Idebenon

Pharmazeutische Chemie - Idebenon
Idebenon (Raxone®)
Das synthetische p-Benzochinon-Derivat Idebenon (Strukturformel s. Abbildung 1)
sowie seine antioxidativen Eigenschaften sind schon lange Zeit bekannt (Suno und
Nagaoka 1984, Okamoto et al. 1986). Nun ist Idebenon in Form des
Fertigarzneimittels Raxone® bei der Leber-hereditären Optikusneuropathie (LHON)
zugelassen worden. Die LHON ist eine neurodegenerative Erkrankung des
Sehnervs, die durch einen plötzlichen, aber schmerzlosen Verlust des zentralen
Gesichtsfeldes eines Auges gekennzeichnet ist. Wochen bis einige Monate später
folgt das zweite Auge. Diese Symptome treten in der Regel in der dritten
Lebensdekade auf. Die Prognose für LHON-Patienten ist schlecht, auch wenn es
nach dem spontanen Sehverlust wieder zu Verbesserungen der Sehkraft kommen
kann, bleiben die meisten Betroffenen deutlich beeinträchtigt (Meyerson et al. 2015).
Abbildung 1
Ursächlich für die Erkrankung sind hauptsächlich drei verschiedene Punktmutationen
in der Mitochondrien-DNS. Eine dieser Mutationen reicht für die Entstehung der
Erkrankung aus, aber nicht alle Träger dieser Mutationen entwickeln die Erkrankung
auch tatsächlich. Alle Mutationen treten in Genen auf, die für Untereinheiten des
Komplexes I der Atmungskette kodieren, insbesondere für ND1- und ND6Untereinheiten. Die Defekte in der Atmungskette führen dazu, dass die ATPProduktion gestoppt wird und stattdessen vermehrt reaktive Sauerstoffspezies
gebildet werden, die den Sehnerv schädigen (Chinnery et al. 2001, Valentino et al.
2004, Newman 2005, Meyerson et al. 2015).
Die Therapie der LHON gestaltet sich schwierig. Neben verschiedenen VitaminKombinationen (z.B. B2, B12, C, E, Folsäure) und anderen Supplementen wie z.B. αLiponsäure sowie der topischen Applikation des α2-Agonisten Brimonidin sind es vor
allem die Ubichinon-Analoga wie Idebenon, die seit einiger Zeit Hoffnung machen
(Meyerson et al. 2015). Ubichinon (Coenzym Q) ist ein Molekül, das aufgrund seiner
langen Isoprenoid-Seitenkette sehr lipophil ist und somit innerhalb der
Lipiddoppelschicht der Mitochondrien-Membran frei diffundieren kann (s. Abbildung
2). Als p-Benzochinon ist es in der Lage über die Stufen des Semichinon-Radikals
und der vollständig reduzierten Hydrochinon-Form Ubichinol, Elektronen von den
Komplexen I und II der Atmungskette auf den Komplex III zu übertragen. Coenzym Q
wurde versuchsweise bei mitochondriellen Erkrankungen eingesetzt, zeigte aber
keine signifikanten Effekte (Pfeffer et al. 2012, Pfeffer et al. 2013). Da Coenzym Q
mit einer Anzahl von 10 Isoprenoid-Einheiten sehr lipophil ist, ist es schwer
vorstellbar, das bei oraler Applikation ausreichend Wirkstoff in den Mitochondrien
ankommt. Das nun neu zugelassene Idebenon ist ein kürzerkettiges UbichinonAnalogon mit zwei reduzierten, nichtverzweigten Isopren-Einheiten an Position 2 des
Chinon-Ringes
(IUPAC:
2-(10-Hydroxydecyl)-5,6-dimethoxy-3-methyl-pbenzochinon) (s. Abbildung 2). Es konnte gezeigt werden, dass Idebenon den bei der
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LHON defekten Komplex I der Atmungskette umgehen und Elektronen direkt auf den
Komplex III übertragen kann. Dadurch wird die ATP-Produktion aufrechterhalten
sowie die Lipidperoxidation, die zur Bildung schädigender, reaktiver
Sauerstoffspezies führt, minimiert. Es wird vermutet, dass Idebenon auf diese Weise
bislang inaktive retinale Ganglien reaktivieren und somit zu einer Verbesserung der
Sehkraft führen kann (Giorgio et al. 2012, Fachinformation Raxone® 2015).
Abbildung 2:
Strukturvergleich des physiologischen p-Benzochinons Ubichinon mit dem
synthetischen Arzneistoff Idebenon; Elektronenaufnahme des Chinons
Ubichinon und Reduktion zum Hydrochinon Ubichinol
Idebenon wurde bereits erstmals erfolgreich in 1992! an einem 10-jährigen Jungen
mit LHON getestet (Meyerson et al. 2015). Nun ist das Chinon also in Form der
Raxone®-Filmtabletten bei jugendlichen und erwachsenen LHON-Patienten zur
Verbesserung der Sehkraft in Deutschland zugelassen. Idebenon ist peroral
bioverfügbar. Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit um
das 5- bis 7-fache erhöht. Deshalb sollten die Filmtabletten immer zusammen mit
Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder geteilt noch zerkaut
werden. Die empfohlene Dosierung für LHON-Patienten beträgt 900mg pro Tag
aufgeteilt in drei Einzeldosen (3 x 300mg entsprechend 3 x 2 Filmtabletten)
(Fachinformation Raxone® 2015).
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Literatur:
Chinnery, P.F. et al. Brain 2001, 124, 209
Fachinformation Raxone® 2015, Santhera Pharmaceuticals GmbH
Giorgio, V. et al. Biochim Biophys Acta 2012, 1817, 363
Meyerson et al. Clin Ophthalmol 2015, 9, 1165
Newman, N.J. Am J Ophthalmol 2005, 140, 517
Okamoto, K. et al. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1986, 34, 2821
Pfeffer, G. et al. Cochrane Database Syst Rev 2012, 4, 004426
Pfeffer, G. et al. Nat Rev Neurol 2013, 9, 474
Suno, M. und Nagaoka, A. Japan J Pharmacol 1984, 35, 196
Valentino, M.L. et al. Ann Neurol 2004, 56, 631
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