winterschool - 2007
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WINTERSCHOOL - 2007 Pneumotrope Viren bei cystischer Fibrose Felix Wantke Wilhelminenspital Wien - Lungenabteilung Grippeepidemie 1918 Grippeepidemie 1918 1890 - 1918 Virale Infekte des Respirationstraktes welche Viren sind bei CF relevant ? führen virale Infekte: zu Exacerbationen ? zu Abfall der Lungenfunktion ? zu bakterieller Kolonisation ? diagnostische & therapeutische Schritte Impfungen ... und nach der Lungentransplantation ? relevante Viren Virale Infekte des Respirationstraktes RNA Viren Orthomyxoviren: Influenzaviren Paramyxoviren: Parainfluenzaviren Masernviren RSV Viren Picornaviren: Coronaviren Hantaviren Togaviren Rhinoviren Virale Infekte des Respirationstraktes DNA Viren Adenoviren Herpesviren: Herpes simplex Varizellen/Zostervirus Zytomegalievirus Epstein Barr Virus Papovaviren Pockenvirus Virus & Erkrankung bei fast 60% der CF-Patienten mit unteren Atemwegsinfekten konnten Viren isoliert werden: Relation: Kinder >> Erwachsene Influenza 12 - 27% Parainfluenza 5 - 43% RSV 9 - 58% (Kleinkinder) Rhinoviren bis 58% (PCR Studie) Adenoviren 8 - 15% van Ewijk BE et al. J Cyst Fibros 2005: 4: 31-36. Influenza Influenzaviren Typen: Influenza A: H1N1 "Sowjet 77", H3N2 "Hongkong" Influenza B: keine Subtypen Influenza C: derzeit unbedeutend Virusproteine: HA: Hämagglutinin NA: Neuraminidasen M2 Protein: Matrixprotein Influenzaviren hohe genetische Variabilität - hohe Mutationsfrequenz Antigenvariabilität (HA, NA) "drift & shift" Antigenshift: nur bei Influenza A Epidemie, Pandemie Antigendrift: bei Influenza A und B Punktmutationen Influenzaviren Übertragung von Influenzaviren: Aerosole, Sekret ist sehr virenreich Symptomatik: von Kopfschmerz, Muskelschmerz, Fieber und allgemeinem Krankheitsgefühl über Influenza mit Pneumonie bis zum fulminanten, letalen Verlauf Virusnachweis: Antigendirektnachweis, RT-PCR, Zellkultur Influenzapneumonie Influenzaviren insbesondere bei Patienten mit Atemwegserkrankungen, Diabetes mellitus, Immunschwäche oder höherem Alter Influenzapneumonie: primär virale Pneumonie: - selten, aber meist schwerer Verlauf sekundäre bakterielle Pneumonie: - bakterielle Superinfektion mit Streptococcus pneumoniae, Staph. aureus oder Haemophilus influenzae (Letalität 25%) gemischte Form: viral und bakteriell Influenzaviren Therapie: innerhalb von 48 h nach den ersten Krankheitssymptomen Amantadin: M2 Membranproteinhemmer (Influenza A) therapeutisch: 2x 100 mg mindestens 8 Tage Prophylaxe: 2x 100 mg über 4 Wochen Influenzaviren Therapie: innerhalb von 48 h nach den ersten Krankheitssymptomen Oseltamivir: Neuraminidasehemmer (Influenza A + B) Zanamivir: therapeutisch: 2x über 5 Tage Postexposition: 1x über 7 Tage Prophylaxe: 1x über 6 Wochen Neuraminidasehemmer (Influenza A + B) inhalativ 2x über 5 Tage Influenzaviren Therapieempfehlung zu Amantadin, Oseltamivir und Zanamivir: … the use of amantidine should be discouraged … … because of their low effectiveness, neuraminidase inhibitors should not be used in routine seasonal influenza control. In a serious epidemic or pandemic, neuraminidase inhibitors should be used … und bei cystischer Fibrose ? Jefferson T et al. Cochrane Database Syst Rev 2006: 19: CD001265. Jefferson T et al. Lancet 2006: 367: 303 - 313. Influenzaviren Prophylaxe: Influenzaimpfung wird jährlich empfohlen Influenzaviren Therapieempfehlung zur Influenzaimpfung bei CF: … there is currently no evidence from randomised studies that influenza vaccine given to patients with cystic fibrosis is of benefit to them ... ... more data are needed … ... Influenza vaccination is recommended annually, although ... Tan A et al. Cochrane Database Syst Rev 2000: 2: CD001753. Malfroot A et al. J Cyst Fibros 2005: 4: 77-87. Parainfluenza Parainfluenzaviren bei Kindern nach RSV die zweithäufigste Ursache für untere Atemwegsinfekte bei immunsupprimierten Erwachsenen ein Problemvirus 4 Serotypen: PIV- 1: Pseudocroup bei Kinder (schwere Form) PIV- 2: Pseudocroup bei Kinder PIV- 3: Bronchiolitis und Pneumonie PIV- 4: obere Atemwegsinfekte bei Kindern und Erwachsenen Parainfluenzaviren Symptomatik: breite Symptomatik von grippalem Infekt bis zu lebensbedrohlicher Pneumonie, insbesondere bei immunkompromitierten Patienten (St p Knochenmarktransplant) Komplikationen: mitunter bakterielle Superinfektion gelegentlich Guillain-Barré Syndrom Parainfluenzaviren Virusnachweis: Antigendirektnachweis, RT-PCR Therapie/Prophylaxe: keine spezifische Therapie vorhanden experimentell Ribavirin nach Knochenmarkstransplantation Impfung: kein Impfstoff, anti-PIV-3 Impfstoff in Entwicklung RSV Respiratory Syncytial Virus häufigste Ursache von schweren Infektionen des unteren Respirationstraktes bei Säuglingen und Kleinkindern, aber auch bei chronisch kranken und immunkompromitierten Erwachsenen. Jahreszeitliche Häufung: November bis April Serotypen: Typ A (schwerer Verlauf), Typ B Übertragung: Schmier- und Tröpfcheninfektion hoch ansteckend Symptome: Rhinitis, Pharyngitis, Otitis media Bronchiolitis, Pneumonie Respiratory Syncytial Virus Diagnose: RSV Schnelltest Virusantigennachweis im Nasensekret, RT-PCR Therapie: symptomatisch, aber schwerste Infektionen können bis zur Beatmung oder extrakorporalen Oxigenierung führen! Letalität bis 5% Passivimpfung: Palivizumab 15 mg/kg i.m. (Synagis) monatlich während der Expositionszeit Respiratory Syncytial Virus Frage: Nutzen von Palivizumab bei 1,5-Jährigen CF-Kindern über die 5monatige Expositionszeit in der 1. RSV Saison nach Diagnose Resultat: keine signifikante Reduktion der Hospitalisierung signifikante Reduktion des Spitalsaufenthaltes 2,48 versus 0,57 Spitalstage Giebles K et al. North Am Cyst Fib Conf 2005: Abstract 245. Rhinoviren Rhinoviren Rhinoviren: mehr als 100 Serotypen bekannt CF Kinder: Rhinovirus bei 20% der Exazerbationen nachweisbar, Lungenfunktion verschlechterte sich Komplikation: Otitis media, Sinusitis, Bronchitis, Bronchiolitis, Bronchopneumonie Nachweis: PCR aus Sekret Therapie: symptomatisch Pleconaril oral (Replikationsinhibitor) Rhinoviren Frage: Nutzen einer oralen Pleconarilgabe (über 5 Tage) Beginn der Medikation: bis 24h nach Symptombeginn (87% – 92% der Rhinovirustypen werden inhibiert) Resultat: Patienten unter Pleconaril erholen sich durchschnittlich 2,3 Tage früher als Unbehandelte Positive Viruskultur Tag 3 202 Verum 282 Placebo p<0,0001 Positive Viruskultur Tag 6 165 Verum 196 Placebo n.s. Pevear DC et al. Antimicrob Agents Chem 2005: 49: 4492 - 4499. Adenoviren Adenoviren Pneumonieauslöser sind: Adenovirus Typ 1,3,4,7,11,21 Typ 7 und 21 können fulminante Pneumonien auslösen Übertragung: Schmier- und Tröpfcheninfektion Diagnose: Virusantigennachweis im Nasensekret, PCR Therapie: symptomatisch, keine spezifische Therapie Komplikation: Narben, Bronchiektasien und Bronchiolitis obliterans Impfung: kein Impfstoff vorhanden Adenoviren Lebensbedrohliche Pneumonien durch Adenovirus Typ 35 an einer psychiatrischen Abteilung Adenovireninfektion trat bei insgesamt 24 Patienten auf Symptomatik: Fieber, Tachykardie und Tachypnoe 18/24 Personen erkrankten an Pneumonie (14 Patienten, 4 Angestellte) 14/18 benötigten Hospitalisierung 4 Patienten: diffuse Infiltrate, ARDS und septischer Schock Klinger JR et al. Am J Respir Crit Care Med 1998: 157: 645 - 649. Zytomegalie Zytomegalieviren Zytomegalieinfektionen sind weit verbreitet, Erkrankung sind vom Immunstatus des Patienten abhängig - Transplant !! ungefähr 5 - 10% der Pneumonien bei Immunsupprimierten 0,9% der Pneumonien bei Nicht-Immunsupprimierten Infektionsweg: direkter Kontakt Seropositivität: 40 - 100% der Bevölkerung, CMV Virus kann in ungefähr 1% der Personen in einer inaktiven Form verbleiben Zytomegalieviren Pneumonie: 2 Formen noduläre Form: 0,1 -1,5 cm hämorragische Knötchen diffuse Form: interstitielle Pneumonitis Symptome: unproduktiver Husten, progrediente Dyspnoe, Zyanose, Hämoptysen Diagnose: PCR aus der BAL, Histologie aus Biopsie, pp65CMV Antigen im Blut (Screening) Histologie: vergrößerte Zellen, Einschlusskörperchen Therapie: Ganciclovir iv, Valganciclovirprophylaxe oral post Transplant CMV bei Immunsuppression Infekte vorzugsweise ab der 3. Woche nach Transplantation CMV Infektion meist erst nach 50 - 60 Tagen diagnostizierbar Risiko: seronegativer Empfänger - seropositiver Spender Diagnostik: die transbronchiale Biopsie ist die Methode der Wahl zur Differentialdiagnose der akuten Abstoßungsreaktion und der CMV Pneumonie nach Transplantation Immunhistochemische Aufarbeitung der Proben Gaspert A et al, Schw Med Woch 2000: 130: 944 - 951. * Snell GI et al, J Antimic Chemo 2000: 45: 511-516. CMV & Transplant 55 CF-Patienten wurden bilateral transplantiert und erhielten postoperativ eine 3-wöchige Ganciclovirtherapie (10 mg/kg) CMV Infektionen trat bei 41/55 Patienten (75%) auf Komplikationen: 1 Patient entwickelte eine CMV Pneumonie (2,4%) 1 Patient entwickelte eine CMV Gastroenteritis mit Duodenalulcus Therapie: alle Patienten konnten erfolgreich mit Ganciclovir und spezifischen CMV Antikörpern behandelt werden CMV Infektion und Bronchiolitis obliterans korrelierten nicht. Quattruci S et al. J Cyst Fibros 2005: 4: 107 - 114. spezielle Viren Varizellen hochansteckend, über Inhalation kann in seltenen Fällen lebensbedrohliche Pneumonien verursachen Immunsuppression! 10% Letalität !! Diagnose: klinisch Therapie: Aciclovir 30 mg/kg für 10d Prophylaxe: ev. Impfung Varizellenpneumonie Viren & CF Virus & Erkrankung führen virale Infekte zu Exacerbationen? führen virale Infekte zu Veränderungen der Lungenfunktion? sind virale Infekte Wegbereiter für bakterielle Kolonisation? Virus & Erkrankung Kinder mit CF, die einen viralen respiratorischen Infekt erleiden, haben ein signifikant erhöhtes Risiko: einen unteren Atemwegsinfekt zu bekommen, hospitalisiert zu werden, eine Verschlechterung der Lungenfunktion zu erfahren, welche Monate anhalten kann Hiatt PW et al, Pediatrics 1999: 103: 619-626. Virus & Erkrankung Exacerbation … 40% der akuten Exacerbationen bei CF sind virusassoziiert Virusinfekte führen zu Vermehrung der Symptomatik, verlängerter Hospitalisierung und vermehrtem Gebrauch an Antibiotika Virusinfekte führen prognostisch zu einer erhöhten Exacerbationsrate Wat D, Postgrad Med J 2003: 79: 201-203 Virus & Erkrankung Lungenfunktion … virale Atemwegsinfekte gehen mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion einher virale, obere Atemwegsinfekte gehen mit einer deutlichen Verschlechterung der Lungenfunktion einher (FEV 1 + FVC Ø) eine positive Virusserologie geht mit Verschlechterung der Lungenfunktion einher (Przyklenk) van Ewijk BE et al. J Cyst Fibros 2005: 4: 31-36. Virus & Erkrankung Lungenfunktion … bei Kindern mit oberen Atemwegsinfekten (15 PV positiv, 42 PV negativ) delta FEV1 bei Picornavireninfektion 0 % FEV1 Veränderung 0 4 8 12 16 20 24 -5 -10 -15 -20 Unterschiede sind statistisch nicht signifikant. -25 Picorna pos Picorna neg Collinson J et al. Thorax 1996: 51: 1115-1122. Virus & Erkrankung Lungenfunktion … bei Kindern mit oberen Atemwegsinfekten (15 PV positiv, 42 PV negativ) delta FVC bei Picornavireninfektion 0 % FVC Veränderung 0 4 8 12 16 20 24 -5 -10 -15 -20 Unterschiede sind statistisch nicht signifikant. -25 Picorna pos Picorna neg Collinson J et al. Thorax 1996: 51: 1115-1122. Virus & Erkrankung * Lungenfunktion … bei Kindern mit oberen Atemwegsinfekten (6 x FEV1 <75%, 18 x FEV1 >75%) delta FEV1 bei oberen Atemwegsinfekten 0 % FEV1 Veränderung 0 4 8 12 16 20 24 -5 -10 -15 -20 -25 FEV1 <75% FEV1 >75% Unterschiede sind statistisch nicht signifikant, außer an Tag 5-8 (p<0,05) Collinson J et al. Thorax 1996: 51: 1115-1122. Virus & Erkrankung bakterielle Kolonisation … Epithelschädigung durch Viren erleichtert die bakterielle Kolonisation, erhöht die Bakterienadhärenz am Epithel und vermindert die mukoziliäre Clearence und Phagozytose bei viraler Infektion findet sich eine gesteigerte Elastaseaktivität, dies wiederum erhöht die Adhärenz von Pseudomonas an den Trachealzellen (Armstrong) eine positive Virusserologie geht mit erhöhter bakterieller Kolonisation einher (Przyklenk) Wat D, Postgrad Med J 2003: 79: 201-203 Virus & Erkrankung bakterielle Kolonisation … 60 - 70% der neuen bakteriellen Kolonisation findet während der Virensaison statt die neuen bakteriellen Kolonisationen finden zumeist innerhalb von 3 Wochen nach dem viralen Infekt statt 85% der neuen Pseudomonaskolonisationen finden innerhalb von 3 Wochen nach dem viralen Infekt statt - RSV! (Collinson) bei 7/116 Patienten mit CF trat nach einem viralen Infekt eine erstmalige Kolonisation mit Pseudomonas aeruginosa auf van Ewijk BE et al. J Cyst Fibros 2005: 4: 31-36. take home message virale Infekte sind für gut 40% der CF-Exacerbationen verantwortlich virale Infekte führen zu Verschlechterung der Lungenfunktion und Fortschreiten der Erkrankung virale Infekte sind Wegbereiter für bakterielle Kolonisation (Pseudomonas aeruginosa) frühzeitige antivirale Therapie & Impfung (Influenza, Varizellen) können schützen Danke für Ihre Aufmerksamkeit ! Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, USA Herpesviren Infekte der unteren Atemwege wahrscheinlich häufiger als angenommen St. p Intubation! kann in seltenen Fällen lebensbedrohliche Pneumonien verursachen Diagnose: Zytologie und Histologie (Skopie) Therapie: Aciclovir 15 mg/kg für 10d Herpespneumonie Masern wegen der Impfung eher ein Problem bei Erwachsenen Masernimpfversager 5% Masernpneumonie Masern Typen: primäre Masernpneumonie - vor oder während des Vollbildes des Exanthems sekundäre bakterielle Pneumonie (häufigste Form) * - einige Tage nach dem Exanthem atypische Masernpneumonie * 106 Pneumonien (3,3%) bei 3220 Rekruten mit Masern Therapie: symptomatisch Antibiotika bei bakterieller Superinfektion Gremillion DH et al, Am J Med 1981: 71: 539-542. Epstein Barr Virus Mononukleose interstitelle Pneumonie sehr selten ( ~ 2,5%) transiente Schwäche der Atemmuskeln (9 Patienten!) Diagnose: Schnelltest Therapie: ? Aciclovir Prophylaxe: keine EBV-Pneumonie Pneumotrope Viren bei cystischer Fibrose Felix Wantke, Wilhelminenspital Wien - Lungenabteilung Virale Infekte spielen in der Pathogenese der unteren Atemwege eine bedeutende Rolle. Bei fast 60% der CF-Patienten mit unteren Atemwegsinfekten können Viren isoliert werden. Die angeführten Zahlen betreffen Erwachsenne und Kinder: Influenza: 12 - 27% Parainfluenza: 5 - 43%, RSV: 9 - 58% (Kleinkinder), Rhinoviren: bis 58% (Nachweis mittels PCR), Adenoviren: 8 - 15%. Allerdings finden sich virale Infekte deutlich häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen. Echte virale Pneumonien sind eine Seltenheit, können aber mitunter fulminante Verläufe zeigen. Sekundär bakterielle Superinfektion (z.B. bei Influenza: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus oder Haemophilus influenzae - Letalität 25%) sind die klassischen Komplikationen einer viralen Pneumonie. Die therapeutischen Optionen bei viralen Infekten sind limitiert. Bei Influenza gibt man prophylaktisch Neuraminidaseinhibitoren, bei transplantierten Patienten Valganciclovir über 3 Monate post Transplant zur CMV Prophylaxe. Varizellen-, Herpes- und EBV-Viruspneumonien können mit Aciclovir therapiert werden. 40% der akuten Exacerbationen bei CF sind virusassoziiert. Virusinfekte führen zu Vermehrung der Symptomatik, verlängerter Hospitalisierung und vermehrtem Gebrauch an Antibiotika. Zusätzlich erhöht sich prognostisch die Exacerbationsrate. Virale Atemwegsinfekte gehen mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion einher (FEV 1 + FVC). Epithelschädigung durch Viren erleichtert die bakterielle Kolonisation, erhöht die Bakterienadhärenz am Epithel und vermindert die mukoziliäre Clearence und Phagozytose. 60 - 70% neuer bakterieller Kolonisationen finden während der Virensaison statt, zumeist innerhalb von 3 Wochen nach dem viralen Infekt (85% der neuen Pseudomonaskolonisationen). Prophylaktisch empfiehlt sich die jährliche Influenzaimpfung. Eine frühzeitige antivirale Therapie bei Verdacht auf Influenza beziehungsweise eine Prophylaxe während der Influenzaexpositionszeit erscheint sinnvoll, wenn auch die Datenlage inkonklusiv ist. Der Wert neuer antiviraler Therapien (z.B. Pleconaril gegen Rhinoviren) beziehungsweise Impfungen (Parainfluenza) wird sich zeigen. Literatur: van Ewijk BE. et al. J Cyst Fibros 2005: 4: 31-36. Wat D. Postgrad Med J 2003: 79: 201-203 Hiatt PW. et al. Pediatrics 1999: 103: 619-626. Collinson J. et al. Thorax 1996: 51: 1115-1122. Quattruci S. et al. J Cyst Fibros 2005: 4: 107-114. Malfroot A et al. J Cyst Fibros 2005: 4: 77-87.
