Strahlenbiologie

Klinische
Strahlenbiologie
Vorlesung 11.06.2015
Lübeck
Dr. med. René Pahl, MaHM
Universität zu Lübeck / UK S-H Campus Lübeck:
Organisation der Radiologie
Klinik für
Radiologie &
Nuklearmedizin
Institut für
Neuroradiologie
Klinik für
Strahlentherapie
Prof. J. Barkhausen
Prof. P. Schramm
Prof. J. Dunst / Dr. Pahl
Prof. G. Kovacs
Prof. D. Rades
Sektion
Nuklearmedizin
Frau PD I. Buchmann
Ltd. Physiker Dr. Nadrowitz
Radiologische Disziplinen
 Radiologische Diagnostik
Untersuchung mit konv. Röntgen, CT, MR, Ultraschall
Interventionelle Radiologie (Stents, Dilatationen, Neurolyse)
Weiterbildungszeit: 5 Jahre
 Strahlentherapie/Radioonkologie
Therapie mit Röntgenstrahlen (Linearbeschleuniger)
Therapie mit umschlossenen Nukliden (Brachytherapie, Ir-192)
Medikamentöse Tumortherapie, Palliativmedizin
Weiterbildungszeit 5 Jahre (3-5 J Strahlentherapie, fakultativ 1
Jahr int. Onkologie, 1 Jahr Rad. Diagnostik)
 Nuklearmedizin
Diagnostik mit offenen Nukliden (Szintigraphie)
Therapie mit offenen Nukliden (Radiojodtherapie)
Weiterbildungszeit 5 Jahre
 Strahlenbiologie
 Medizinische Physik
Verlauf von Krankheiten
Verschlechterung
schwere Lungenentzündung
Krebs
Rückenprobleme, Bluthochdruck
Zeit
Wie gefährlich ist Krebs ?
Überlebensrate nach 5-10 Jahren im
Vgl. zur Normalbevölkerung
100%
80%
60%
Krebs bei
Kindern
40%
20%
0%
Brustkrebs
T4 N2
Frühfall
M.Hodgkin,
Prostata-Ca Hoden-Ca
Mamma-Ca T1
alle
Krebspatienten
Lungenkrebs
Metastasen
Spontane Rückbildung oder Heilung von Krebs ist extrem selten.
Ausnahme: Neuroblastom bei Babys (2 Fälle/a in D)
Wie effektiv ist die Krebstherapie ?
60%
40%
20%
0%
Pneumonie
Herzinfarkt
ohne moderne med. Therapie
80%
ohne moderne med. Therapie
100%
ohne moderne med. Therapie
Heilungsrate
Krebs
Normale Zelle
Dysplasie
Krebsentstehung
aus einer normalen
Zelle
spontan rückbildungsfähig
Schwere Dysplasie
Bösartige Krebszelle
In-situ-Karzinom
Invasives Karzinom
nicht mehr spontan
rückbildungsfähig
Krebs / Tumore
Tumorwachstum
Das Prinzip von Sissa ibn Dahir (auch: Sessa)
Auf dem 64. Feld liegen genau 9.223.372.036.854.775.808
Reiskörner. In Worten sind das:
9 Trillionen 223 Billiarden 372 Billionen 36 Milliarden 854
Millionen 775 Tausend 808 Reiskörner.
Auf allen 64 Feldern zusammen befinden sich
18.446.744.073.709.551.615 Reiskörner.
Wenn 40 Reiskörner 1 Gramm wiegen, sind das
461.168.601.842.739.000 Gramm oder 461.168.601.843 Tonnen.
Nach Fischer Weltalmanach 97 beträgt die Weltjahresproduktion
1994 genau 539 Mio Tonnen.
Also entspricht das 855,60 Jahresproduktionen von 1994.
Tumor wäre
ca. 1 cm groß
Krebs / Tumore / Metastasen
Durchmesser
10 cm
Zell- Entdeckung des Tumors,
zahl Sofortige Zerstörung durch
Operation oder Bestrahlung
11
10
Ausgangsherd
1 cm
100 Mio
1 mm
300.000
0,1 mm
500
0,01 mm
1
Metastasen
Zeit
Fazit: bei Diagnose/Erstbehandlung können schon mikroskopische, noch nicht nachweisbare
Metastasen vorhanden sein. Diese können, wenn sie später aufgetreten sind, kaum noch behandelt
werden. Deshalb versucht man, durch eine prophylaktische medikamentöse Behandlung
(Chemotherapie, evtl. Hormontherapie) diese Herde im Mikro-Stadium zu zerstören (sog. adjuvante
Chemotherapie nach OP)
Krebs / Tumore
Metastasierung
100%
80%
Tumorgröße und Metastasierung bei Brustkrebs
Früherkennung verbessert Prognose
Mediane Tumorgröße 2013:
1,7cm (pT≤1 ≈85%)
60%
„minimal
invasive
cancer“
40%
Mediane Tumorgröße ca.
1985:
3,5 bis 4 cm (pT≤1 <20%)
20%
0%
0
2
5
8 cm
Tumorgröße
Tumorzellen können wandern und breiten sich mikroskopisch (mit
bloßem Auge unsichtbar) in die Umgebung aus
mikroskopische
Ausdehnung
sichtbarer
Tumor
Nach Operation können mikroskopisch kleine Reste in der
Umgebung des ehemaligen Tumors zurück geblieben sein
mikroskopische
Ausdehnung
sichtbarer
Tumor
Tumorreste nach OP können weiter wachsen und einen
örtlichen Rückfall verursachen (Lokalrezidiv)
mikroskopische
Ausdehnung
Brusterhaltende Therapie
Tumorektomie + Strahlentherapie
Standard:
1. Ganze Brust
50Gy in 5 Wochen
2. Narbe/ehem. Tumorregion
Boost 10-16Gy in 1-1,5 Wo.
Radioonkologie eine Blackbox?
Die Evolution der Medizin
Skalpell
versus
Photonen
Primärblendensystem (fokussiert Strahl
auf max. 40x40cm² in 100cm Abstand vom Fokus)
Multi-Leaf-Kollimator MLC
(gibt dem Feld die individuelle Form, 80120 computergesteuerte Miniblenden)
MLC
Ionisierende Strahlung (Bremsbzw. Elektronenstrahlung)
Krebszentrum Nord und Onkologisches Zentrum
Krebszentrum Nord (CCC-North)

Einrichtung des UKSH

Kooperation - Uni Kiel und Lübeck

Hauptsitz - UKSH Campus Kiel

Kooperationspartner - Krankenhäuser im
Land und niedergelassene Ärzte
Tumorbehandlungen an einem Klinikum der
Maximalversorgung
Chirurgie
Gyn
HNO
Andere
Urologie
Pädiatrie
NC
Innere
Hämatologie
Radioonkologie
Uniklinik Halle 2000
Schätzungen anhand Klinischem Krebsregister
Wie wird Krebs geheilt ?
Welche Verfahren haben welchen Anteil an den Krebsheilungen ?
Eingesetzte Verfahren:
Operation allein:
ca. 30%
OP + RT/RCT:
ca. 40%
RT/ RCT:
ca. 20%
Chemo-/Hormontherapie: ca. 10%
Anteil der Verfahren an Heilungen:
Operation:
ca. 55%
RT/RCT:
ca. 30%
Chemo-/Hormontherapie: ca. 15%
Brusterhaltende Therapie
Wie kann man das örtliche Rückfallrisiko verringern?
Annahme:
45-jährige Patientin, Tumor wurde entfernt, aktuell gesund, Stadium pT1 pN1 M0
Rückfallrisiko
in der Brust/
an der
Brustwand
innerhalb von
10 Jahren
Keine weitere
lokale Therapie
ca. 30%
Chemo- oder
Hormontherapie
ca. 25%
Brustamputation
ca. 10%
Nachbestrahlung
ca. 4%
(+ Systemtherapie)
Fazit: nach Tumorentfernung ist Bestrahlung gleichwertig wie Radikal-OP
Tätigkeitsfelder einer typischen
radioonkologischen Klinik
1200 Patienten / Jahr
(600 – 2500)
1000 neue Patienten
mit Tumoren
100 Patienten mit
Zweitbestrahlung
10-40 Bestrahlungssitzungen (Fraktionen)
Komplizierte Techniken
100 Patienten mit
gutartigen
Erkrankungen
2-10 Fraktionen
einfach
85% der Patienten einer Strahlenklinik haben Krebs
95% der Bestrahlungen erfolgen wegen Krebs
Tätigkeitsfelder einer typischen
radioonkologischen Klinik
1200 Patienten / Jahr
(600 – 2500)
100 Patienten mit
Zweitbestrahlung
1000 neue Patienten
mit Tumoren
•
•
•
•
•
100 Patienten mit
gutartigen
Erkrankungen
Ossifikationsprophylaxe nach TEP (40)
Endokrine Orbitopathie (10)
schmerzhafte Arthosen (40)
„Entzündungsbestrahlungen“
andere
Tätigkeitsfelder einer typischen
radioonkologischen Klinik
1200 Patienten / Jahr
(600 – 2500)
1000 neue Patienten
mit Tumoren
•
•
•
•
•
•
•
•
100 Patienten mit
Zweitbestrahlung
100 Patienten mit
gutartigen
Erkrankungen
Nachbestrahlung bei Brustkrebs (200)
def. RT bei Prostata-Ca (100)
def./post RT/RCT bei HNO-Tumoren (150)
def./post RT/RCT bei gyn. Tumoren (100)
Prä-/postoperative Bestrahlung bei Darmkrebs (100)
Hirntumoren (50), Lungenkrebs (50), Leukämien/Lymphome (50)
Krebs bei Kindern (50)
Metastasen (100), andere
Strahlenbiologie
 Untersucht die Wirkung ionisierender Strahlen auf
biologische Objekte.
 Verarbeitet Erkenntnisse aus Biologie, Medizin und
Physik.
 Grundlage für Strahlenanwendung in der
Röntgendiagnostik, Strahlentherapie und
Nuklearmedizin.
Grundbegriffe
 Energiedosis:
 Absorbierte Energie einer Ionisierenden Strahlung pro
Masseeinheit
 1 Gy = 1 J / kg (=100 rad)
 Grotthus-Draper-Gesetz:
 Von einer auf ein biologisches Objekt treffenden
ionisierenden Strahlung wird nur der absorbierte Anteil
wirksam!
Grundlagen –Strahlenart 1.
 Arten von ionisierender Strahlung
1. Wellenstrahlung:
 γ-Strahlung und Röntgenstrahlung
 Führt über Wechselwirkungsprozesse zu geladenen
Teilchen.
Grundlagen –Strahlenart 1.
RöntgenDiagnostik
Strahlentherapie
Grundlagen
 Ionisation: Das Valenzelektron
verlässt das Atom
 Anregung: Ein Elektron wird auf
eine weiter außen liegende Schale
gehoben.
Grundlagen
 Arten von ionisierender Strahlung
2. Teilchenstrahlung
 Geladen: Elektronen, Protonen, α-Teilchen, Hadronen
 Direkte Ionisation
 Die ionisierende Wirkung geladener Teilchen steigt mit dem
Quadrat ihrer Ladung und sinkt mit ihrer Geschwindigkeit.
 Ungeladene Teilchen: Neutronen
 Wirkung durch Stoß auf andere Atome oder Moleküle
Grundbegriffe
 Linearer Energietransfer (LET):
 Energieabgabe entlang des Weges einer Strahlung im
Gewebe. Einteiliung in locker und dicht.
 LET= ΔE / ΔS (KEV/μm)
 Relative biologische Wirksamkeit (RBW)
 Qualitäts und Wichtungsfaktoren (WR). Wichitig für
Umrechnug von Energiedosis (Gy) in biologische
Äquivalenzdosis (Sv).
Dicht ionisierende Strahlung mit hohem LET hat
größere biologische Wirkung
RBW (rel. Biologische
Wirksamkeit) von Neutronen
und schweren Ionen (z.B. C14) im Vergleich zu
Röntgenstrahlen:
im Strahlenschutz:
10-20
in der Strahlentherapie:
2-4
Abbildung aus: Kaufmann/Moser/Sauer: Radiologie
Grundlagen
Strahlenbiologie
Wo wirkt Röntgenstrahlung in der Zelle ?
Membranschäden >30Gy
Proteinschäden >50Gy
DNS-Schäden
Zelltod: >1Gy
Mutationen: keine Grenze
Strahlenbiologie
Wirkungsweise der Strahlentherapie subzellulär
Target: DNS
Direkte Strahlenwirkung
&
indirekte (über Wechselwirkung mit
Wasser und Radikalbildung)
Abbildungen aus: Kaufmann/Moser/Sauer: Radiologie
Strahlenbiologie
Reparatur von DNS-Schäden: schnell und effizient
Nach Bestrahlung mit nur 1
Gy entstehen an der DNA in
jeder Zelle:
• etwa 3000 Basenschäden
• 1000 Einzelstrangbrüche
• 40 Doppelstranbrüche
Die Reparatur erfolgt
enzymvermittelt innerhalb von
Minuten bis wenigen Stunden
(Halbwertzeit der Reparatur:
20-30 min) und hinterlässt
überwiegend ein vollkommen
schadenfreie DNA. Auch
Doppelstrang-brüche werden
entgegen früherer Meinungen
überwiegend (in ca. 95%)
korrekt repariert.
Abbildung aus: Kaufmann/Moser/Sauer: Radiologie
Strahlenbiologie
Strahlensensible Phasen des Zellzyklus
Pfeile zeigen
strahlensensib
le Phasen
Checkpoints
•
•
•
•
DNA geschädigt?
Replikation
geglückt?
Zelle groß genug?
Umgebung
Adäquat?
Strahlenbiologie
Mechanismen der Doppelstrangreparatur
Non Homologe End-Joining:
•
DNA Enden werden durch
Reparaturenzyme nach Entfernung
der geschädigten Nucleotide
verknüpft. DNA Ligase IV!. Keine
Matritzen als Vorlage. Fehler sind
möglich. Am häufigsten in
Saugetieren.
Homologe Rekombination:
•
Schwesterchromosom dient als
Vorlage. Korrekte Reparatur. Meist
in Bakterien und Hefen vorliegend.
Bei Säugetieren nur möglich in
später S-Phase oder G2 Phase.
Strahlentherapie
Zellzyklus Arrest nach Bestrahlung
Das linear Quadratische
Modell
Linear-quadratisches Modell
(Isoeffekt-Formel)
Überlebende Zellen in %
(logarithmisch) SF
100%
Gewebe mit geringer
Strahlenempfindlichkeit
z.B. ZNS, Niere, kritische Organe,
„strahlenunempfindliche“ Tumoren
/= 2-3Gy
SF = e
10%
Gewebe mit hoher
Strahlenempfindlichkeit
z.B. Knochenmark, Hoden,
strahlenempfindliche Tumoren
/= 10 (-20)Gy
–(D + D2)
=1/Gy; = 1/Gy2
/ = Gy
1%
0
2
4
6 Strahlendosis D
in Gray (Gy)(linear)
Strahlenbiologie
Erholung subletaler Schäden – Elkind-Erholung
Überlebende Zellen in %
(logarithmisch)
100%
1x 6Gy  3x 2Gy
60%
Erholung/Reparatur zwischen 2 Fraktionen
Halbwertszeit der Reparatur: ca. 30min
Zeitintervall für vollständige Erholung: 6h
22%
10%
1x 2Gy: 60%
3x 2Gy: 22%
1x 6Gy: 1%
Überlebensgewinn
durch
Fraktionierung.
1,25%
1%
0
2
Überlebensfraktion (SF) bei
(in diesem Beispiel)
4
6
Strahlendosis
in Gray (Gy)(linear)
α/β Werte von Geweben
LQ Modell
α/β Werte und Fraktionierung
LQ Modell
Warum Fraktionierung in der Strahlentherapie ?
•
•
•
•
•
Tumoren breiten sich mikroskopisch in die Umgebung aus. Wie bei
einer Krebsoperation (Resektion „weit im Gesunden“ nötig) muss
deshalb auch bei einer Strahlentherapie das gesund erscheinende
Gewebe in der Tumorumgebung mitbehandelt werden.
Gesundes Gewebe kann Strahlenschäden an der DNA besser reparieren
als die meisten Tumoren. Deshalb Bestrahlung mit niedriger Dosis pro
Tag (ca. 1,8-2,0Gy) an fünf Wochentagen (konventionelle
Fraktionierung)
Bei schnell wachsenden Tumoren ggf. Verkürzung der
Gesamtbehandlungszeit (z.B. durch Bestrahlung 2x am Tag oder am
Wochenende), sog. akzelerierte Fraktionierung
bei kritischen Organen ist oft Reduktion der Einzeldosis und
entsprechende Erhöhung der Fraktionszahl (sog. Hyperfraktionierung)
sinnvoll.
In der Praxis werden oft Kombinationen beider Verfahren verwendet:
hyperfraktioniert-akzelerierte Bestrahlung
Fraktionierung und Dosis
Tumorgröße und notwendige Strahlendosis
sichtbarer
Tumor
mikroskopische
Ausdehnung
80Gy
70Gy
60Gy
50Gy
40Gy
Dosis für
Tumorkontrolle
Gesundes
Gewebe
Fraktionierung und Dosis
Tumorgröße und notwendige Strahlendosis
Definitionen: Fraktionierung
Konventionelle
Fraktionierung
5x wöchentlich,
1,8 bis 2,0Gy pro Fraktion
Hyperfraktionierung
mehr Fraktionen („hyper“)
Einzeldosis ≤1,6Gy
Hypofraktionierung
weniger Fraktionen („hypo“)
Einzeldosis >>2Gy pro Fraktion
Akzelerierung
Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit um ≥ 1
Woche gegenüber konv. Fraktionierung
Kurative Fraktionierungsschemata
Konv. Fraktionierung 5x wöch. 1,8 – 2,0Gy (z.B. 30x 2Gy)
Gesamtdosis ca. 50-60Gy für Karzinome (20Gy Seminom/NHL) Dauer ca. 5-8 Wochen
Hyperfraktionierung, Einzeldosis <1,8Gy (z.B. 40x 1,6Gy),
Gesamtdosis höher, Dauer länger
Akzelerierte Fraktionierung Einzeldosis 1,8 – 2,0Gy,
Gesamtbehandlungszeit verkürzt, z.B. Bestrahlung am Wochenende
Hyperfraktioniert-akzelerierte Bestrahlung
Definitionen: Fraktionierung
Prinzip
Vorteile und Nachteile
Konventionelle
Fraktionierung
5x wöchentlich,
1,8 bis 2,0Gy
• Gutes Mittelmaß, bekannte Wirkung
Hyperfraktionierung
mehr Fraktionen
Einzeldosis ≤1,6Gy
• Schont Organe mit hoher Reparaturleistung, z.B.
Gehirn, Rückenmark.
• Vorteile bei geringer Toleranz, z.B. bei
vorbelasteten Geweben (Re-Bestrahlung).
• Größerer Aufwand
Hypofraktionierung
weniger Fraktionen
Einzeldosis >>2Gy
• Kurze Behandlungszeit (bei palliativer RT).
• Höhere Wirkung bei strahlenresistenten Tumoren
• Nachteilig an Organen mit geringer Toleranz oder
hoher Reparaturleistung
Akzelerierung
Verkürzung der
Gesamtbehandlungszeit um ≥ 1Woche
gegenüber konv.
Fraktionierung
• Höhere Wirkung an schnell proliferierenden
Tumoren durch kurze Behandlungszeit, z.B.
Pharynxtumoren
• Stärkere akute Nebenwirkungen, Risiko von
Spätfolgen
Hyperfraktioniertakzelerierte
Bestrahlung
Einzeldosis ≤1,6Gy und
kürzere Gesamtbehandlungszeit
• Höhere Wirkung an schnell proliferierenden
Tumoren durch kurze Behandlungszeit, z.B.
Pharynxtumoren
• Stärkere akute Nebenwirkungen
Fraktionierung und
Wachstumsverzögerung
Strahlenresistenz
Resistenzgrund
Genaue Ursache
Gegenmaßnahmen
Primäre
Strahlenresistenz
Zellen reagieren wenig auf
Bestrahlung
Es gibt keine absolute
Strahlenresistenz!!
Tumorvolumen
Je mehr Zellen, desto höher
ist die zur Tumorkontrolle
notwendige Dosis
• Höhere Dosis der
Strahlentherapie
Proliferation
Zellen vermehren sich
während der
Behandlungszeit
• Verkürzung der
Behandlungszeit
Hypoxie
Sekundäre Resistenz durch
O2-Mangel
• Höhere Gesamtdosis
• Sim. Chemotherapie zur
Strahlenverstärkung
Tumoren sind schlechter oxygeniert als Normalgewebe
Anteil pO2
<5mm Hg (%)
Medianer pO2
(mm Hg)
133 Patienten mit HNO-Tumoren, pO2-Messung im Tumor und
Normalgewebe (M.sternocleidomast.), MLU Halle / TU München,
Becker et al., Int J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000
O2-Partialdruck und Radiosensibilität: Sauerstoff-Effekt
typ. medianer pO2
im Normalgewebe
typ. medianer pO2
in Tumoren
Heterogenität der Strahlenempfindlichkeit
Annahmen:
•Tumor ca. 1cm Durchmesser
•ca. 109 Tumorzellen
•Jede Bestrahlungsfraktion mit
2Gy „tötet“ (inaktiviert) 50% der
noch lebenden Zellen
•Heilungswahrscheinlichkeit (H)
für den Patienten (PoissonStatistik):
H= e– Zahl überlebender Tumorzellen
Fazit:
•es gibt eine Schwellendosis
(Mindestdosis) für Heilung
Dosis
(Gy)
Zellzahl
H
0
0
1.000.000.00 0%
0
1
2
500.000.000 0%
2
4
250.000.000 0%
3
6
125.000.000 0%
…
…
27
54
7 0%
28
56
4 2%
33
66
0,23 89%
34
68
0,12 94%
35
70
0,07 97%
..
Strahlenbiologie
Poisson-Statistik
Heterogenität der Strahlenempfindlichkeit
Dosis
(Gy)
Zellpopulation
1
99,99%
SF=50%
Zellpopulation 2
(hypoxisch),
0,01%
SF=80%
Gesamtzellzahl
H
0
0
999.9000.000
100.000
1.000.000.000
0%
1
2
499.950.000
80.000
500.030.00
0%
2
4
249.975.000
64.000
250.039.00
0%
3
6
124.987.500
51.200
125.038.700
0%
…
…
27
54
7
242
249
0%
28
56
4
197
201
0%
70
0,07
41
41
0%
84
0,00
0,8
0.8
45%
..
35
..
47
Fazit:
•resistente Subpopulation (falls vorhanden) bestimmt über die Heilung
•diese Population gezielt bekämpfen
Detektion von Tumorhypoxie mit 18 FDG-PET
Hypoxie
anaerobe Glykolyse (Diffusionsradius Glucose > O2)
Hochregulierung membranöser Glucose-Transporter
Patientin mit Z.n. Mamma-Ca und SCLC, mediastinales Staging
Kurative Fraktionierungsschemata
Konv. Fraktionierung 5x wöch. 1,8 – 2,0Gy (z.B. 30x 2Gy)
Gesamtdosis ca. 50-70Gy für die meisten Karzinome (Dauer ca. 5-8 Wochen)
Typische postoperative (adjuvante) Bestrahlung,
z.B. Nachbestrahlung der Brust nach brusterhaltender OP
oder bei langsam wachsenden Tumoren (Prostata-Ca,
Darmkrebs), z.T. in Kombination mit Chemotherapie
Hyperfraktioniert-akzelerierte Bestrahlung: ab der 2. oder 3. Woche
Bestrahlung mit 2x täglich ca. 1,6Gy, dadurch 74Gy in 5 Wochen möglich
Typische Bestrahlung bei schnell wachsenden Tumoren (z.B.
HNO), oft mit gleichzeitiger Chemotherapie
Kursus
Bildgebende Verfahren/Strahlenbehandlung/Strahlenschutz
Vorlesung Strahlentherapie
Radiochemotherapie
Synergismus von Strahlen- und Chemo- oder antihormoneller Therapie
Beispiel Brustkrebs
Therapie
Patientinnen mit
pN0-Status
Patientinnen mit
pN+-Status
Brusterhaltende Operation
Brusterhaltende Operation
Radiotherapie der Brust
Rezidivrate in
der Brust
+
Brusterhaltende OP + Chemother.
oder antihormonelle Therapie
Brusterhaltende OP + Chemother.
oder antihormonelle Therapie
+ Radiotherapie der Brust
30%
8%
40%
2%
Daten der NSABP-B06-Studie, Fisher et al., N Engl J Med 1989
Fazit: Bei Patientinnen, die eine Chemotherapie oder Hormontherapie bekommen
hatten, wirkte die Radiotherapie besser als bei Patientinnen, die nach der OP nur
Bestrahlung bekamen.
Strahlenbiologische Modelle zum Synergismus
von Radio- und Chemotherapie
Räumliche Kooperation
XRT
CTX
Lokale Wirkungsverstärkung
(Radiosensibilisierung)
(„1 + 1 = 2,5“ )
XRT
CTX
„Systemische“ Tumoren:
Lokalisierte solide Tumoren:
NHL, SCLC, adj. Mamma-Ca
H&N, Zervix, Harnblase, Anus
Chemo-Radiotherapie-Sequenzen
Adjuvante Chemotherapie
(nach RT oder OP)
neoadjuvante Chemotherapie
(vor RT oder OP)
simultane Radiochemotherapie
(Chemotherapie während RT)
Ziel: Strahlensensibilisierung
Radiother.
CT
CT
CT
CT
CT
CT
Radiother.
CT
CT
CT
CT
Radiother.
Präoperative Radiochemotherapie bei Rektum-Ca
Bestrahlung: 5x wö. 1,8Gy bis 45/50,4Gy
Simultane Chemotherapie:
Dauerinfusion von 5-FU über 120h in der 1. und 5. Woche
Hinweise:
• Strahlentherapie ambulant (10min/Tag)
• Chemotherapie meist stationär (jeweils ca. 1 Woche)
• identisches Regime auch bei postoperativer Radiochemotherapie
5-FU-Dauerinfusion mit portablen Pumpen via
Port-System
PORT: subcutaner venöser Zugang für Dauerinfusionen
oder längerfristige Infusionsbehandlung (z.B.
Chemotherapie)
Präoperative Radiochemotherapie beim Rektumkarzinom
Radiotherapie:
50.4 Gy
28 x 1.8 Gy
Chemotherapie:
d1-5
5-FU
(1000 mg/m²/24)
d 29 - 33
d1
d8
1
2
d 22
d 29
4
5
Oxaliplatin
50 mg/m²/d
Woche
3
6
Rödel C et al., J Clin Oncol 2003
NSCLC Stadium III: Strahlentherapie + Chemotherapie
Wang et al,
2009
Fazit:
Beim inoperablen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) wird die mediane
Überlebenszeit bestrahlter Patienten durch Chemotherapie verlängert,
unabhängig, ob Chemotherapie vor (sequential) oder während (concurrent) der
Bestrahlung erfolgt. Die Heilungsrate nach 3-5 Jahren wird aber nur dann
relevant verbessert, wenn die Chemotherapie gleichzeitig mit der Bestrahlung
(simultane Radiochemotherapie, concurrent chemoradiation) erfolgt.
Kursus
Bildgebende Verfahren/Strahlenbehandlung/Strahlenschutz
Vorlesung Strahlentherapie
Nebenwirkungen
Therapeutische Breite
Therapeutische Breite
Wahrscheinlichkeit für
Tumorkontrolle & Nebenwirkungen
Strahlensensibilisierung
(funktioniert, z.B. durch
simultane Chemotherapie)
Radioprotektion
des gesunden Gewebes
(durch opt. Bestrahlung)
Strahlendosis
Verlauf von akuten und chronischen
Strahlenreaktionen während/nach Strahlentherapie
Schweregrad der
Strahlenreaktion
akute
Strahlenreaktion
(oft unvermeidlich)
Radiotherapie
Dauer ca. 6 Wochen
chronische
Strahlenreaktio
n
(möglichst
verhindern)
Zeit
Postmenopausale Patientinnen (>50 Jahre) mit
brusterhaltender Therapie + TAM + Ganzbrust-RT
• Studie von 1992 bis Juni 2000
• 769 Patientinnen > 50 Jahre mit BET
• pT1-2, R0-Resektion, pN0, ER pos. oder unbekannt
• Randomisation: Tam (20mg/d über 5 Jahre) versus TAM + RT
• Radiotherapie:
Innerhalb von 12 Wochen nach OP
Ganze Brust 40Gy (16 x 2,5Gy, 5F/Woche, Ontario-Trial)
4-6MV oder Telekobalt
Boost (Elektronen oder Photonen)
Ergebnisse:
• hochsignifikanter Effekt der RT auf lokale Kontrolle in der Brust
• weniger axilläre Rezidive nach RT (0,5% vs. 2,55, p<0,05)
• keine signifikanten Unterschiede in den Nebenwirkungen
• Hauptnebenwirkung: Hitzewallungen durch Tam (53/69 Grad 3-NW)
Fyles et al., N Engl J Med 351: 963-970, 2004
Oropharynx-Ca cT3 N2 M0
• OP (Resektion, mod. ND) + adj. Radiochemotherapie (66Gy + Cispl.)
• primäre Radiochemotherapie (70Gy + Cisplatin) + ggf. selektive ND
Gelegentlich sind Nebenwirkungen unvermeidlich:
Korrelation von akuter Toxizität (Mukositis) und Überleben bei HNOTumoren
Mukositis Grad 3-4
(PEG nötig)
60%
40%
RT / RCT in rand. ARO-Studien
Wendt, JCO 1998 (3J)
20%
Budach, DEGRO 2001 (2J)
Staar, IJROBP 2001 (2J.)
Halle, Cis/Taxol (3J.)
0%
REUTERS
Der an Kehlkopfkrebs erkrankte US-Schauspieler
Michael Douglas ist offenbar genesen. In einem
Fernsehinterview erklärte er, dass der Tumor
verschwunden sei. Die Freude in der Familie ist
groß, das Fazit nüchtern: "Es war kein Spaß. Ist es
bis heute nicht."
New York - "Nach allem, was ich über diese
besondere Krebsart weiß, habe ich den Tumor
besiegt", sagte Michael Douglas dem Moderator Matt
Lauer in einem Gespräch, ….. Im August 2010 hatte
Douglas, der mit der Schauspielerin Catherine ZetaJones verheiratet ist und zwei Kinder hat,
bekanntgegeben, dass man bei ihm Kehlkopfkrebs im
fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert habe. Er
unterzog sich einer Strahlen- und Chemotherapie und
nahm fast 15 Kilogramm ab.
Noch nicht einmal seine Kinder habe man rausgehalten. Die nahmen dem
Schauspieler zufolge regen Anteil an seiner Krebsbehandlung. Manchmal habe er sie
mit zur Strahlentherapie genommen. "In diesem Alter war das gut für sie. Sie fanden
das cool. Und es hat sie ein bisschen für die Zeit entschädigt, in der ihr Vater immer
auf dem Sofa lag und nicht aufstehen konnte." Nachdem klar war, dass der Tumor weg
sei, sei die Erleichterung groß gewesen. "Wir haben in den letzten Tagen eine große
Party gefeiert."
Aus: Spiegel online
Patient mit M.Hodgkin,
akute Hautreaktion bei
Ende der Mantelfeld-RT
mit 40Gy
Verlauf einer akuten Strahlenreaktion
Verlauf von akuten und chronischen
Strahlenreaktionen während/nach Strahlentherapie
Schweregrad der
Strahlenreaktion
akute
Strahlenreaktion
Idealer OPZeitpunkt etwa 6
Wochen nach Ende
der Radiotherapie
chronische
Strahlenreaktion
Radiotherapie
Dauer ca. 6 Wochen
Zeit
Nebenwirkungen nach Strahlentherapie (Spätfolgen)
Spätfolgen (>90d nach Strahlentherapie), z.B.
 Haut: Unterhautfibrose, Teleangiektasien
 HNO-Bereich: Xerostomie, Osteoradionekrose der Mandibula
 Becken: Darmstenose, radiogene Proktitis, Schrumpfblase
 Gehirn: Hirnnekrose, HVL-Insuffizienz, Querschnittslähmung
 Risiko: leichte Formen (Grad 1) rel. häufig (5-20%), schwere
Nebenwirkungen (Grad 3-4) sollen je nach Situation 0-1% bis
maximal 5-10% betragen
 Sekundärmalignom-Risiko: Krebsentstehung durch Strahlen(oder Chemo-)therapie: 2-5% nach 20 Jahren
Sonderfall: Bestrahlung bei Kindern
 Wachstumsstörungen (Knochen, Brustdrüse)
 Sekundärmalignomrisiko besonders hoch, deshalb strenge
Indikationsstellung
Chronische Strahlenfolge an der Haut nach Röntgentherapie in Siebtechnik
Strahlenspätfolge:
Hautreaktion Grad 1, Teleangiektasien submammär nach Brust-RT
Spätfolgen nach perkutaner Strahlentherapie im Halsbereich im frühen
Kindesalter: verkürzter Hals, Atrophie der Muskulatur, Fibrose,
Teleangiektasien. Patient klinisch beschwerdefrei
Spätfolgen nach perkutaner
Strahlentherapie (craniospinale
Bestrahlung) wegen
Medulloblastom: der 1 Jahr
ältere Bruder wurde 6 Jahre
zuvor bestrahlt und ist jetzt
kleiner als sein jüngerer Bruder;
Folge von Hormondefizit
(Hypophysenbestrahlung) und
vermindertem Wachstum
speziell der Wirbelsäule.
Außerdem verminderter
Haarwuchs nach
Schädelbestrahlung.
Patient geheilt und klinisch
beschwerdefrei. Heilung dieser
Erkrankung ist ohne
Strahlentherapie praktisch nie
möglich.
Patientin mit RT wegen Mamma-Ca, massive akute Hautreaktion bei
50Gy, V.a. genetisch bedingte Überempfindlichkeit (z.B. NijmegenBreakage-Syndrom), genetische Testung von der Patientin abgelehnt
65-jähriger Radiologe (Aufnahme 1986): chronische Strahlenschäden
an der Hand, die jahrelang bei Röntgenuntersuchungen im
Strahlenfeld war. 2.Finger wurde vor 5 Jahren wegen Synovialsarkom
(radiogener Tumor) amputiert.
Sonderfall von Strahlenspätfolgen: Malignominduktion
Beispiel: Lungenkrebs nach Brustbestrahlung
mit Bestrahlung: 2,5%
ohne Bestrahlung: 1%
(Deutsch et al., Cancer 2003)
Daten der US-amerikanischen Studiengruppe NSABP.
Patientinnen wurden nach Operation wegen Brustkrebs bestrahlt oder nicht.
Nach 25 Jahren betrug die Rate von Lungenkrebs bei dann noch lebenden
Patientinnen etwa 1% ohne Bestrahlung und 2,5% nach Bestrahlung. Das Risiko
für Lungenkrebs wurde also durch die Bestrahlung (und die damit verbundene
Strahlenbelastung der Lunge) mehr als verdoppelt, war aber absolut gering (ca.
1,0 bis 1,5%)
Strahlenchirurgie
Begriffsdefinitionen
Radiochirurgie (Strahlenchirurgie)
 Präzisionsbestrahlung von kleinen Tumoren bis etwa
3cm Größe
 Früher vor allem Hirntumoren, zunehmend auch
andere Tumoren, vor allem Lebertumoren und
Lungentumoren und Metastasen
 Besonders aufwändige Technik mit hoher Präzision
 Einmalige Bestrahlung mit ca. 25Gy (sehr hohe
Erfolgsquote)
 Steiler Abfall der Strahlendosis in der Umgebung,
daher kaum Nebenwirkungen
Die Entwicklung der Radiochirurgie
 ca. 1985: der schwedische Neurochirurg
Lars Leksell führt Strahlentherapie als
Ersatz für Operation bei unzugänglichen
Hirntumoren ein. Sein dafür entwickeltes
Kobaltgerät nennt er Gamma-Knife.
 ca. 1990: stereotaktische Strahlenchirurgie
am Linearbeschleuniger am DKFZ
(Kimmig), Mini-Multi-Leaf-Kollimator von
Brainlab, ab 1993 kommerziell verfügbar.
•
•
ca. 1998: Cyberknife, Roboter für Strahlenchirurgie
ca. 2005: bildgeführte Strahlentherapie am Linac
Lars Leksell (1907-1986)
Radiochirurgie:
Bildfusion (CT – MR) und Zielvolumendefinition
Strahlenchirurgie bei singulärer Hirnmetastase
Zeit
1.Tag
2.Tag
ca. 8.00h
ca. 15.00h
Maßnahme
Dauer
Beratung, Untersuchung, Aufklärung
ca. 1h
MRT
ca. 1h
Ankunft (nüchtern), Maske
Planungs-CT mit KM
45min
30min
Berechnung, Programmierung des Geräts, QA
(„Quality assurance“)
ca. 3 Stunden
Bestrahlung
Abschlussgespräch, Entlassung
ca. 45min
ca. 20 min
Hochpräzisionsbestrahlung
(„Strahlenchirurgie“) ist besser als OP bei
Hirnmetastasen
OP
RS
Rezidive an
behandelter Stelle
treten nach
Strahlenchirurgie
(RS) nur halb so
oft auf wie nach
OP
EORTC 22952-Studie, Kocher et al., J Clin Oncol 2011
Fraktionierungs-Regime
extrem hohe biologische Wirkung einer Einzeitbestrahlung
/=3Gy
/=2Gy
1x 25Gy
140Gy
168Gy
3x 10Gy
78Gy
90Gy
5x 2x5Gy
80Gy
87Gy
37x 2Gy
74Gy
74Gy
mit ExacTracPositionierungssystem
Hochpräzisionsbestrahlung
(500 T€, 3 Systeme in Norddeutschland, eines an der Uni Lübeck)
• InfrarotPositionierungs-system
an der Decke
plus
• stereotaktische
Röntgen-röhren am
Boden
erlaubt Kontrolle der
Position und Bewegung
des Patienten vor und
während der Bestrahlung
Radiochirurgie bei atembeweglichen
Tumoren:
Technische Möglichkeiten
• Bestrahlung in Atemstillstand (Narkose mit Jet-Ventilation, ab ca.
2000)
• Bestrahlung des gesamten von der Atemexkursion betroffenen
Volumens (4D-CT)
• Gating: Bestrahlung nur in einer bestimmten Atemphase (Gerät
wird durch Atemzyklus des Patienten an- und abgeschaltet)
• Tracking: aktive Nachführung des Strahls (aktuell am CyberKnife)
CyberKnife
(Linearbeschleuniger am
Roboterarm
Roboter von KuKa aus Augsburg,
Linac aus USA,, Software für
Tracking von Prof. Achim
Schweikard, Institut für
Robotik, Uni Lübeck)
Partikeltherapie
Strahlentherapie mit Protonen und Kohlenstoffionen
Physikalische (und mögliche biologische)
Vorteile von Protonen/Ionen
Depth of tumor
•
•
•
•
•
•
geringe Eintrittsdosis
hohe Dosis erst in definierter
Eindringtiefe (sog. „Bragg-Peak“)
dahinter steiler Dosisabfall
dadurch sehr präzise Dosisverteilungen möglich
geringste Umgebungsbelastung
im Verhältnis zu konventionellen
Bestrahlungstechniken mit
Photonen
bei schweren Ionen (z.B.
Kohlenstoff)-Ionen höhere
Effektivität wegen hohem RBE im
Bereich des Bragg-Peaks;
dadurch Behandlung von relativ
strahlenunempfindlichen Tumoren
möglich
Fig. 1
adjuvante RT beim Rektum-Ca:
Vorteile von PT vs. 3DCRT/IMRT
Dynamische IMRT
Wolff et al., Radiother Oncol 2012
Senkung des Risikos für Sekundärmalignome:
es kommt auf die Integraldosis an!
Photonen
Protonen
M.Herbst, RPTC
RT-Technik und Risiko für Sekundärmalignome (berechnet)
Bei einer normalen Lebenserwartung lag das absolute Risiko bei 55% (Rapid Arc ),
31%(3D CRT) und 4 % (IMPT, Protonentherapie mit Scanning)
N.P.Brodin et al. Acta Oncol, 2011
Die schönste Insel Deutschlands:
Trave-Insel mit Lübecker Altstadt (UNESCO-Welterbe)
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
Kiel, die einzige Uniklinik am Meer