STAPHYLOKOKKEN Antikörpertherapie
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STAPHYLOKOKKEN Antikörpertherapie Heinz Burgmann Lowy NEJM 1998;339:520 Staphylokokken-Antikörpertherapie Spender-Immunglobuline • Gegen Superantigene • Gegen PVL • Gegen Kapselpolysaccharide • Gegen Clumping Factor A Monoklonale Ak • Clumping Faktor A • Gegen Adenosin Triphosphate-Binding Cassette Transporter • Lipoteichonsäure IVIG against Streptococcal and Staphylococcal Ag S. aureus und S. pyogenes produzieren Exotoxine mit Superantigeneigenschaft Führen zu massiver Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen Zumindest 24 Staphylokoken-Superantigene bekannt Für Streptokokken-TSS wurde Wirksamkeit von IVIG in randomisierter Studie beschrieben Darenberg J Clin Infect Dis 2003; 37:333 Für Staphylokokken nur einige Case-Reports- benötigt wahrscheinlich eine höhere Dosis In-vitro: IVIG hemmt nicht so effizient die Wirkung von StaphylokokkenSuperantigen in Vergleich zu Streptokokken-Superantigen Darenberg J. Clin Infect Dis 2004;38:836 Neutralization of S. aureus Panton Valentine Leukocidin by IVIG in vitro Kommerziell erhältliches IVIG enthält Ak gegen PVL IVIG hemmt zytotoxischen Effekt von PVL in vitro IVIG wirkt durch Interferenz mit PVL an Bindungsstellen der PMN Klinische Studien noch ausständig Gauduchon V et al. J Infect Dis 2004; 189: 346 Altastaph® Polyklonales Hyperimmunglobulin von gesunden Probanden nach Impfung mit StaphVAX Angereichert mit Ak gegen Kapselpolysaccharid 5 und 8 Altastaph® Phase II Very low birth weight 85% der S. aureus Infektionen durch Kapseltyp 5 und 8 2 Infusionen im Abstand von 14 Tagen Versus pacebo: NaCl 208 Patienten eingeschlossen 4% kumulative Inzidenz von invasiven S. aureus Infektionen 2000 Patienten wären notwendig um Beeinflussung auf Krankheit zu sehen! Benjamin DK et al J Perinatology 2006; 26: 290 Altastaph® Benjamin DK et al. J Perinatology 2006; 26:290 Altastaph® Phase II, multicenter 40 Patienten mit S. aureus Infektion Altastaph 200 mg/kg in Abstand von 24h oder Placebo Resultat • Hohe Ak Titer gegen Typ 5 und 8 für 28 Tage • NW-Rate ähnlich wie gegen normales IVIG • Tendenz zu kürzerer Fieberperiode ( 2d vs. 7d; p = 0.09) und kürzerer Spitalsaufenthalt (9d vs. 14d; p = 0.03) Studie war nicht gepowert auf Efficacy Rupp ME et al. AAC 2007 Mechanismus von MSCRAMM-Antikörper microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules) INH-A21 (Veronate®) Donor selected immunoglobulin Against adhesins (MSCRAMM = microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules) Responsible for binding of staphylococcus to human extracellular matrix proteins and surgical implants Microbial adherence is initiating event in most infections Clf40 = fibrinogen binding domain from S. aureus SdrG protein = fibrinogen binding domain of S. epidermidis Vernachio et al. AAC 2006:P511 INH-A21 Neonatal rats. Challenge with 3.8 x 108 S. epidermidis Vernachio et al. AAC 2006: p511 Treatment of established S. epidermidis/S. aureus endocarditis (New Zealand White rabits) S. epidermidis S. aureus Vernachio et al. AAC 2006:p511 INH-A21 Unreife Neugeborene (< 1500g) sind besonders empfänglich für bakterielle und virale Infektionen Infektionsgefahr erhöht durch die Implantation von Devices Geringe Ak-Konzentration bei unreifen Neugeborenen durch insuffizienten Transfer vor der 32.SSW- und die IgG Synthese beginnt erst ab der 24. Woche nach der Geburt. Normale Immunglobulingabe hatte nur geringen Benefit Häufigsten Erreger sind S. aureus und S. epidermidis Clinical Trial of Safety and Efficacy of IHN-A21 for Prevention of Nosokomial Staphylococcal Bloodstream Infection in Premature Infants DeJonge M. The Journal of Pediatrics 2007 Clinical Trial of Safety and Efficacy of IHN-A21 for Prevention of Nosokomial Staphylococcal Bloodstream Infection in Premature Infants DeJonge M. The Journal of Pediatrics 2007 Tefibazumab (Aurexis®) Monoklonaler Ak Clumping factor A ClfA kommt in nahezu allen S. aureus Stämmen vor Model Rabbit Infectious Endocarditis (Tefibazumab) Aurexis + Vanco: 88% steril für die nächsten 24h 1 Tier mit Recrudeszenz- 2. Dosis Aurexis nach 72h – negativ für 96h vs. 100% positiv in der Kontrollgruppe Vanco alleine: 33%, 67% und 67% negativ nach 24, 48 und 72h Patti JM. Vaccine 2004:S39 Model Rabbit Infectious Endocarditis (Tefibazumab) Tefibazumab (Aurexis®) Phase I: Tefibazumab ist gut verträglich nach einmaliger Anwendung.Plasma t1/2 22 Tage Phase II: 60 Patienten mit S. aureus Bakteriämie Derzeit Phase II: Cystische Fibrose mit persistierender S. aureus Besiedelung The grab approach – Innovative add-on therapies potentiating the action of antifungals/antibiotics The grab approach1 prevents the defence mechanism of the fungal or bacterial pathogens from fighting the concomitant antifungal/antibiotic Mycograb™ mode of action TM Mycograb™ Mycograb Hsp90 amphotericin MycograbTM Hsp90 Mycograb™ binds to fungal Hsp90, inhibiting the fungal defence mechanisms and increasing susceptibility to antifungal drugs Aurograb targets the ABC transporter2 that bacteria use to pump out antibiotics cell wall Bound Hsp90 cellcell membrane wall Aurograb® – innovative add-on therapy for serious staphylococcal infections (Anti-MRSA-Ak) Genetically recombinant antibody fragment “grab” targeting the ABC transporter1, used by resistant strains of Staphylococcus aureus to pump out antibiotics Innovative antibody therapy approach for nosocomial bacterial infections Enables rapid bacterial kill by blocking the ABC transporter Developed as add-on therapy to vancomycin targeting serious Staphylococcus aureus infections including those caused by resistant strains of MRSA Currently in a superiority-powered2 double-blind placebocontrolled trial with 160 patients Aurograb® – innovative add-on therapy for serious staphylococcal infections Humaner rekombinantes Single Chain Antikörperfragment , das an den ABC Transporter GrfA bindet In-vitro Aktivität gegen viele S. aureus Stämme, inklusiv VISA Synergistisch mit Vancomycin Phase II zeigte Tolerabilität Phase III: tiefe Staphylokokkeninfektion: • Vanco alleine • Vanco + Aurograb Aurograb® – innovative add-on therapy for serious staphylococcal infections Ausschlusskriterien: Phase III Concomitant Antibiotics: usage of concomitant antibiotic except as allowed by the protocol (see Section 5.3) Patients with devices infected with S. aureus, including implants and catheters, which cannot be removed Patients with staphylococcal endocarditis, mediastinitis, meningitis, osteomyelitis and/or joint infections. Asymptomatic carriers of MRSA – such patients must be clinically septic due to the MRSA Patients with methicillin-sensitive CNS (MSSE) Patients with methicillin-resistant CNS (MRSE) unless they are clinically significant blood culture isolates, as indicated by two blood cultures (taken from two different sites) growing the same CNS in a clinically septic patient in whom there is no other significant pathogen responsible for the sepsis Patients who have a known allergy to any constituent of Aurograb® (i.e. hypersensitivity to antibody, nickel, urea or arginine) Patients who have received an unlicensed drug within three months prior to the study Patients with a concomitant medical condition, in whom, in the opinion of the Investigator, participation may create an unacceptable risk for the patients Pagibaximab (BSYX-A110) Humanisierter monoklonaler Ak gegen Lipoteichonsäure Bindet an Staphylokokken und erleichtert damit Phagozyose und Killing Bindet auch an Enterokokken und Gruppe A Streptokokken Schützt im Tiermodell gegen Infektionen mit S. aureus oder S. epidermidis Phase I/II in Erwachsenen und Frühchen zeigt Verträglichkeit und hohe Ak-Titer Zusammenfassung Zeitpunkt für die endgültige Beurteilung der derzeit verfügbaren Antikörper ist noch zu früh Die Entwicklung eines Impfstoffes und Antikörper hängen eng zusammen. Vielleicht ist das optimale Staphylokokken-Ag noch nicht gefunden.
