Präsentation - Österreichische Apothekerkammer
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PHARMAKOKINETIK ABSEITS VOM DURCHSCHNITT Der Einfluss von Geschlecht, Alter, Ernährung und Krankheit auf die Pharmakokinetik Zentrale Fortbildungsveranstaltung der Österreichischen Apothekerkammer Salzburg 5.11. 2006 und Wien 19.11.2006 Prof. Dr. Peter Dittrich Institut für Pharmazeutische Wissenschaften Pharmakologie und Toxikologie Universitätsplatz 2, 8010 Graz [email protected] Wirkungen ... effects in a biological system are not produced by a chemical agent unless that agent or its metabolic breakdown (biotransformation) products reach appropriate sites in the body at a concentration and for a length of time sufficient to produce a (pharmacologic, toxic) manifestation. Casarett 6th ed. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik WIRKUNG resorptive Verfügbarkeit biologische Verfügbarkeit am Wirkort Resorption Verteilung Biotransformation Exkretion „LADME“ Rezeptor-Wechselwirkung chemische Läsion PHARMAKOKINETIK PHARMAKODYNAMIK Definition Unter Pharmakokinetik versteht man die Lehre von der quantitativen Auseinandersetzung zwischen Organismus und einverleibtem Pharmakon, sonst nichts weiter. Dost FH. Grundlagen der Pharmakokinetik, 1968 Ziel der Pharmakokinetik ist es, den zeitlichen Verlauf von Arzneistoffkonzentrationen im Organismus zu beschreiben und daraus Dosierungsvorschläge zu entwickeln. Derendorf M, et al. Pharmakokinetik, 2002 Ziele für Dosierungsvorschläge Heilung / Besserung einer Erkrankung UEWs vermeiden vereinfachte Verabreichung Dosisanpassung an den Krankheitsverlauf Optimierung z.B. Antibiotika Wirkungstypen von Antibiotika 10 ß-Laktam Antibiotika Makrolid-Antibiotika Aminoglykoside Clindamycin Fluorchinolone Linezolid log Konzentration KONZENTRATIONSABHÄNGIG MHK 1 ZEITABHÄNGIG 0.1 0 2 4 6 Zeit in Stunden Wie viel ? – Dosis Wie oft ? - Dosierungsintervall 8 Erstellung eines Dosierungsschemas - Prinzip z.B. für Piperacillin, die MIC90 für Staph. aureus beträgt 0.5 – 8 mg/L typischer Proband in BV / BÄ Studie nach ICH The studies should normally be performed with healthy volunteers. Subjects could belong to either sex; however, the risk to women of childbearing potential should be considered on an individual basis. In general, subjects should be between 18 – 55 years old and of weight within the normal range according to accepted normal values for the Body Mass Index. Subjects should preferably be non-smokers and without a history of alcohol or drug abuse. Subjects should preferably be fasting at least during the night prior to administration of the products. The time of day for ingestion should be specified and .... the volume of fluid (at least 150 ml) should be constant. All meals and fluids after the treatment should also be standardised in regard to composition and time of administration during the sampling period. The subjects should not take other medicines during a suitable period before and during the study and should abstain from food and drinks which may interact ... (e.g. alcoholic or xanthine-containing beverages or certain fruit juices). ... posture and physical activity may need to be standardised. Patienten Frage Lassen sich - und wenn ja, wie - lassen sich pharmakokinetische Angaben (durchschnittlicher Gesunder) auf Patienten extrapolieren ? methodische Ansätze • Pharmakokinetik in physiologischen Modellen • modellunabhängige Pharmakokinetik • Pharmakokinetik in KompartimentModellen Pharmakokinetik in physiologischen Modellen In physiologischen PK Modellen werden Transportvorgänge zwischen physiologisch relevanten Kompartimenten (Organe, Funktionseinheiten z.B. Exkretion) betrachtet / modelliert. Software z.B. PK-SIM, Bayer Technology Services 2005 modellunabhängige Pharmakokinetik beschreibt die Parameter, die man direkt aus den gemessenen Konzentrationen eines Wirkstoffs errechnen / bestimmen kann, ohne irgendeine Anpassung an ein (theoretisches) Modell. aus der NfG: In most cases evaluation of bioavailability and bioequivalence will be based upon the measured concentrations of the parent compound. The exclusive use of compartmental based estimates is not recommended – und wird in solchen Studien praktisch nie durchgeführt. From the primary results, the bioavailability characteristics desired are estimated, namely AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, tmax, t1/2el,..... In bioequivalence studies the AUC0-t is the most reliable reflection of the extent of absorption. Pharmakokinetik in Kompartiment-Modellen extrapolierte Anfangskonzentrationen Geschwindigkeitskonstanten z. B. Piperacillin Staph. aureus MIC90 : 0.5 – 8 mg/L Austria Codex, SPC Tazonam®, Abschnitt “Pharmakokinetische Eigenschaften” : ..... Die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen von Piperacillin wurden für die 2,0 g/0,5 g Piperacillin/Tazobactam-Dosis mit 134 µg/ml bestimmt. Die entsprechende Spitzenkonzentration von Tazobactam im Plasma lag bei 15 µg/ml. Die Plasmaspitzen-konzentrationen von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Operationen am Abdomen oder dem Thorax, betrug nach einer 30minütigen Infusion von 2,0 g/0,5 g Tazonam 206 µg/ml resp. 45 µg/ml. Nach der Applikation von einzelnen oder wiederholten Dosen betrug die Plasmahalbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei gesunden Personen zwischen 0,7 und 1,2 Stunden, unabhängig von der Dosis oder Dauer der Infusion. ...... PK PK ... Pharmakokinetik ist das, was der Körper mit dem Arzneimittel macht. Was der Körper mit dem Arzneimittel macht, d.h. die zeitlichen Veränderungen, lässt sich mit Gleichungen für Reaktionen erster Ordnung beschreiben: dC = −k ∗ C dt 1-Kompartimentmodell dC = − kC dt C (t ) = C (0) ∗ e − kt = C (0) ∗10 t1 / 2 0.693 = k − kt 2.3 t1/2 und Physiologie t1/2 ist nur eine Hybridkonstante d.h. t1/2 ist von anderen Parametern abhängig ! Folge: Einfluss physiologischer / pathologischer Faktoren nicht abschätzbar Einflußfaktoren auf die Eliminationshalbwertszeit Einflussfaktoren Filtration, Reabsorption, etc. renale Clearance totale Clearance (Gesamtkörperclearance) Einflussfaktoren Blutfluss, Enzyme, etc. hepatische Clearance Halbwertszeit Einflussfaktoren Plasma-, Gewebsvolumen, etc. Verteilungsvolumen unabhängige, pharmakokinetische Parameter Plasmaclearance und Verteilungsvolumen sind unabhängige pharmakokinetische Parameter, weil sie eine physiologische Grundlage haben Verteilungsvolumen Vd = Toutain, P. L. J Vet Pharmacol Ther 2004, 27, 441-53. D C (0) Clearance Cltot = Toutain, P. L. J Vet Pharmacol Ther 2004, 27, 415-25. D∗ f AUC Physiologie und PK Verteilungsvolumen Clearance Resorption Halbwertszeit orale Bioverfügbarkeit WIE OFT ? WIE VIEL ? Lombardo, F. J Med Chem 2002, 45, 2867-76. Sepsis - pathophysiologische Änderungen SEPSIS Herzleistung ↑ Kapillaren undicht und/oder Proteinbindung verändert Endorgandysfunktion (Leber, Niere) Clearance ↑ Verteilungsvolumen ↑ Clearance ↓ Serumkonzentration ↓ Serumkonzentration ↑ Pathophysiologie und pharmakokinetische Parameter vergrößertes Verteilungsvolumen Ödeme Flüssigkeitszufuhr, parenterale Ernährung Pleuraerguss Ascites Mediastinitis Drainage nach großen Operationen Hypoalbuminämie gesteigerte renale Clearance Verbrennungen Sepsis hämodynamisch wirksame Arzneistoffe (z.B. Dopamin) akute Leukämie Drogenmißbrauch verminderte renale Clearance Nierenversagen lang andauernde Immobilität Antibiotika – pharmakokinetisch HYDROPHIL LIPOPHIL β-Lactame Makrolide Fluorchinolone Tetracycline Rifampicin •Penicilline •Cephalosporine •Monobactame •Carbapeneme Glykopeptide Aminoglykoside kleines Verteilungsvolumen Elimination: unverändert renal diffundiert nicht durch die Zellmembran gegen intrazelluläre Pathogene inaktiv Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod. großes Verteilungsvolumen Elimination: Metabolisierung in der Leber diffundiert durch die Zellmembran gegen intrazelluläre Pathogene wirksam pathophysiologische Änderungen und Antibiotikatherapie schwer kranker Patient Änderungen des extrazellulären Volumens Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod. Änderungen des extrazellulären Volumens GESTEIGERT Pleuraerguss, Aszites, Mediastinitis, Flüssigkeitssubstitution, Ödeme, Drainagen, Hypoalbuminämie Konzentration vermindert Dosissteigerung in Betracht ziehen Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod. pathophysiologische Änderungen und Antibiotikatherapie schwer kranker Patient Änderungen des extrazellulären Volumens Änderungen der renalen Clearance + Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod. - Änderungen der renalen Clearance + - GESTEIGERT VERMINDERT Verbrennungen, Drogenmißbrauch, hämodynamisch wirksame Arzneimittel, Leukämie, Hypoalbuminämie Niereninsuffizienz Dialyse gesteigerte renale Exkretion verminderte renale Exkretion Dosissteigerung in Betracht ziehen Dosisreduktion in Betracht ziehen Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod. Einflußfaktoren auf PK bei Schwerkranken GASTROINTESTINAL •kein enteraler Weg •pH verändert •abweichende Ernährung LEBER(KRANKHEITEN) •CYP Enzyme •Blutfluss •Plasmaproteinbindung Pharmakokinetik ZNS •Atmung •Antiepileptika •VNS Störungen NIERENINSUFFIZIENZ •Exkretion •Flüssigkeitsretention •Säure-Basen Haushalt •Nierentransplantation HERZ-KREISLAUF •enterale Resorption ↓ •Leber- Nierenperfusion ↓ •Flüssigkeitsresorption •metabolische Azidose Power, B. M. Clin Pharmacokinet 1998, 34, 25-56. mod. LUNGE, ATMUNG •respiratorische Azidose/Alkalose •metabolische Azidose •mechanische Ventilation MUSKULATUR •Verlust von Muskelmasse •Rhabomyolyse-Nierenversagen ENDOTHEL •Gesamtwasser ↑ •Serumproteingehalt geändert ENDOKRINES SYSTEM •Stressantwort •Nebennierendysfunktion •Schilddrüsendysfunktion •Diabetes mellitus Pathophysiologie - PK - Sepsis Physiologie Pharmakokinetik Antibiotika Maßnahme GI Perfusion ↓, Magenentleerung geändert Resorption ↓ alle oral verabreichten A. Dosis ↑ oder i.v. Serumalbumin ↓ Proteinbindung ↓ β-Lactame Monitoring auf UAWs ↑ wenn starke Proteinbindung Flüssigkeitsvolumen ↑ Verteilungsvolumen ↑ Aminoglycoside Dosis ↑ ev. nötig β-Lactame renale Perfusion ↓ Leberperfusion ↓ renale Clearance ↓ Aminoglycoside τ verlängern, Dosis ↓ β-Lactame Monitoring auf Fluorochinolone UAWs ↑ hepatische β-Lactame Dosis ↓ Clearance ↓ Clindamycin McKinnon, P. S. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23, 271-88 mod. Pathophysiologie -PK - Verbrennungen Physiologie renale Perfusion ↑ Pharmakokinetik Antibiotika renale Clearance ↑ Aminoglycoside Vancomycin Maßnahme τ verkürzen, Dosis ↑ oder ↑ ↑ β-Lactame Fluorochinolone Flüssigkeitsvolumen ↑ Verteilungsvolumen ↑ Aminoglycoside β-Lactame McKinnon, P. S. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23, 271-88 mod. Dosis ↓ Unterschiede in Vss und Css max Unterschiede in Vdss/TBW und Css max 6 6 Levofloxacin 500 mg/die i.v. in 60 min 9 Patienten in ICU Vielfaches 5 5 4 4 3 3 2 2 Vss/TBW Cssmax 1 1 0 0 0 1 2 3 4 5 Patient Sanchez Navarro, A., et al. (2005). Clin Pharmacokinet 44(6): 627-35. 6 7 8 9 10 Theophyllin – Einflußfaktoren Lebensalter Zigarettenrauchen Leberzirrhose Dekompensierte Herzinsuffizienz Akute Infektion Mukoviszidose Andere Arzneistoffe Theophyllin – Clearance Korrekturfaktoren Patientenspezifischer Faktor Korrekturfaktor Zigarettenrauchen 1,6 Leberzirrhose 0,5 Dekompensierte Herzinsuffizienz 0,4 Akute virale Infektion, Sepsis 0,5 Mukoviszidose 1,5 Phenobarbital Behandlung 1,3 Phenytoin Behandlung 1,6 Cimetidin Behandlung 0,6 Ciprofloxacin Behandlung 0,7 Erythromycin Behandlung 0,75 Jaehde, Klin. Pharmazie, 1998 individuelle Einflussfaktoren Gewicht Alter Geschlecht genetische Faktoren Erkrankungen Einflussfaktoren – Gewicht IBW [kg ] = 50 + 0.9 ∗ (cm > 155) Dosierungen für 70 kg Durchschnittspatienten Anpassung wenn Gewicht um +>50% überschritten Übergewicht Fettgewebe enthält weniger Extrazellulärflüssigkeit deshalb bei polaren Arzneistoffen die Dosierung in mg/kg reduzieren oder unverändert lassen für lipophile Arzneistoffe ist das Verteilungsvolumen größer da mehr Fett, also Dosis erhöhen in der Praxis durch die zahlreichen physiologischen und pathologischen Änderungen bei Übergewichtigen schwierig Untergewicht über Körperoberfläche umrechnen Derendorf M, et al. Pharmakokinetik, 2002 Einflussfaktoren – (hohes) Alter • Muskelmasse und Gesamtkörperwasser nehmen im Alter ab – Verteilungsvolumen für hydrophile Arzneistoffe ↓ verstärkte Wirkung (Aspirin, Ethanol, etc.) • Körperfett nimmt zu – Verteilungsvolumen für lipophile Arzneistoffe ↑ - verlängerte Halbwertszeit und Zeit bis zum Erreichen eines Steady State verlängert (Diazepam, Verapamil, etc.) • Fettgewebeanteil bei sehr alten Individuen reduziert, Verteilungsvolumen für lipophile Arzneistoffe ↓ - verstärkte Wirkung • stark vermindertes Körpergewicht – Überdosierung • Nierenfunktion nimmt kontinuierlich ab – Clearance ↓ erhöhte Serumspiegel – vermehrt UEWs. Dosiskorrektur mit Hilfe der Creatininclearance möglich, aber selten durchgeführt Turnheim K. Experimental Gerontology. 2003 Aug;38(8):843-53 Einflussfaktoren – niedriges Alter Alter Gewicht kg Wasser Protein Fett Neugeborenes 3.5 74 11 14 4 Monate 7.0 61.5 11.5 27 12 Monate 10.5 60.5 15 24.5 Erwachsener 70.0 55-60 14 13 Resorption, Enzym- und Transporteraktivität, Organleistung etc. reifen erst heran (ca. 7-9 Monate) - Änderungen von Verteilungsvolumen und Clearance; Absorption variabel - Bei Säuglingen Eliminationshalbwertszeit i. a. erheblich verlängert, cave bei geringer therapeutischer Breite Alcorn J, McNamara PJ. Adv Drug Deliv Rev. 2003 Apr 29;55(5):667-86, mod. individuelle Einflussfaktoren – Geschlecht In summary, although gastrointestinal motility and metabolizing enzymes vary consistently by sex, studies have not consistently shown a difference in drug bioavailability between men and women. Furthermore, studies that examine differences in bioavailability are generally few and confounded by variability in other pharmacokinetic factors, such as distribution, metabolism, and excretion. The present evidence, however, suggests that sex-based differences in bioavailability are not of great clinical significance. Gandhi M, et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:499-523 Erkrankungen – GI Trakt •Hypomotilität – Resorption ↓ - unsichere Resorption •pH Änderungen im Magen pH ↑ wegen Vorbeugung Stressulkus wegen Pankreasdysfunktion pH ↓ •geänderte Nahrung Sondenernährung → i.v. Verabreichung Erkrankungen – Herz-Kreislauf Versagen → generell reduzierte Perfusion von Leber und Niere Clearance ↓ • überproportional starke Wirkung von Sedativa (Blutfluss vor allem in ZNS und Herz) und Verlängerung der Wirkung, da Clearance ↓ • enterale Resorption ↓ wegen verminderter Organperfusion • Flüssigkeitsretention → Verteilungsvolumen ↑ • reduzierte Perfusion → anaerober Metabolismus → Azidose →veränderte Verteilung ionsierter Arzneistoffe Erkrankungen – Leber und Niere Leber Dysfunktion bei 50% der Pat., hepatische Clearance ↓ Änderungen im Proteingehalt – Änderungen der Clearance bei stark proteingebundenen Arzneistoffen bei enteraler Verabreichung von Arzneistoffen mit ausgeprägtem First-Pass Metabolismus ist umgekehrt die BV ↑ Niere Nierenversagen – renale Clearance ↓ Azidose / Alkalose – geänderte Verteilung Zusammenfassung • Pharmakokinetische Parameter könn(t)en zur Optimierung / Individualisierung einer Arzneitherapie herangezogen werden. • Die Halbwertszeit der Elimination ist zwar weit verbreitet, aber für diesen Zweck ungeeignet. • Plasma-Clearance und Verteilungsvolumen sind wichtige Parameter auf physiologischer Grundlage und deshalb für diesen Zweck geeignet. • Individuelle Faktoren und Erkrankungen beeinflussen die Plasma-Clearance und das Verteilungsvolumen und machen deshalb Anpassungen von Dosis und / oder Dosierungsintervall u. U. notwendig. • In der ärztlichen Routine wird von dieser Möglichkeit wenig Gebrauch gemacht.
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