Reprint_Editorial_Imed5_4Seiter.qxd:Layout 1

Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: A-8600 Bruck/Mur
Jahrgang 13, Ausgabe 5/09 - REPRINT
REPRINT
ISSN 1682-6833
Procalcitonin zur Diagnose bakterieller
Infektionen und Steuerung der Antibiotikatherapie
Klinische Anamnese und Untersuchung
sowie radiologische und konventionelle laborchemische Befunde ermöglichen keine suffiziente Differenzierung zwischen
bakteriellen und nicht-bakteriellen Infektionen oder nicht-infektiösen Krankheitsbildern. Selbst mikrobiologische Standardverfahren wie Blutkulturen und Sputumdiagnostik haben nur unzureichende
Sensitivität und Spezifität. Dies gilt ebenfalls für molekularbiologische Tests, die
darüberhinaus bislang eingeschränkt verfügbar sind.
Um das Problem des fehlenden Goldstandards zu umgehen, wurden randomisierte
kontrollierte Studien durchgeführt, bei denen der klinische Outcome im Vordergrund steht und die Antibiotikagabe mit
Hilfe eines Procalcitonin (PCT-)basierten
Algorithmus gesteuert wird. Dabei geht
man davon aus, dass Patienten, die kein
Antibiotikum erhalten, jedoch eine komplikationslose Heilung erfahren, keine
schwere, das heißt Antibiotika-bedürftige, bakterielle Infektion hatten. Aufgrund
ihrer Häufigkeit und ihres Spektrums von
banalen grippalen Infekten bis zu vitalbedrohlicher septischer Pneumonie stellen
sie ein ideales Modell zur Entwicklung und
Validierung von Biomarker-gesteuerter
Antibiotikatherapie dar, insbesondere weil
Atemwegsinfekte für ca. 75% aller Anti-
100
10
1
0,1
0,01
Kein SIRS
Keine Infektion
SIRS
Sepsis
Schwere
Sepsis
Septischer
Schock
Abb. 1: Wahrscheinlichkeit bakterieller Infektionen in Abhängigkeit der Höhe des
Procalcitonin-Werts bei Patienten auf Intensivstationen
(nach Müller B; Crit Care Med 2000; 28:977) SIRS – systemic inflammatory response syndrome
biotikaverschreibungen verantwortlich sind,
obgleich mehrheitlich viraler Ätiologie.
Procalcitonin (PCT) ist zum einen ein
Vorläuferpeptid des Hormons Calcitonin.
Andererseits wird PCT, getriggert durch
Endotoxin und Cytokine, bei bakteriellen
Infektionen sowie bei schweren systemischen Entzündungen ubiquitär aus parenchymatösen Organen mehrere tausendfach
über den Normwerten freigesetzt. Seine
Werte steigen nach 4 Stunden an und erreichen nach 8 bis 24 Stunden ein Maximum mit einer biologischen Halbwertszeit von 22 bis 35 Stunden. Obwohl auch
die Höhe des PCT-Wertes mit Schweregrad und Ausmaß der Infektion korreliert,
muss betont werden, dass PCT weder eine bakterielle Infektion beweist noch ausschließt, sondern als Surrogatmarker lediglich deren Wahrscheinlichkeit und auch
www.intensivmedizin.at | www.dgiin.de | www.sepsis-gesellschaft.de | Archiv: www.medicom.cc
Procalcitonin zur Therapiesteuerung
Schweregrad widerspiegelt (Müller B.
Crit Care Med 2000; 28:977) (Abb. 1).
Entsprechende cut-off Bereiche, die mit
mehr oder weniger großer Wahrscheinlichkeit für oder gegen eine schwere bakterielle Infektion und damit für oder gegen eine Antibiotikagabe sprechen, wurden je nach Krankheitsbild und Setting
berechnet (Abb. 2).
Verschiedene Tests zur Messung des
PCT sind derzeit kommerziell erhältlich. Gegenüber relativ insensitiven Assays (Lumitest®, PCT-LIA®), die beispielsweise die Diagnose einer Sepsis auf
einer Intensivstation ermöglichen, sind
sensitivere Tests wie Kryptor® oder
Vidas® (funktionelle Assay-Sensitivität
0.06 µg/L) vorzuziehen, die auch den
Nachweis nur leicht erhöhter Werte bei
Patienten mit weniger schweren Infektionen sowie die Steuerung der Antibiotikatherapie erlauben.
Bei Atemwegsinfektionen wurden bislang fünf randomisierte kontrollierte
Interventionsstudien zur PCT-gesteuerten Antibiotikatherapie mit dem Kryptor-Assay publiziert. In der ProRESPStudie wurden 243 Patienten mit Verdacht auf Atemwegsinfekt auf der
Notfallstation der Universitätsklinik Basel in zwei Gruppen randomisiert, von
denen die PCT-Gruppe Antibiotika gemäß einem PCT-basierten Algorithmus,
die Kontrollgruppe dagegen entsprechend lokalen und internationalen
Richtlinien erhielt (Christ-Crain M. Lancet 2004; 363:600). Dabei konnte ohne
erhöhtes Risiko für Komplikationen die
initiale Antibiotikagabe signifikant von
83 auf 44% gesenkt werden, mit der
größten Reduktion bei Patienten mit
Bronchitis (bzw. nicht-pneumonischen
Atemwegsinfektionen). In der Folgestudie Pro-CAP bei Pneumonie-Patienten
ermöglichte die alle zwei Tage durchgeführte PCT-Messung eine signifikante
Verkürzung der Antibiotikatherapiedauer von 12.9 auf 5.8 Tage (Christ-Crain
M. AJRCCM 2006; 174: 84). Dabei wurde die Fortführung oder Beendigung der
Antibiotikatherapie je nach aktuellem
PCT-Wert unter Anwendung der gleichen cut-off-Bereiche empfohlen. Interessanterweise war im Gegensatz zur
Kontrollgruppe nur in der PCT-Grup2
PCT-gesteuerte Antibiotika-Therapie
Abb. 2: PCT-gesteuerte Antibiotikatherapie. Cut-off Bereiche variieren je nach
Diagnose und Behandlungsort.
PCT – Procalcitonin; Sept. Schock – septischer Schock; GP – general pracitioner (ambulante Behandlung); ER – emergency room (Notfallstation); ICU – intensive care unit (Intensivstation);
COPD – chronisch obstruktive Bronchitis; RTI – respiratory tract infection (Atemwegsinfektion).
(Nach Schuetz P; Curr Opinion Crit Care 2007; 13:578).
pe die Dauer der Antibiotikatherapie bei
bakteriämischer Pneumonie länger als
bei nicht-bakteriämischer Pneumonie.
Dieser Algorithmus erwies sich als ebenso sicher und effizient bei ambulanten
Patienten mit Atemwegsinfekten mit einer Reduktion des Antibiotikakonsums
um 75% und einer Verminderung der
Antibiotika-assoziierten Nebenwirkungen wie Diarrhoe ohne Zunahme der
Krankheitstage.
Bei Patienten mit COPD-Exazerbation, die nach diesem Algorithmus behandelt wurden, war das Risiko eines 6-Monats-Rezidivs nicht erhöht trotz einer
Reduktion der Antibiotikaexposition um
44% während der Indexhospitalisation
und um 24% über die gesamten 6 Monate (Stolz D. Chest 2007; 131:9). Die
multizentrische, randomisierte, kontrollierte ProHOSP-Studie an 6 Schweizer
Spitälern bestätigte die Sicherheit und
Effizienz der PCT-gesteuerten Antibiotikatherapie an 1359 Patienten mit
Atemwegsinfekten.
In einer randomisierten, kontrollierten
Studie bei kritisch-kranken septischen
Patienten auf einer Genfer Intensivstation ermöglichte ein ähnlicher PCT-Algorithmus die Verkürzung der Antibiotikadauer von 9.5 auf 6 Tage bei unveränderter Mortalität und Relapsrate
(Nobre V. AJRCCM 2008; 177: 498). Dabei wurde ein Stopp der Antibiotikatherapie empfohlen, wenn die ab dem dritten Tag täglich gemessenen PCT-Werte im Verlauf um >90% des Initialwertes
oder auf <0.25 µg/l abfielen.
Bei einer Vielzahl anderer infektiologischer Krankheitsbilder liegen Observationsstudien, jedoch keine interventionellen Studien zum diagnostischen Stellenwert von PCT vor. Bei ihrer Würdigung sollte immer der inhärent fehlende Goldstandard berücksichtigt werden.
In einer retrospektiven Untersuchung an
Erwachsenen mit Fieber wurde postuliert, dass ein PCT-Wert <0.4 µg/L in
98.8% eine Bakteriämie ausschließt und
damit Blutkulturen eingespart werden
könnten. Kritikpunkte an dieser bislang
nicht reproduzierten Studie sind die Anwendung des für diese Indikation zu insensitiven LUMITest® PCT-Assays soNr. 5, 2009
Procalcitonin zur Therapiesteuerung
wie die klinische Erfahrung, dass auch
nicht-bakteriämische Infektionen mit
hoher Morbidität und Mortalität einhergehen können. Weiterhin würde dadurch beispielsweise bei Patienten mit
subakuter Endokarditis lenta, die häufig niedrige PCT-Werte zeigt, die Erregerdiagnostik in unangemessener Weise eingeschränkt. Andererseits ermöglichte PCT (gemessen mit einem
ultrasensitiven Assay) in einer Pilotstudie bei einem cut-off von 0.1 µg/L eine
Differenzierung zwischen Kontamination und echter Bakteriämie mit Koagulase-negativen Staphylokokken mit einer Sensitivität von 86% bereits am Tag
vor Abnahme der Blutkultur und 100%
am Tag der Blutkulturabnahme. Dies
steht im Gegensatz zu einer deutlich
schlechteren Zuverlässigkeit von anderen in der Routine verwendeten Surrogatmarkern wie C-reaktivem Protein
und Leukozytose.
In einer weiteren Studie wiesen Patienten mit Endokarditis höhere PCT-Werte auf, als wenn sich der Endokarditisverdacht nicht bestätigte (6.6 vs. 0.4
µg/L). Bei einem optimalen cut-off von
2.3 µg/L war die diagnostische Genauigkeit von PCT höher als die von CRP
mit einem NPV von 92% und einem
PPV von 72%. Weiterhin war das PCT
bei Patienten mit Staphylococcus aureus
Endokarditis signifikant höher als bei S.
aureus Bakteriämie ohne Endokarditis.
Unklar bleibt jedoch, ob diese Resultate auch bei Patienten mit wenig-virulenten Erregern, subakuter Endokarditis
oder Prothesenendokarditis zutreffen.
Bei neutropenen Patienten mit Fieber
kann eine Infektion unbehandelt rasch
vitalbedrohlich werden aufgrund der eingeschränkten Immunantwort, welche ihrerseits zu einem verminderten Anstieg
konventioneller Biomarker wie dem
CRP führt. Bei Sepsis wird PCT vor-
wiegend von parenchymatösen Organen
und nur unwesentlich von neutrophilen
Granulozyten freigesetzt, weshalb PCT
theoretisch bei der Diagnose von bakteriellen Infektionen auch bei immunsupprimierten Patienten Vorteile bietet.
Während einige Studien mit weniger
sensitiven PCT-Assays eine vielversprechende diagnostische Rolle von PCT
suggerieren, liegt derzeit nur eine
Studie an 56 Kindern mit febriler Neutropenie vor, die mit einem hochsensitiven PCT-Assay durchgeführt wurde
(Stryiewski G. Pediatr Crit Care Med
2005; 6:129). Darin waren lediglich PCT
und IL-8 signifikant mit bakteriellen Infektionen assoziiert, jedoch erzielte insbesondere eine Kombination beider Biomarker eine ausreichend hohe Sensitivität, Spezifität und Vorhersagewerte.
Die Bedeutung von PCT bei der Diagnose von Ventilator-assoziierter Pneumonie (VAP) scheint trotz einzelner
Procalcitonin-gesteuerte Antibiotikatherapie - Algorithmus
Abb. 3: Modifizierter Procalcitonin-Algorithmus zur Steuerung der Antibiotikatherapie bei Atemwegsinfektionen
Nr. 5, 2009
3
Procalcitonin zur Therapiesteuerung
Tabelle 1: Randomisierte kontrollierte Interventionsstudien zur Procalcitonin-gesteuerten Antibiotikatherapie
Christ-Crain M.
AJRCCM 2006;
174:84
(ProCAP)
Stolz D. Chest
2007; 131:9
(ProCOLD)
Briel M. Arch
Nobre V.
Intern Med
AJRCCM 2008;
2008; 168:2000
177:498
(PARTI)
Hochreiter S.
Anaesthesist
2008; 57:571
Patientenpopulation
Infekte der
unteren
Luftwege
Ambulant
erworbene
Pneumonie
Infektexazerbation
bei COPD
Ambulante Infekte
der unteren
Luftwege
Schwere Sepsis
auf Intensivstation
Infektionen auf
chirurgischer
Intensivstation
PCT-Assay
Kryptor-PCT
Kryptor-PCT
Kryptor-PCT
Kryptor-PCT
Kryptor-PCT
PCT-Lumitest
Anzahl der Patienten
243
302
208
458
79
110
Reduktion der
Antibiotikainitiation
83% -> 44%
(p<0.0001)
99% -> 85%
(p<0.001)
72% -> 40%
(p<0.0001)
97% -> 25%
95% CI: -66
bis -78%
0
0
Reduktion der
Antibiotikadauer
12.8 -> 10.9d
(p=0.03)
12.9 -> 5.8d
(p<0.001)
7.1 -> 6.2d
95% CI: -0.4
bis -1.7d
9.5 -> 6d
(p=0.15)
7.9 -> 5.9d
(p<0.001)
kleiner erfolgreicher Studien eher gering. Dies liegt wahrscheinlich erstens
an dem hohen „Background-Noise“ aufgrund von ARDS, postoperativen Zuständen, Multiorganversagen und unspezifischem SIRS bei Patienten auf Intensivstationen; zweitens an der relativ
geringen inflammatorischen Reaktion
durch die für VAP verantwortlichen häufig relativ indolenten opportunistischen
Krankheitserreger, die mit geringer PCTErhöhung einhergehen; und schließlich
an dem Dilemma eines fehlenden Goldstandards für die VAP-Diagnose.
Dagegen ermöglicht PCT sowohl bei
Kindern als auch Erwachsenen eine bessere Differenzierung zwischen bakterieller und aseptischer Meningitis als konventionelle Liquorparameter. Bei einem
cut-off von 0.5 µg/L betrug die Sensitivität für eine bakterielle Ätiologie 99%
in einer Multizenterstudie bei 198 Kindern mit Meningitis (Dubos F. Arch Ped
Adol Med 2008; 162: 1157). Vorsicht
scheint jedoch insbesondere bei Shuntinfektionen, nosokomialer Meningitis
mit wenig virulenten Erregern und nach
vorhergehender Antibiotikatherapie geboten, insbesondere in Abwesenheit von
Daten aus kontrollierten (Interventions)Studien.
4
In einer frühen prospektiven Beobachtungsstudie blieb PCT bei Patienten mit
akuter ödematöser Pankreatitis oder mit
steriler Nekrose niedrig, während ein
PCT-Anstieg die Entwicklung einer infizierten Nekrose oder nach chirurgischer Intervention einen komplizierten
postoperativen Verlauf ankündigte (Rau
B. Gut 1997; 41:832).
Bei allem Enthusiasmus über diese vielversprechenden bis revolutionären Daten über die zielgerechtere und nebenwirkungsärmere Antibiotikatherapie bei
ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen sollten, wie oben mehrfach betont, stets die Limitationen von PCT
insbesondere bei Infektionen außerhalb
der Atemwege beachtet werden (ChristCrain M. Swiss Med Wkly 2005; 135:
451).
Die cut-off-Bereiche sind abhängig von
der Diagnose, dem Schweregrad sowie
dem verwendeten Assay. Hohe Werte in
Abwesenheit einer bakteriellen Infektion finden sich bei einer Reihe von systemischen Entzündungszuständen (ARDS,
postoperativ, Verbrennungen) und in der
Neugeborenenperiode, während falschniedrige Werte im frühen Stadium einer
Infektion sowie bei lokalisierten oder
subakuten Infektionen, Tuberkulose oder
opportunistischen Infektionen auftreten
können. Insbesondere kann PCT weder
den mikrobiologischen Erregernachweis
oder ein Antibiogramm noch die klinische Beurteilung ersetzen.
Nichtsdestotrotz hat sich PCT als guter
Surrogatmarker für Entzündungen und
bakterielle Infektionen erwiesen. Sein
track record in mehreren randomisierten,
kontrollierten Interventionsstudien bei
Atemwegsinfektionen und Sepsis an
bereits mehr als 3200 Patienten dokumentiert eindrücklich, dass eine PCTgesteuerte Antibiotikatherapie erfolgreich den Antibiotika(über)-konsum
reduziert, ohne erhöhtes Risiko für vermehrte Komplikationen.
Dr. Werner C. Albrich, MSCR
Department Innere Medizin
Kantonsspital Aarau, Schweiz
[email protected]
Prof. Dr. Beat Müller
Department Innere Medizin
Kantonsspital Aarau, Schweiz
[email protected]
106030
Christ-Crain M.
Lancet 2004;
363:600
(ProResp)
Nr. 5, 2009