4,3 MiB - Heidelberger Life
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Stefan Klussmann Abteilung Immungenetik Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Nur eines im Leben ist gewiss ... Jede Zelle muss sterben ... ... früher oder später ! Wann ? Wieso ? Wie ? Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Arten von Zelltod: Nekrose – Apoptose Nekrose Programmierter Zelltod = Apoptose Stefan Klussmann Immungenetik Apoptotisches „Friss mich!“-Signal 08.07.2005 Phagozytierende Zelle Apoptotische Zelle ss Fri ! ch mi Friss mich! F mic riss h! Friss mich! Stefan Klussmann Immungenetik Signalkaskade der Apoptose 08.07.2005 Todes-Ligand Todes-Ligand Todes-Rezeptor extrazellulär intrazellulär Todes-Rezeptor Caspasen Caspasen Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Verstärkung über die Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Apoptose unter dem Mikroskop Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Apoptose in der Entwicklung des ZNS • Apoptose ist notwendig für korrekte Entwicklung des ZNS • 50-80% aller neuronaler Vorgängerzellen sterben während der Entstehung des ZNS • Von den überlebenden Nervenzellen stirbt nochmals ein Großteil während des „FineTunings“ des Nervensystems Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Entstehung von Nervenzellen Stammzellen Vermehrung von Zellen Neuroepitheliale Stammzellen Neuron Oligodendrozyt Astrozyt Festlegung des Zelltyps (50 – 80% sterben) Caspasen notwendig! Auswachsen der Nervenzellen und Verknüpfung (50 – 90% sterben) Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Apoptose in knockout Mäusen Todes-Ligand Todes-Ligand Todes-Rezeptor extrazellulär intrazellulär Todes-Rezeptor Caspasen Caspasen Zerstörung des Gens (knockout) Todes-Substrate Apoptose Mitochondrien Verstärkung über die Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Stefan Klussmann Immungenetik Caspase-3/-9-knockout Mäuse 08.07.2005 Exencephalie 10.5 Tage 16.5 Tage Wild-Typ Caspase-3/-9-knockout Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Apoptose-Gleichgewicht Neurodegenerative Erkrankungen Alzheimer Schlaganfall Rückenmarksverletzungen zu ig wen Krebs zu l e i v Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Zu wenig Apoptose: Glioblastome • Glioblastome sind die häufigsten bösartigen Hirntumore • Invasion von umliegendem Hirngewebe durch einwandernde Tumorzellen • Extrem schlechte Prognose: 10-30 Monate • Weitgehend unempfindlich gegenüber üblichen Behandlungsmethoden • Resistenz gegenüber Apoptose-induzierenden Therapien Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Zu wenig Apoptose: Glioblastome Lefranc, F. et al. J Clin Oncol (2005) 23:2411-22 Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Aggressive Krebszellen: Invasion Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Krebstherapie: Auslösen von Apoptose Antikörper Antikörper Todes-Rezeptor extrazellulär intrazellulär Todes-Rezeptor Caspasen Caspasen Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Verstärkung über die Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Krebstherapie: Auslösen von Apoptose Tag 0 Tag 0 Tag 0 Antikörper Tag 7 unbehandelt Tag 14 Antikörper Tag 14 Stefan Klussmann Immungenetik Tumortherapie durch Bestrahlung 08.07.2005 Vor Bestrahlung: • wenig Todes-Rezeptor • wenig Todes-Ligand • insensitiv für Apoptose Bestrahlung Todes-Rezeptor Todes-Ligand Tumorzelle Nach Bestrahlung: • mehr Todes-Rezeptor • mehr Todes-Ligand • sensitiver für Apoptose Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Neurodegenerative Erkrankungen • Zu viel Apoptose – Chronische Erkrankungen • Alzheimer • Parkinson • Huntington • Amyotrophische Laterale Sclerose (ALS) • Etc. • Zu viel Apoptose – Akute Erkrankungen • Schlaganfall • Querschnittslähmung • Traumatische Kopfverletzungen • Etc. Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Alzheimer – zu viel Apoptose Vorkommen: • ca. 700.000 Fälle (Deutschland) Symptome: • Voranschreitende Verschlechterung des Gedächtnisses • Emotionale Instabilität • Realitätsverlust • Anreicherung von „amyloiden Plaques“ und „Fibrillen“ Bedeutung von Apoptose: • Tod von Neuronen im limbischen System Caspase-Aktivität Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Schlaganfall Häufigkeit: • Über eine Million Menschen leben mit den Folgen eines Schlaganfalls (Deutschland) • Dritthäufigste Todesursache nach Herzerkrankungen und Krebs • Häufigste Ursache für Behinderungen Problem: • Schlaganfall bewirkt Verstopfung eines Blutgefäßes • Besondere Empfindlichkeit der Nervenzellen gegenüber Sauerstoffmangel • Sauerstoffmangel löst Apoptose aus Therapie: • tPA in ausgewählten Fällen Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Schlaganfall in der Maus Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Therapie: Apoptose-Verhinderung Todes-Ligand Todes-Ligand Zerstörung des Gens (knockout) Todes-Rezeptor extrazellulär intrazellulär Todes-Rezeptor Caspasen Caspasen Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Verstärkung über die Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Stefan Klussmann Immungenetik Therapie: Verhinderung von Apoptose Sterblichkeit (%) 50 40 Wild-Typ CD95-knockout 30 20 10 no D ck o vo p ou p n e t C lD kn 95 o un ck d ou TN t F ou t TN Fk 95 D Doppel-knockout von CD95 und TNF C TNF-knockout -k no ck ild -T yp 0 W 08.07.2005 Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Rückenmarksverletzungen Häufigkeit: • ca. 1.500 neue Fälle pro Jahr in Deutschland • Etwa 70.000 Leute leben mit den Folgen solch einer Verletzung • Rückenmarksverletzungen sind für die Mehrheit der Todesfälle und bleibenden Behinderungen in jungen Leuten verantwortlich Problem: • Besondere Empfindlichkeit der Nervenzellen gegenüber Sauerstoffmangel • Sauerstoffmangel löst Apoptose aus Therapie: • Steroide in hoher Konzentration in den ersten Stunden nach der Verletzung • Rehabilitation Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Querschnittslähmung in der Maus unverletzt verletzt Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Therapie: Apoptose-Verhinderung Todes-Ligand Antikörper Todes-Rezeptor extrazellulär intrazellulär Todes-Ligand Antikörper Todes-Rezeptor Caspasen Caspasen Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Verstärkung über die Mitochondrien Todes-Substrate Apoptose Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Therapie: Verhinderung von Apoptose Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 … die Beteiligten … • Ana Martin-Villalba • Deana Demjen • Susanne Kleber • Cecilia Zuliani • Nina Schreglmann • Elisabeth Letellier • Peter H. Krammer Stefan Klussmann Immungenetik 08.07.2005 Apoptose-Gleichgewicht Neurodegenerative Erkrankungen Alzheimer Parkinson Schlaganfall Rückenmarksverletzungen AIDS zu l e i v zu ig wen Krebs Autoimmunerkrankungen
