Molekularer Regulator FUS: Wirkweise aufgedeckt

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Medienmitteilung / 08. Juni 2016
Molekularer Regulator FUS: Wirkweise aufgedeckt
Forschende der Universität Bern erklären die molekulare Wirkweise eines lebenswichtigen
Regulators der Genexpression und erweitern damit das Verständnis zur Entstehung der
Amyotrophen Lateralsklerose (ALS).
Das im Zellkern vorhandene RNA-bindende Protein FUS sorgt dafür, dass die Baupläne
bestimmter Proteine korrekt umgesetzt werden. Da diese Baupläne im Erbgut oft nicht in
zusammenhängenden Stücken vorliegen, müssen sie zuerst bearbeitet werden, bevor sie im
Zytoplasma für die Proteinsynthese verwendet werden können. Wie genau der Regulator FUS hilft,
die fragmentierte Erbinformation (DNA) zu einer korrekten Bauanleitung für ein funktionales Protein
zu verarbeiten, war bislang unbekannt. Einzig: Neurodegenerativen Krankheiten liegen oft Fehler
im Ablauf der Verarbeitung der ersten groben Abschrift (prä-mRNA) der im Zellkern gespeicherten
DNA zugrunde. So ist auch das Gen FUS in ALS-Patienten mutiert.
Das internationale Forschungsteam unter der Leitung von Marc-David Ruepp, Departement für
Chemie und Biochemie der Universität Bern, liefert zusammen mit Forschenden der Universität
von Milano, Italien, im jüngsten EMBO Journal nun Antworten zu den zentralen Fragen: Welche
Rolle spielt FUS im RNA Metabolismus und welche Funktionen des Proteins werden durch die
ALS-auslösenden Mutationen beeinträchtigt?
FUS reguliert das Spleissen von Introns
Mittels massenspektrometrischen Analysen identifizierten die Forschenden die mit FUS
interagierenden Proteine; mit gentechnischen Methoden – einschliesslich der neuen CRISPR/Cas9
Technologie – studierten sie die Auswirkungen gezielt angebrachter Mutationen und fanden dabei
heraus: FUS reguliert das Spliceosom, eine molekulare Maschine die nichtkodierende Abschnitte –
die Introns – aus der prä-mRNA herausschneidet und die kodierenden Abschnitte – die Exons –
miteinander zur mRNA verknüpft. Interessanterweise gibt es in menschlichen Zellen einen seltenen
Typ von Introns, sogenannte Minor Introns. Diese kommen besonders häufig in Genen vor, die für
die Funktion von Nervenzellen benötigt werden, und werden von einem speziellen Spliceosom
herausgeschnitten, dem Minor Spliceosom. Das Forscherteam um Erstautor Stefan Reber konnte
zeigen, dass FUS spezifisch das Herausschneiden von Minor Introns reguliert indem es mit diesem
direkt interagiert. Wird die Regulationsfähigkeit von FUS durch ALS-auslösende Mutationen
reduziert oder ausgeschaltet, beeinträchtigt dies die korrekte Verarbeitung der Baupläne von vielen
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Genen die für Proteine mit neuronalen Funktionen kodieren. Die Forscher vermuten deshalb, dass
die Fehlfunktion des Minor Spliceosoms der Grund dafür sein könnte, dass bei der ALS Krankheit
spezifisch die Motoneuronen absterben.
Über den Nationalen Forschungsschwerpunkt (NCCR) RNA & Disease
Der NCCR RNA & Disease ist einer der gegenwärtig 21 Nationalen Forschungsschwerpunkte des
Schweizerischen Nationalfonds. NCCR RNA & Disease vereint Schweizer Forschungsgruppen, die
sich mit verschiedenen Aspekten der RNA-Biologie und der Rolle von RNA in
Krankheitsmechanismen befassen. Heiminstitutionen dieses NCCRs sind die Universität Bern und
die ETH Zürich. Die vorliegende Arbeit entstand im Rahmen des NCCR RNA & Disease.
Publikationsangabe:
Stefan Reber, Jolanda Stettler, Giuseppe Filosa, Martino Colombo, Daniel Jutzi, Silvia C. Lenzken,
Christoph Schweingruber, Rémy Bruggmann, Angela Bachi, Silvia M.L. Barabino, Oliver
Mühlemann, Marc-David Ruepp: Minor intron splicing is regulated by FUS and affected by ALSassociated FUS mutants, The EMBO Journal, 1.6.2016 DOI: 10.15252/embj.201593791
Für weitere Auskünfte:
Dr. Marc-David Ruepp, Departement für Chemie und Biochemie der Universität Bern
Tel. +41 31 631 43 48
Email: [email protected]
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