GENETISCHE ASPEKTE DER ATOPISCHEN DERMATITIS

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archiv euromedica | 2016 | vol. 6 | num . 1 |
GENETISCHE ASPEKTE DER ATOPISCHEN DERMATITIS
J.V. Maksimova, E.V. Svetschnikova, V.N. Maksimov,
S.G. Lykova, I.O. Мarinkin, O.B. Nemchaninova
BI HSW Nowosibirsker Staatliche Medizinische Universität
FSBE „Wissenschaftsinstitut der Therapie“, Sibirische Abteilung
der Russischen Akademie medizinischer Wissenschaften,
Nowosibirsk
„Medinzentrum“, GlavUpDK, Auswärtiges Amt Russlands
Correspondence address:
Еlena V. Svetschnikova
[email protected]
Die Struktur der Menschenpathologie besteht aus
Sicht der medizinischen Genetik aus einigen Hauptgruppen der Krankheiten: Chromosomenkrankheiten,
monogene Krankheiten, multifaktorielle Krankheiten
und Krankheiten mit nichttraditionellem Vererbungstyp. Es wird angenommen, dass etwa 90% der
Krankheiten zur multifaktoriellen Kategorie gehört.
Noch am Anfang der Entwicklung der medizinischen
Genetik wurde vermutet, dass sich der Anteil der multifaktoriellen Krankheiten in der Struktur der menschlichen Pathologie je nach Kumulierung fundamentaler Kenntnisse verringern wird, infolge des Überganges
einiger Fälle in andere Kategorien, in erster Linie in die
Kategorie der monogenen Krankheiten. Es ist interessant, aus dieser Sicht mit Bezug auf die letzten Angaben
die meist verbreiteteste Hautkrankheit des Kinderalters
zu behandeln – atopische Dermatitis (weiter AD). Als
Phänotyp stellt sie einen heterogenen Zustand, hinsichtlich der Ätiologie, dar. In dem bekannten Leitfaden
zur Dermatologie werden drei Hauptarten von Defekten bei der AD unterschieden: 1. Defekte der Schrankenfunktion der Epidermis, 2. Defekte der angeborenen
Immunität, 3. Defekte der Immunregulation [2]. Im
Online-Katalog der Gene und genetischer Menschenkrankheiten OMIM (Online Mendelian Inheritance in
Man) beinden sich 202 Beiträge zur Suche nach dem
Schlüsselwort „atopic dermatitis“ [56]. Der bedeutendste Teil dieser Gene und Phänotypen hängt mit der
Funktionsfähigkeit des Immunsystems zusammen – das
ist ein hema für selbständige Untersuchungen. In der
vorliegenden Übersicht wird die Aufmerksamkeit dem
restlichen Teil geschenkt.
Nach den Forschungsangaben lässt sich die durch
die Familiengeschichte bedingte Belastung bei 80%
der unter der AD leidenden Kinder bemerken. Dabei
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J.V. Maksimova
E.V. Svetschnikova
V.N. Maksimov
S.G. Lykova
O.B. Nemchaninova
I.O. Мarinkin
wird häuiger der Zusammenhang mit atopischen
Krankheiten der Mutter (60–70%), seltener mit denen
des Vaters (18–22%) festgestellt. Das Vorhandensein
von atopischen Erkrankungen bei beiden Elternteilen
steigert das Risiko der Entwicklung von AD beim
Kind bis 60–80% [2]. Bei der Atopie eines der Elternteile sinkt es bis zu 45–50% [1, 2]. Dies entspricht
formell dem autosomaldominanten Vererbungstyp–
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50% Risiko bei der Vererbung der Krankheit. Aber
dabei wurde sie nie dafür gehalten, im Gegensatz zu
Ichthyosis vulgaris. Ein wesentlicher Fortschritt in der
Entwicklung der molekular-genetischen Technologien und, als Folge, ihre breitere Verwendung in der
praktischen Medizin verändert immer mehr unsere
Vorstellungen über die ätiologische Struktur der
Krankheiten, die scheinbar ausreichend erforscht sind.
Ein ausgeprägtes Beispiel solcher Art ist die atopische
Dermatitis. Laut den letzten westeuropäischen Angaben hat etwa die Hälte der Kranken die Mutation im
Gen Filaggrin [21].
Filaggrin ist ein Schlüsseleiweißstof, der in
der Diferenzierung der Epidermiszellen und der
Ausführung der Schrankenfunktion der Epidermis
beteiligt ist. Er bildet sich während der abschließenden
Diferenzierung der Granularzellen der Epidermis
heraus, wenn sich Proilaggrin der Keratohyalingranulen eiweißspaltend in die Moleküle des Filaggrins spaltet, die mit dem Keratinzytoskelett schnell
koppeln, was den Kollaps der Granularzellen zu den
lachen kernlosen Schuppen bedingt. Die sich herausbildende Hornschicht gilt als Barriere, die nicht nur
dem Wasserverlust, sondern auch dem Eindringen der
Allergene und Infektionsstofe vorbeugt.
Das Gen, das Filaggrin kodiert, beindet sich
auf dem langen Arm des ersten Chromosoms
(1q21), MIM 135940, und besteht aus 3 Exonen
[11]. McKinley-Grant und Coautoren (1989) haben
gezeigt, dass das Gen Filaggrin viele Tandemwiederholungen enthält und in Wirklichkeit den PolypeptidVorgänger oder Proilaggrin kodiert. Kurze verbindende Reihen zwischen den Wiederholungen des
Filaggrins in dem synthetisierten Eiweißstof sind gute
Zielscheiben für die Wirkung der proteolytischen Enzyme. Gan und Coautoren (1990) stellten fest, dass die
Wiederholungen bei der gleichen Länge sehr variabel
in der Reihe sein können, obwohl die Aminosäurenreihe der Molekülenschlüsse konservativer ist, als die
DNS-Reihe, was für die Wirkung der proteolytischen
Enzyme nützlich ist. Die Reihe des Gens Filaggrin
enthält von 10 bis 12 Wiederholungen, die nach den
Mendelschen Gesetzen vererbt werden [5].
Smith und Coautoren haben gezeigt, dass
Ichthyosis vulgaris mit der Mutation in Form eines Ersatzes von C zum T in der Position 1501 in der Nähe
von dem Wiederholungsanfang 1 in dem Exon 3 des
Gens FLG assoziiert, die zur Bildung des Stop-Kodons
führt, arg501-to-stop (R501X). In drei Familien gab es
Kranke mit den ausgeprägten Kennzeichen der Ichthyosis vulgaris Homozygoten nach R501X. In anderen
Familien und abgesonderten Fällen gab es Patienten
mit ausgeprägten Kennzeichen der Ichthyosis vulgaris
Compound-Heterozygoten (R501X und 2282del4).
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Die Mutation 2282del4, genauso wie R501X führt
zur Bildung des Stop-Kodons und zum Abbruch der
Synthese in Eiweißstofe im Rahmen der ersten Wiederholung des Filaggrins. Die Autoren glauben, dass
Ichthyosis vulgaris als eine semidominante Krankheit
gilt. Das heißt, Heterozygoten haben entweder keine
ausgeprägten Kennzeichen oder eine „weiche Form“
der Ichthyosis. Homozygoten und Compound-Heterozygoten haben außer ausgeprägten phänotypischen
Kennzeichen der Ichthyosis auch eine histologische
Ausprägung. Andere Forscher haben gezeigt[10], dass
in Familien Ichthyosis vulgaris viele Homozygoten
und Heterozygoten mit diesen zwei Mutationen auch
atopische Dermatitis haben (MIM 603165), und in
einigen Fällen auch Asthma (MIM 600807). Atopische
Dermatitis war bei Personen mit milden Erscheinungsformen der Ichthyosis vulgaris anzutrefen, die Heterozygoten mit einer der Mutationen waren (R501X oder
2282del4). Aber noch öter kam sie bei den Personen
mit ausgeprägten Kennzeichen der Ichthyosis vulgaris,
die Homozygoten oder Compound-Heterozygoten
mit zwei beschriebenen Mutationen waren. Keines
der Familienmitglieder ohne diese Mutationen hatte
atopische Dermatitis. Atopische Dermatitis war in
diesen Familien als halbdominantes Merkmal vererbt, mit hoher Penetranz der Homozygoten und
Compound-Heterozygoten, und niedriger Penetranz
der Heterozygoten. In einer anderen Studie wurde
die Assoziation dieser Mutationen mit atopischer
Dermatitis, mit dem Niveau Ig E, mit Überstreifung
der Hände der Kranken untersucht, die unter atopischen Dermatitis leiden. Überstreifung der Hände ist
sowohl für atopische Dermatitis, als auch für Ichthyosis vulgaris kennzeichnend [17]. Mutationen R501X
und 2282del4 haben etwa 9% Bevölkerung Europas
[10]. Von 881 Personen der Populationsstichprobe in
Nowosibirsk waren 34 Personen Heterozygoten nach
Deletion (3,9%) [25]. Diese Angaben entsprechen den
Ergebnissen Palmer C.N. und Coautoren (2006), laut
denen die Deletionshäuigkeit in der Population von
Schottland 3,8% beträgt (38 Heterozygoten nach der
Deletion von 1008 Probanden aus Schulen).
Es sei darauf hingewiesen, dass sich die Polymorphie der Anzahl der Tandemwiederholungen des
Gens Filaggrin mit Trockenheit der Haut assoziiert
[6]. Nach Angaben von Ginger R.S. und Coautoren
(2005) ist die Trockenhaut bei den Trägern der Allele
mit 12 Wiederholungen viermal seltener vertreten,
als bei den Trägern der anderen Allele. Man kann
vermuten, dass die Wahrscheinlichkeit der klinischen
Äußerungsformen der Ichthyosis vulgaris, der atopischen Dermatitis bei den Heterozygoten mit Mutationen 2282del4 und R501X in Verbindung mit der
homozygoten Trägheit der Allele mit 12 Wiederhol-
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ungen weniger sein wird, im Vergleich zu der Verbindung mit der homo- oder heterozygoten Trägheit
der Allele mit weniger Anzahl der Wiederholungen.
Teilweise wird die Rechtmäßigkeit dieser Vermutung
indirekt durch die Forschungsergebnisse bewiesen,
in der die Störung der Schrankenfunktion der Haut
und ihre steigernde Permeabilität mit der atopischen
Dermatitis bewiesen wird, darunter auch auf den nicht
betrofenen Hautabschnitten [8]. Gleichwohl wird
die Trägheit dieser Mutationen an und für sich bei
den Kranken mit AD, wie es später gezeigt wurde, mit
der bedeutenden Senkung der Hydratation stratum
corneum assoziiert [23].
Außerdem korreliert bei den Kranken mit der
Mutation im Gen FLG der Schwierigkeitsindex der
Krankheit SCORAD stark mit dem transepidermalen Wasserverlust (TEWL), Hydratation stratum
corneum (SC), Dicke SC. Und bei den Kranken mit
AD ohne Mutationen fehlt eine solche Korrelation
[23]. Welche Faktoren die Penetranz und Expressivität beeinlussen, kann man dabei nur vermuten. Und
wenn nichtgenetische Faktoren gut erforscht sind,
wurde mit der Forschung der genetischen erst jetzt
begonnen, besonders die Forschung ihrer Wechselwirkungen. Zum Beispiel ist nicht bekannt, ob die
bedeutende Varietät in der Reihe der Wiederholungen
auf die Funktionsmerkmale des Filaggrins wirkt.Da
es keine Angaben dazu gibt, wie sich die Heilmittelpräparate, die auf die Haut der Mutationsträger im
FLG-Gen (10% in der Population) aufgetragen und
im Vergleich zu den Individuen ohne diese Mutationen
nach der Immissionseizienz unterschieden werden.
Das ganze Spektrum solcher Präparate ist jedoch ganz
breit (Glukokortikoidhormone, Östradiol, Nitroglyzerin, Clonidin, Fentanyl, nicht steroidale entzündungshemmende Mittel). Außerdem benutzt man in
der AD-herapie lokal in letzten Jahren immer breiter
Calcineurininhibitor, Tacrolimus und Pimecrolimus.
In den Inhaltsangaben und Empfehlungen kann
man folgende Kontraindikation inden: Genetische
Defekte der Epidermisbarriere, aber in der Erläuterung
steht Neterton-Syndrom und Lamellarichthyosis, und
keine Erwähnung der Mutationen im FLG-Gen, die
in Westeuropa bei 50% der Kranken gefunden werden
[21]. Es wurden Forschungen zum Vergleich der Efizienz von Lokalanwendungen der Glukokortikoiden
und Calcineurininhibitor und ihres Einlusses auf das
Expressionsproil der Genreihe in der Haut bei AD
durchgeführt. Man hat dabei das Entwicklungsrisiko
des Lymphoms bewertet [28, 29, 30]. Aber diese
Forschungsgruppen haben weder die Mutationen
bei AD-Kranken noch die Wiederholunganzahl im
FLG-Gen noch die Hautdurchlässigkeit auf den nicht
betrofenen Hautstellen berücksichtigt.
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Die Vorgehensweise der Führung der unter AD
und der Ichthyosis vulgaris leidenden Kranken ist
unterschiedlich. Deswegen ist es zweckmäßig, Genotypisierung auf das Vorhandensein der Mutationen
2282del4 und R501X im Filaggrin aller unter AD
und Ichthyosis vulgaris leidenden Kranken durchzuführen, um die Änderungen im Führungsplan der
Träger diesen Mutationen vorzunehmen. Im Moment
beinden wir uns in einer Phase der Akkumulation von
Kenntnissen, und die Familiengeschichte bleibt dabei
ein Integralexponent, auf den man sich bei der Interpretation der DNS-Untersuchungsangaben stützen
kann. Genotypisierung kann für die Erkennung von
Trägern der Mutationen bei Kindern (in den Familien
der Mutationskranken), die zur AD-Entwicklung
anfällig sind, sowie für die Durchführung der ersten
zweckgebundenen Vorbeugung verwendet werden. Es
ist besonders wichtig in den AD-Familien, weil Kinder
ohne sichtbare klinische Erscheinungsformen geboren
werden, im Gegensatz zur Ichthyosis vulgaris, in denen
bei Kindern schon bei der Geburt die Änderung der
Dermatoglyphik auf Händen und Sohlen vorhanden
ist. Die Verbindung den Genotypisierungsangaben
mit der Familiengeschichte ermöglicht efektivere
Wege der Individualprophylaxe anzubieten [19]. Da
sind noch einige Argumente für solche Behandlungen
des zu behandelnden hemas. Die starke Korrelation
wurde zwischen SCORAD und speziischem IgE zum
Haushaltsstaub (r=0.66, P<0.05), zum Milbenallergen
(r=0.53, P<0.05) und Katzenschuppen bei den ADPatienten mit Mutationen im FLG-Gen festgestellt,
aber die AD-Patienten ohne Mutationen hatten solche
Korrelation nicht [23]. Es wurde am Beispiel von zwei
Kinderkohorten mit starken Wechselbeziehungen
zwischen Mutationsträgern (r501x и 2282del4) im
FLG-Gen und dem Kontakt mit Katzenschuppen im
ersten Lebensjahr bei der AD-Frühentwicklung gezeigt
[24]. Die Autoren meinen, dass die Katzenschuppen
das Entwicklungsrisiko der AD bei den FLG-Mutationsträgern im ersten Lebensjahr wesentlich erhöhen.
Deswegen ist die Haltung einer Katze im Haus, in
dem ein solches Kind wohnt, nicht zu empfehlen. Die
Mutationen im FLG-Gen sind der stärkste und der am
besten bestätigte genetische Faktor des Entwicklungsrisikos der AD. Sie nehmen an den ersten Etappen
der Krankheitsentwicklung teil und begünstigen
seine Zeitsteuerung. Ihre Identiizierung erschat das
Potential des zweckgebundenen Eingrifs und der
Behandlung, und kann im Endefekt zur Schafung
der neuen Molekülklassiizierung des Ekzems führen.
Die Wechselwirkung von Milieu- und Erbfaktoren
mit Null-Allelen des FLG-Gens, die zur Entwicklung
dieser komplizierten Krankheit führt, wird das größte
Interesse in den nächsten Jahren hervorrufen [20].
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In der russischen Population gibt es noch keine
ernsthaten und massiven Forschungen von Mutationen im FLG-Gen. Aber wenn auch der gesamte
Bruchteil der Null-Mutationsträger im FLG-Gen der
AG-Kranken in Russland 50% erreicht, sollte man
nicht annehmen, dass sich die restliche Hälte auf
multifaktorielle Zustände bezieht. AD kann nicht nur
mit der Ichthyosis vulgaris verbunden sein, sondern
auch mit der X-gekoppelten Ichthyosis [45] und einer
ganzen Reihe von Hautveränderungen der Ichthyoseform [57], insbesondere mit dem Netertons Syndrom
[31].
Der Phänotyp der AD (oder ähnliche Hautveränderungen) ist vor dem Hintergrund der
Stofwechsel-Erbkrankheiten des (meistens bei
Kindern frühen Alters) anzutrefen. AD bei der
Phenylketonurie und Histidinämie wurde schon
vor 50 Jahren beschrieben [42, 43]. Wie man später
gezeigt hat, ist es im Falle der Histidinämie mit den
Veränderungen im Histamin-Wechsel verbunden[44].
Noch in den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts hat
man die Assoziation der AD mit der primären Hautamyloidose beschrieben [46]. Ferner wurde diese
Assoziation mehrmals bestätigt [47, 48]. Ungefähr
zu diesem Zeitpunkt hat man die Assoziation der
Zöliakie mit der DA entdeckt [49]. In der später in
Italien durchgeführten epidemiologischen Forschung
wurde es festgestellt, dass in ungefähr zwei Dritteln
der Fälle speziische Symptome der Zöliakie nicht
vorhanden sind. Das Massenscreening wurde mit Hilfe
von biochemischer Bestandanalyse der antigliadinen
Immunkörper und mit einer weiteren endoskopischen
Biopsie mit histologisch bestätigter Atrophie der
Zwölingerdarmzotten durchgeführt. Die häuigsten
Beschwerden waren Bauchschmerzen, Mundfäule und
atopische Dermatitis [50]. AD betrit Zöliakiekranken dreimal öter als Gesunde [51]. Bei Kindern, die
unter AD leiden, sind ot auch andere Formen der
Malabsorptionen zu inden, so erreicht in Litauen die
Häuigkeit der Laktosenmalabsorption 41% und der
Glukosen-Galaktosenmalabsorption — 12% [53].
Großteils sind es die hereditären autosomalrezessiven
Metabolismuskrankheiten. Und ihr Erscheinungsmaß
kann sich beim Vorhandensein von Mutationen im
FLG-Gen bei Kranken vergrößern [54].
Das MELAS-Syndrom (Mitochondrialenzephalopathie, Laktazidose, Insultähnliche Episoden), das
durch die Mutation in der Lage 3243 der mitochondrealen DNS bedingt ist, kann von AD und Scheckhaut
begleitet werden. Zu so einem Ergebnis sind Karvonen
SL und Coautoren (1999) gekommen sind, die 28
Kranke untergesucht haben [52].
Die AD-Erscheinungen begleiten häuig die
Chromosomenänderungen. Natürlich ist volle
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Trisomie, sowohl nach Autosomen (13, 18, 21
Chromosome), als auch nach Geschlechtschromosomen gewöhnlich nicht schwer in der Diagnostik.
Das Vorhandensein des speziischen Phänotyps dient
als Indikation für die Durchführung der kariologischen Analyse, die in der Regel die Ausgangsdiagnose bestätigt. Manchmal kommen auch Funde bei
angeborenen Entwicklungsmissbildungen vor [34,
35], und besonders in Fällen von multiplen angeborenen Entwicklungsmissbildungen — 49, XXXXY
[32]. Es sind auch manche speziischen Phänotypen
bekannt, die mit geringen Chromosomenaberrationen
verbunden sind, wobei AD ot anzutrefen ist, z. B.
DiGeorge-Syndrom [39]. Es wird viel komplizierter in
Bezug auf die Chromosomenumgestaltungsträger, die
keine speziischen Erscheinungsformen [33], oder die
kleine Größen haben und keine kariologische Standardanalyse, sondern eine FISH-Methode brauchen
[38]. Teilweise kommen solche Funde unter Patienten
in Kliniken vor, die die extrakorporale Befruchtung
anwenden. Beim anderen Teil der Patienten gilt torpider Krankheitsverlauf der AD als einzige klinische
Erscheinungsform der Chromosomenumgestaltung
[37]. Es werden auch andere kompliziertere Fälle
beschrieben, wenn sich AD mit der Enzymbehandlung
und der Chromosomenumgestaltung [36] oder mit
dem idiopathischen hipereosinophilen Syndrom und
der Trisomie im 7. Chromosomenpaar im Zellstamm
aus Blut und Lymphknoten verbindet [40]. Es kann in
solchen Fällen schwer sein, die ätiopathogenetischen
Beziehungen zu bestimmen. Höchst wahrscheinlich unterschätzen wir die Rolle der chromosomen
Instabilität und der Defekte der DNS-Reparation in
der AD-Ätiologie. Karaman A. und Aliağaoğlu C.
(2006) haben gezeigt, dass die Schwesterchromatidenwechsel (SCE) bei den AD-Patienten wesentlich
höher sind, unabhängig vom Geschlecht, Alter, Dauer
und Schwierigkeit der Krankheit [41]. Die Erweiterung der technischen Möglichkeiten der molekularbiologischen Forschungen kommt heutzutage seiner
praktischen Nutzung in der Medizinpraxis wesentlich
zuvor. Die Analyse der Umgestaltung von Kleinchromosomen auf speziellen Chips, die im technischen
Sinne schon fast normal geworden ist, kollidiert mit
bedeutenden Problemen bei Beweisen der Kausalketten. Wie verwendbar diese Methode bei der Suche
nach der Ätiologie im Falle eines schweren torpiden
AD-Verlaufs wird, wird die Zukunt zeigen.
Die Suche nach Genen und seinen Polymorphismen, die mit der AD als einer multifaktoriellen
Krankheit verbunden sind, werden bis heute fortgesetzt. Heutzutage sind in der Basis HuGE Navigator
(Version 2.0) 171 Gene registriert, in denen die der
AD-Assoziation nachgeprüt ist [55]. Zu den fol-
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genden Genen gibt es nicht weniger als drei Publikationen: FLG, IL10, IL4, IL13, TNF, IL4R, SPINK5,
IL6, GSTM1, GSTP1, IL1B, TLR2, IL18, FCER1A,
DEFB1, CD14, GSTT1, IL5, IL12B, TLR4, STAT6.
Es gibt zudem noch 33 Gene, zu denen es zwei Publikationen gibt. Alle anderen Gene wurden auf die
AD-Assoziation einmalig nachgeprüt [55]. Es wurden
duzende vollgenome Assoziativforschungen (GWAS)
durchgeführt. Genauso wie zu anderen multifaktoriellen Krankheiten sind schon viele Informationen
gesammelt, aber es ist immer noch kein Übergang aus
der Quantität in die Qualität zustande gekommen. Es
erfolgte noch kein Qualitätsdurchbruch in der Aufassung seiner Ätiopathogenese, der zur Entwicklung der
Krankenführungsalgorithmen herbeiführen könnte,
die beweiskrätige Medizin und personiizierte Behandlung verbinden würden.
Wenn man also die AD aus der Sicht der Ätiologie betrachtet, was für das Erreichen der maximalen Efizienz der therapeutischen Eingrife nützlich ist, dann
muss es zugegeben werden, dass — in Anbetracht der
sich in diesem Bereich schnell ansammelnden Kenntnisse - die bestehenden Herangehensweisen (Algorithmen) an die Suche nach seinen Entwicklungsgründen
bei jedem konkreten Individuum eine regelmäßige
Nachbearbeitung brauchen.
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