + Poikilozytose
+ sTfR/log FerriIn-­‐RaIo á Zink-­‐Protoporphyrin
á Hepcidin fehlend Knochenmark Eisen, Transferrin und TransferrinsäQgung Serumeisen: -­‐ starke Schwankungen als isolierter Parameter obsolet ! Transferrin: -­‐ ↑ bei Fe-­‐Mangel, SS, OvulaIonshemmer -­‐ ↓ bei Entzündung TfS (%) = Fe x 100 TransferrinsäQgung: 2 x Tf -­‐ ↓ bei Fe-­‐Mangel -­‐ +/-­‐ normal bei Entzündung -­‐ SäQgung < 15% = Eisenmangel SensiIvität ~ 80% Spezifität 50-­‐65% -­‐ WerIgkeit umstri[en, bei uns weiterhin verwendet -­‐ Speziell verlässlich, wenn Transferrin erhöht Ferri/n ?
Cut-­‐off 41 mg/l Perfekte Sensi/vität Cut-­‐off 15 mg/l Perfekte Spezifität Eisen-­‐ Mangel Kombi-­‐ naIon Blood 1997: 89 (3), 1052-­‐7 Chronic disorder Anämie Ferri/n Erniedrigt bei Eisenmangel < 15 µg/l : Spezifität 99%, SensiIvität 60% < 41 µg/l : Spezifität 98%, SensiIvität 98% Erhöhung:
Entzündung, Tumor Leberschaden, akIvierte Makrophagen → Immer CRP und Transaminasen mitbesImmen ! FerriIn <50 mg/l: Mit Eisenmangel vereinbar FerriIn 50-­‐100 mg/l: Eisenmangel unwahrscheinlich FerriIn >100 mg/l: Kein Eisenmangel Löslicher Transferrin-­‐Rezeptor TfR/log Ferri/n-­‐Index •  Unbeeinflusst durch Entzündung -­‐ ↑ bei Eisenmangel -­‐ ↑ bei gesteigerter Erythropoiese •  EisendiagnosIk bei Entzündung Eisen-­‐ Mangel KombinaIon •  Sensi/vität TFR/log Ferri/n mit Ferri/n vergleichbar ! Chronic disorder Abklärung bei Eisenmangel •  Keine Behandlung ohne Diagnos/k! •  Ferri/n + CRP + Leberwert •  KombinaIon zweier Tests bei Entzündung -­‐ Ferri/n + TransferrinsäQgung -­‐ Ferritin + solubler Transferrinrezeptor
•  Mehrere Tests bei komplexen SituaIonen Eisensubs/tu/on • 
Orales Eisen prinzipiell Therapie der Wahl • 
Intravenöse Eisenpräparate -­‐ Fe3+-­‐Hydroxid Sacharose Komplex (Venofer®) -­‐ Langsam als Kurzinfusion i.v. -­‐ Maximal 200 mg / Dosis -­‐ Fe3+-­‐Carboxymaltose (Ferinject®) -­‐ Bis 1 gr als Einzeldosis i.v. -­‐ Kaum Nebenwirkungen (aber nicht nie!!) Orale Eisensubs/tu/on • 
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Therapiemodalität der Wahl gemäss Zulassung 100 – 200 mg Eisen / Tag (mgl. Fe2+) • 
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Nüchtern (Fe2+), mit Nahrung (Fe3+) 2h vor oder 4h nach Antazidum KombinaIon mit OrangensaR Nicht zusammen mit TEE oder Kaffee • 
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Relevante gastrointesInale Nebenwirkungen OR problemaIsche Compliance • 
CAVE: Berechnetes Eisendefizit x 10 (ResorpIon nur ca 10%) Gründe für intravenöse Eisensubs/tu/on • 
Ungenügende SubsItuierbarkeit peroral -­‐ Unverträglichkeit -­‐ Malcompliance -­‐ Verminderte enterale ResorpIon • 
Entzündungszustände • 
Notwendigkeit / Wünschbarkeit einer raschen Wirkung • 
Psychologische Argumente • 
Diagnos/sche Überlegungen • 
Komfort für den Pa/enten Berechnung des Eisenbedarfs Ganzoni-­‐Formel bei Eisenmangelanämie (Soll-­‐Hb 13-­‐15 g/dl) Eisen iv (mg) = Hb-­‐Mangel (g/dl) x KG (kg) x 0.24 + Speichereisen (mg) Eisenmangel ohne Anämie Eisen iv (mg) = (100-­‐ aktuelles Ferri/n μg/l) x 10 Speichereisen: ♂ 800 -­‐ 1500 mg; ♀ 500 -­‐ 800 mg Eisen peroral: 10x (bis 20x) i.v.-­‐Eisen Kostenvergleich : Frau 80kg, Hb 94 g/l Ferrum Hausmann peroral Venofer® iv Ferinject® iv •  Menge 14 gr 140 Kps 1400 mg 1400mg 7x200 1x1gr +1x400 mg 380.-­‐ •  KonsultaIonen+BE: 5x100.-­‐ 2x100.-­‐ •  Infusionen 2x100.-­‐ 1280.-­‐ 880.-­‐ •  Preis (SFr.) 50.-­‐ 2x100.-­‐
-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐
7x100.-­‐
•  Kosten total 550.-­‐
(SFr.) 480.-­‐ Der Iron-­‐Code; Coopzeitung vom 6. November 2007, Nr.45 B. Schaub et al, Ars Medici 2009; 23:970 Hohe Prävalenz von Eisenmangelassoziierten Symptomen ? B. Schaub et al, Ars Medici 2009; 23:970 Ansprechen auf intravenöse Eisensubs/tu/on B. Schaub et al, Ars Medici 2009; 23:970
•  Eisenmangel ohne Anämie – randomisierte Studien •  Perorale EisensubsItuIon •  Randomisiert, verblindet (?) •  Einschluss: FerriIn < 30 mg/l •  Hauptendpunkt: SubjekIve Müdigkeit auf einer Skala von 1 bis 10 •  Signifikante, klinisch relevante Verbesserung der Müdigkeit in der Verumgruppe •  KriIkpunkt: Ungenügende Verblindung durch Nebenwirkungen der p.o. SubsItuIon Verdon et al., BMJ 2003 (Lausanne)
•  Eisenmangel ohne Anämie – randomisierte Studien Wirksamkeit der intravenösen Eisengabe FERRIM Studie Blood 2011 PREFER PLOS 2014 •  ISUB-­‐Studie : Eisensubs/tu/on bei gesunden Blutspendern • 
Prak/sche Aspekte der intravenösen Eisentherapie (Ferinject)
Maximal Dosis pro Infusion: 1000 mg oder 15-­‐20 mg/kg KG 30 min nach Infusion überwachen NW: anaphylakIsche ReakIonen Hautverfärbung bei paravenöser Gabe Kopfschmerzen Myalgien, Arthralgien GI-­‐Beschwerden • 
Prak/sche Aspekte der intravenösen Eisentherapie Erfolgskontrolle
Eisenmangelanämie -­‐  Hb und ReIkulozyten nach 10 Tagen -­‐  Hb, FerriIn, CRP nach 6-­‐8 Wochen Eisenmangel ohne Anämie -­‐  Klinischer Verlauf -­‐  FerriIn, CRP frühestens nach 6-­‐8 Wochen Wann weiter abklären bei sonst gesunden PaIenten? -­‐  Keine offensichtliche Ursachen (MenstruaIon, Ernährung, Wachstum) -­‐  Eisenmangel bei Männern -­‐  Ausgeprägte Hypermenorrhoe ohne gynäkologische Ursache >> ad Hämatologie (M. von Willebrand?) Take Home Message Präven/on , Diagnos/k und Therapie des Eisenmangels •  PrävenIon muss beim Kleinkind anfangen •  Wirksamkeit der EisensubsItuIon bei Eisenmangel ohne Anämie bei FerriIn < 15 in randomisierten Studien belegt •  Eisendefizit berechnen, nicht fix dosieren •  An die LimitaIonen der diagnosIschen Tests und der intervenIonellen Studien denken