Pressemitteilung - the Leibniz Institute on Aging

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Information für die Presse
Stipendium zur Alzheimerforschung
Vorstand
für Nachwuchswissenschaftler des
Prof. Dr. Peter Herrlich
Wissenschaftlicher Direktor,
Sprecher
Fritz-Lipmann-Instituts verlängert
Die Hans und Ilse Breuer Stiftung (Frankfurt), die exzellente
wissenschaftliche Forschung im Kampf gegen die AlzheimerKrankheit
fördert,
hat
eine
Verlängerung
des
Promotionsstipendiums für Matthias Fassler am Leibniz-Institut für
Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena bewilligt.
Damit setzt Fassler die Experimente zur Alzheimer-Entstehung im
Rahmen seiner Doktorarbeit fort. Er untersucht die Rolle des
Enzyms gamma-Sekretase bei der Entstehung von A-beta-Peptiden,
welche sich zu den toxischen Alzheimer-Plaques zusammenlagern.
Dr. Daniele Barthel
Administrativer Vorstand
Pressekontakt
Dr. Eberhard Fritz
Sekretariat
Tel.: +49 (0)3641 – 65-6333
FAX: +49 (0)3641 – 65-6335
mail: [email protected]
Anschrift
Beutenberg Campus
Beutenbergstr. 11
07745 Jena
Die Alzheimer Erkrankung ist nach wie vor die weltweit häufigste Form Internet
von Demenz, deren rasante Zunahme auch mit der steigenden www.fli-leibniz.de
Lebenserwartung zusammenhängt. Schon vor über 100 Jahren
entdeckte der Arzt Alois Alzheimer die Amyloid-Ablagerungen
(sogenannte Plaques) im Gehirn der Patienten, die offensichtlich den
Zerfall der Nervenzellen und damit den Verlust der mentalen Leistungen verursachten.
Wie man inzwischen weiß, bestehen die Amyloid-Plaques aus eigentlich kleinen
Eiweißmolekülen, den A-beta-Peptiden, die sich aber zusammenlagern können. Durch
diese Aggregation zu langen Fibrillen, deren dreidimensionale Struktur am FLI erforscht
wurde, und durch deren weitere Verknäuelung kommt es zur Bildung der Plaques, die in
Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachweisbar sind.
Ungewöhnliche A-beta-42-Peptide, die um zwei Aminosäuren länger sind als normal,
lagern sich sehr viel schneller zu den Fibrillen zusammen. Sie sind daher für die
Nervenzellen im Gehirn um vieles toxischer und werden als Hauptauslöser der Alzheimer
Krankheit verdächtigt. Die längeren, toxischen A-beta-42-Peptide entstehen zum Beispiel,
wenn die gamma-Sekretase nicht korrekt arbeitet. Dieses Enzym spaltet normalerweise
die kürzeren A-beta-Peptide aus Vorläuferproteinen an der Zellmembran ab. Doch dieser
Spaltmechanismus scheint fehleranfällig zu sein. „In seltenen Fällen von vererbter
Alzheimer Demenz ist die Gamma-Sekretase genetisch so verändert, dass sie aus den
Vorläuferproteinen verstärkt die toxischen A-beta-42-Peptide abspaltet“, so Dr. Christoph
Kaether, Leiter der Alzheimer-Arbeitsgruppe am FLI. „Diese lagern sich schneller zu
Fibrillen zusammen, was zur Plaquebildung und letztlich zur Ausprägung der Demenz
schon bei jungen Patienten führt.“
Als membranständiger Enzymkomplex wird die Gamma-Sekretase in einem Kompartiment
der Zellen (dem endoplasmatischen Retikulum) zusammengebaut. Eine molekulare
Qualitätskontrolle sorgt dafür, dass nur korrekte gamma-Sekretase-Komplexe dieses
Kompartiment verlassen können um an ihren Wirkungsort in der Zellmembran zu
gelangen. Wie und warum kann also eine fehlerhafte gamma-Sekretase in den erblich
bedingten Alzheimer-Patienten aktiv werden? „Eine gestörte Qualitätskontrolle könnte den
Export fehlerhafter Gamma-Sekretase erlauben, die dann an der Zellmembran zu einer
erhöhten Produktion des toxischen A-beta-42-Petids führte“ berichtet Matthias Fassler.
Der genaue Mechanismus dieser molekularen Qualitätskontrolle, die auch für die nichterblichen Formen von Alzheimer Demenz entscheidend sein kann, ist Thema seiner Arbeit
am FLI. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass einzelne Bereiche auf den
Untereinheiten der gamma-Sekretase nur dann exponiert sind, wenn die gammaSekretase nicht oder fehlerhaft zusammengebaut ist. In der fertigen gamma-Sekretase
sind diese Bereiche verdeckt und signalisieren so der Qualitätskontrolle, dass eine fertig
zusammengebaute gamma-Sekretase vorliegt, die an ihren Wirkungsort transportiert
werden kann.
Die gamma-Sekretase nimmt eine Schlüsselfunktion bei der Alzheimer-Entstehung ein. Mit
dem Ziel, diese Funktion zu hemmen, ohne andere, lebensnotwendige Funktionen zu
beeinträchtigen, wird sie weltweit auch als wesentliches Zielmolekül für Therapieansätze
gegen die Alzheimer Demenz untersucht. Durch die Untersuchung der Qualitätskontrolle
beim Zusammenbau der gamma-Sekretase gehen die Wissenschaftler am FLI, unterstützt
durch die Hans und Ilse Breuer-Stiftung, neue Wege bei der Erforschung der Entstehung
und der möglichen Behandlung der Alzheimer Demenz.
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