Vortrag - Fakultät für Mathematik und Informatik

Fakultät für Mathematik und Informatik
Proseminar zur Lineare Algebra und Analysis
Wintersemester 2009/2010
Mathematische Modellierung der
Impulsweiterleitung an
markhaltigen und marklosen
Neuronen
Das Hodgkin- Huxley und FitzHughNagumo Modell
Nicole Susky
Betreuer: Prof. Dr. Wegert
25. Januar 2010
1
Ziele:
-
Verständnis für die Entwicklung mathematischer Modelle in physiologischen Systemen
erzeugen
-
Vorstellung eines 4- dimensionalen Modells,
Möglichkeit der Modellierung mittels
Differentialgleichungen und Aufzeigen von
positiven Eigenschaften und Defiziten
-
Vorstellung einer Vereinfachung des komplexen
Modellen durch Linearisierung
-
qualitative Analyse
-
Übertragungsmöglichkeit auf die Humanmedizin
an einem konkreten Beispiel
2
Inhalt
1 Einleitung
2 Anatomie des menschlichen Gehirns
3 Anatomie des Nervensystems
3.1 Allgemeine Gliederung
3.2 Aufbau einer Nervenfaser (Neurofibria)
4 Physiologie eines Neurons
4.1 Prinzip des Erregungsverlaufes
4.2 Ionenkanäle und Ionenpumpen
4.3 Ruhemembranpotential
4.4 Impulsweiterleitung
3
5 Das Hodgkin- Huxley Modell
5.1 Allgemeine Beschreibung und physikalischer
Hintergrund des Modells
5.2 Modellierung durch Differentialgleichungen und
möglicher Lösungsansatz
5.3 Verhalten der Trajektorien in Abhängigkeit des
externen Stroms
5.4 Conclusion
5.5 Das Hodgkin- Huxley Modell am Beispiel der
Multiplen Sklerose
6 Das Modell von FitzHugh und Nagumo
6.1 Von der Hodgkin- Huxley- Gleichung zum
FitzHugh-Nagumo- System
6.2 Anwendung der Stabilitätsanalyse auf das
FitzHugh-Nagumo- System
4
7 Diskussion
8 Literaturverzeichnis
A Anhang
A 1 Grundlagen der Elektrophysiologie
A 2 Grundlagen der Biochemie
A 4 Mathematische Grundlagen
A 4 Warum Nervenzellen schneller arbeiten als die
Theorie erlaubt
5
1 Einleitung
-
erste Manipulationen am Schädel/ Gehirn in
Jungsteinzeit
-
7100 v. Chr. Jahre erste OP am knöchernen
Schädel
-
ca. 2500 Jahre später OP am ZNS
-
300 v. Chr. erste Beschreibungen des Aufbaus
des Gehirns
-
1952 Experimente am NS des Kalmars und
Modellentwicklung durch Hodgkin und Huxley
-
danach ständige Weiterentwicklung aufbauend
auf diesem Modell im Bereich der Medizin,
Medizintechnik, Informatik und Bioinformatik
6
2 Anatomie des menschlichen Gehirns
- Schutzmechanismen:
1.
2.
3.
4.
verformbare Zone (Kopfschwarte)
stabile Zone (Schädel)
Verzögerungszone (Liquorraum)
Hirnhäute (auch um das RM):
- Dura mater cranialis/ spinalis (äußere)
- Arachnoidea mater cranialis (Spinnenwebenhaut)
- Pia mater cranialis/ spinalis (innere)
Liquor:- klare, elektrolyt-, protein-, glucose- und zellhaltige
Flüssigkeit zwischen Hirnhäuten, in Hirnkammern und
Spinalkanal vorhanden
- Temperatur-, Schutz-, Transport- und Ernährungsfunktion
7
Allgemeiner Bau
Lippert, Herbert (2003)
8
Aufgaben
Sensorik
Regulation
der Atmung
Emotionen
Motorik
Willkürmotorik
Hormonregulation
& - synthese
Unwillkürmotorik
Sinneswahrnehmung
Bewusstsein
Linde, M.2009
Koordination
Tag- NachtRhythmus
Reflexe
Kontrolle von
Körperfunktionen
Zusammenspiel
von Organen
Wasserhaushalt
Kreislauf
Pupillenreflex
9
3 Anatomie des Nervensystems
3. 1 Allgemeine Gliederung
Der Mensch- Anatomie- Atlas 2009
10
Funktionelle Gliederung:
- animalisches NS: Auseinandersetzen mit
der Umwelt
- vegetative NS: Koordination der einzelnen
Organe
Morphologische Gliederung:
- ZNS: Hirn und RM
- PNS: Verbindung zwischen ZNS und
Organen
11
Rückenmark mit motorischen Vorderhorn
(efferent)
und sensorischem Hinterhorn
(afferent)
Lippert, Herbert (2003)
12
3. 2 Bau einer Nervenfaser
Wikipedia 2007
13
Soma:= Nervenzellkörper
- Zellkern, Organellen, Cytoplasma
- Produktion lebensnotwendiger Stoffe
Dendriten:
- aus Soma entspringende Fortsätze
- Aufnahme synaptisch übertragener
Informationen
- Ansatz für zahlreiche Präsynapsen
Axonhügel: - Beginn der Ausgangsseite des Neurons
- Ursprungsstelle des Axons am Soma
- Ort der Generation eines AP
14
Axon: - Zellfortsatz der Ausgangsseite
- beinhaltet Axoplasma, Axolemm
(Fortsetzung der Zellmembran)
- Fortpflanzen der Depolarisationswelle an der
Membran in Richtung Synapse
- von Gliazellen umgeben
- marklose Neuriten: Umhüllung durch Gliazellen
- markhaltige Neuriten: hochspezialisierte,
lipidhaltige Membran umhüllt Axon
→ Myelinscheide
→ Isolation vom Außenmedium
- Markscheide von Rangvier Schnürringen
unterbrochen (Einschnürungen)
→ Kontakt zum elektolythaltigen Extrazellulärraum
→ Impulsleitung
15
Synapse:
Menche, N. / Schäffler, A. (2000)
16
Arten von Synapsen:
- interneuronale Synapsen: axodendritisch,
axosomatisch,
axoaxonal,
somatodendritisch,
somatosomatisch,
dendrodenritisch
- neuromuskuläre Synapse: motorische Endplatte
- neuroepitheliale Synapse: Nerv- Hormondrüse
17
4 Physiologie eines Neurons
4. 1 Prinzip des Erregungsverlaufs
- Aufnahme elektrischer Signale über Dendriten
und Weiterleitung über Perikaryon zum Axonhügel
- überschwelliger Reiz generiert AP
- Impulstransport an Axolemm bis zur Synapse
- dort Übersetzung des elektrischen Signals in
chemisches Signal → Impulsübertragung auf
nachfolgendes Neuron
18
kontinuierlicher und diskontinuierlicher
Erregungsverlauf
Probst, W. / Schuchardt, P. [u. a. ] (2004)
19
4. 2 Ionenkanäle und Ionenpumpen
- Natrium- Kalium- Pumpe:
- Proteinkomplex, der unter ATP- Verbrauch
Natrium- Ionen nach innen und Kalium- Ionen
nach außen transportiert
→ Erhalt des Ruhepotentials
- Ionenkanäle:
- selektive, spannungsabhängige Proteinkomplexe
→ selektive Permeabilität der Membran
- chemisch gesteuerte Kanäle (z. B. Rezeptoren)
- mechanisch gesteuerte Komplexe an Zelloberfläche
20
Biomembran mit eingelagerten Proteinstrukturen:
- Natrium- Kalium- Pumpe: aktiver Transport
- Ionenkanal: passiver Transport
Probst, W. / Schuchardt, P. [u. a. ] (2004)
21
4. 3 Ruhemembranpotential
- Aufgrund eines Konzentrationsgradienten, werden
Ionen mit Hilfe von Ionenpumpen entlang der
Potenzialdifferenz durch Biomembran transportiert
- Bestreben der Zelle Konzentrationsunterschiede auszugleichen
→ Ausstrom positiv geladener Teilchen
→ Anionen verbleiben im Inneren
→ negative Ladung im Intrazellularraum, positive
Ladung außerhalb
→ Ruhezustand von ca. -70mV
22
4. 4 Impulsweiterleitung
Phasen der Reizleitung
- überschwelliger Reiz
→ Depolarisation der Membran
→ Entstehung eines AP (+30mV im
Inneren durch Natriumeinstrom)
→ Höhepunkt der Depolarisation
→ Versiegen des Natriumeinstroms
und verstärkter Kaliumausstrom
= Repolarisation
- starker Kaliumausstrom → Hyperpolarisation (-100mV)
→ totale Refraktärphase
Silbernagel, S. (1991)
→ relative Refraktärphase
23
5 Das Hodgkin- Huxley Modell
5.1 Allgemeine Beschreibung und
physikalischer Hintergrund des Modells
Hartmann, K. (2010)
- 1952: Experimente von Alan Hodgkin und Andrew
Huxley am Riesenaxon eines Kalmars zur
Erforschung der Funktion von Neuronen und
mathematischer Modellbildung
- 1963: Nobelpreis für Medizin
24
Voltage- Clamp Technik
-
Anlegen eines externen Stromes (Iext) an das
Axon mittels Klammertechnik zur Simulation
eines AP
-
Fortpflanzen des AP entlang der Membran
aufgrund verschiedener Membranpotentiale (E)
-
Vermögen der Steuerung der Potentiale der NZ
ermöglichte zellein- oder zellauswärtsgerichtete
Ionenflüsse auszulösen
-
kausale Zusammenhänge, d.h. ob Ionenflüsse
positiv geladen, zelleinwärts- oder negativ
geladene, zellauswärtsgerichtete Ströme sind,
bedurfte weitere Untersuchungen
25
Schaltplan des Modells
Krappe, Sebastian (2006)
Cm
Membrankapazität
gK
Leitfähigkeit für Kalium
gNA
Leitfähigkeit für Natrium
gL
Leitfähigkeit der Leckströme
E
momentanes Membranpotential
EK
Kalium- Gleichgewichtspotential
ENa
Natrium- Gleichgewichtspotential
EL
Gleichgewichtspotential der
Leckströme
26
Mathematische Modellierung
-
die Abhängigkeit des Natrium- Ionenstromes (INa)
von der Natriumleitfähigkeit (gNa), dem
momentanen Membranpotential und NatriumGleichgewichtspotential (ENa) wird wie folgt
ausgedrückt:
INa= gNa (E- ENa)
(1)
analog für Kalium- Ionenstrom:
IK= gK (E- EK)
(2)
und Leckströme:
IL= gL (E- EL)
(3)
27
Wirkung von Spannungsunterschieden und zeitlicher
Veränderung des Membranpotentials:
wobei Ii= INa+ IK+ IL
=>
(4)
Einsetzen von (1), (2), (3), (4) und Anwendung des Ohmschen
Gesetzes:
=>
(5)
28
Dynamiken der Ionenkanäle
- Einführen von Gatevariablen m, n und h und
Maximalleitfähigkeiten der Ionenkanäle GNa und GK,
die den momentan durch die Membran fließenden
Strom beschreiben (=Dynamik)
29
Gatevariablen für Natriumkanal
-
drei aktivierende Tore, sog. m- Tore
ein inaktivierendes h- Tor
Zustände des Kanals:
1. Ruhezustand: h-Tor geöffnet, m- Tore geschlossen
Jones, D. S. / Sleeman, B.D. (2003)
2. Reizung: alle Tore geöffnet
3. Phase der Inaktivierung: h- Tor geschlossen, m-Tore geöffnet
4. Refraktärphase: alle Tore geschlossen
(Gatevariable n für Kaliumkanal analog)
30
Modellierung der Gleichungen
-
m beschreibt Wkt., dass ein m- Tor geöffnet ist
und Anstieg der Natriumleitfähigkeit
-
m3 – alle m- Tore offen
⇒
m3h – alle Tore offen
für Natriumkanal gilt: gNa = m3h GNa
(6)
für Kaliumkanal gilt: gK = n4 GK
(7)
(6), (7) in (5)
⇒
31
Gleichungen für Gatevariablen
mit
potentialabh. Reaktionsgeschwindigkeit des Übergangs vom
geschlossenen in den offenen Zustand
potentialabh. Reaktionsgeschwindigkeit des Übergangs vom
offenen in den geschlossenen Zustand
(1-m)
(1-n)
(1-h)
empirisch bestimmter Anteil der geschlossenen Kanäle
32
5.2 Modellierung durch Differentialgleichungen
und möglicher Lösungsansatz
Vierdimensionales Gleichungssystem
33
Einführen der Kabelgleichung
(Herleitung basiert auf dem Ohmschen Gesetz und den
Kirschhoffschen Regeln)
Warum?
Das Membranpotential verschiebt sich um die Position x
entlang des Axons, welches einen bestimmten Radius a
besitzt und das Axoplasma einen spezifischen Widerstand
R aufweist.
Hodgkin- Huxley- Gleichung
34
5.3 Verhalten der Trajektorien in Abhängigkeit
des externen Stroms
Sei I=0 ein konstanter, externer Strom und (0, 0)
ein stabiler, aber anregbarer Fixpunkt.
- unterschwellige Störung => Entfernung von (0, 0),
jedoch sofortiges Zurückkehren
- überschwellige Störung=> Entfernung von (0, 0),
jedoch Beschreibung einer Bahn mit großer
Abweichung vom Nullpunkt bevor die Lösung zu
diesem zurückkehrt
Sei I≠0 ein externer Strom und (0, 0) ein instabiler
Fixpunkt, so entfernt sich die Lösung schon bei
minimaler Störung vom Ursprung und kehrt nicht
wieder zu diesem zurück
35
5.4 Conclusion
- detaillierte Betrachtung, die den Spannungsverlauf einer
axonalen Übertragung, welche sich durch den elektrochemischen Ansatz nah am biologischen Vorbild bewegt
- elektrische Eigenschaften des Axons (Form, Dauer, Amplitude
etc.) werden mit großer Genauigkeit vorausgesagt
- Bereicherungen stellen die eingeführten Gatevariablen dar, die
sich als echte Struktureigenschaften der Ionenkanäle erwiesen
- Einbindung mannigfaltiger Eigenschaften der Membran, stellt
gleichzeitig größtes Defizite dar => Komplexität
- hohe Komplexität => Genauigkeit in der Berechnung, welche
bei Vereinfachung verloren geht
- nicht alle anatomischen Aspekte eines Neurons bzw. des
Nervensystems berücksichtigt
z. B.- Anzahl geöffneter Kanäle bei Impulsleitung
entlang der Membran oder die
-
Größe des betrachteten Netzwerkes
=> weitere Parametrisierung der Gleichungen
=> Erhöhung der Komplexität und des
Rechenaufwands
36
Fazit:
- trotz dieser Vielseitigkeit des Systems und den
damals zur Verfügung stehenden technischen
Möglichkeiten, war eine so hohe Exaktheit der
Berechnungen möglich
Resultate aus den Experimenten stimmten mit den aus
der mathematischen Modellbildung gewonnenen
nahezu überein
Rückschlüsse auf die Funktionsweise der biologischen
Vorlage
37
5.5 Das Hodgkin- Huxley Modell am Beispiel
der Multiplen Sklerose
= chronisch Erkrankung des ZNS, bei der es zu fokalen
Entzündungen mit anschließender Vernarbung des
Gewebes kommt. Es entstehen irreversible Läsionen in
den betroffenen Bereichen. Die vielfältigen Symptome
erklären sich durch die Komplexität des
Zentralnervensystems.
Ecke, J. (2007)
38
Symptomen:
Sehstörungen, Nystagmen, Parästhesien, Taubheitsgefühle,
Schmerzen, Trigeminusneuralgie, Muskelkrämpfe, Paresen der
Extremitäten mit spastischer Tonuserhöhung, Dysphagie
(Schluckstörung), Ataxie (Störung der
Bewegungskoordination), Kontrollverlust der Blasen- und
Darmfunktion, gesteigerte physische und psychische
Ermüdbarkeit, kognitive und psychische Störungen,
subkortikale Demenz (im Spätstadium), etc.
Hodgkin und Huxley trugen mit ihren Experimenten am
Axon eines Kalmars, welcher ebenfalls marklose
Neurone besitzt, enorm zum Verständnis solcher
Erkrankungen bei.
39
6 Das Modell von FitzHugh und Nagumo
- 1961 Vorarbeit von FitzHugh
- 1964 vollständige Entwicklung von Nagumo
Ziel:
- Reduktion auf 2 Dimensionen
- Modell algebraisch möglichst einfach gestalten ohne
charakteristische Eigenschaften zu verlieren
- Trennung mathematischer Eigenschaften von Fortleitung,
Erregbarkeit und elektrochemischen Eigenschaften der
Ionenkanäle
Motivation:
- Van der Pol Oszillator
40
6.1 Von der Hodgkin- Huxley- Gleichung zum
FitzHugh- Nagumo- System
Hodgkin- Huxley- Gleichung
Einsetzen der Gatevariablen
41
Verlust charakteristischer Eigenschaften
sei u = E und u unabhängig von
x, jedoch abhängig von t
u(1-u)(u-a) kubischer
Rückkopplungsterm, welcher den
momentanen Wechsel der
Permeabilität für Natrium- Ionen in
Abhängigkeit von der Zeit t darstellt
und vergleichbar mit dem Term m 3
h GNa (E- ENa ) sei
a Konstante, mit a > 0
x bezeichnet momentanen Ort auf der
Membran
w zeitabhängige
Regenerationsvariable, welche die
momentane Schwankung der
Permeabilität für Kalium- Ionen
darstellt und vergleichbar mit dem
Term n 4 GK (E- EK )
b,
positive Konstanten
42
FitzHugh- Nagumo- System
(reduziertes, zweidimensionales System)
43
6.2 Anwendung der Stabilitätsanalyse auf
das FitzHugh- Nagumo- System
Fall 1: I(t)= 0
Stabilitätsanalyse von 0= u(1-u)(u-a)-w
0= bu-
w
⇒(u, w)= (0, 0) stabiler (anziehender) Fixpunkt
Betrachtung des zeitlicher Verlauf von Membranpotential v (-)und
Ionenpotentiel w (--)ohne konstanten äußeren Einfluss
-kurzzeitige, überschwellige Einwirkung
auf v
=> Veränderung der Potentiale
-nach Erreichen eines Maximalwerts
Abklingen auf Null, d. h. es stellt sich
die Ruhelage wieder ein
Schuster, R. (2009)
44
Betrachtung des Membranpotentials v und
Ionenpotentials w in der Phasenebene ohne
konstante äußere Einwirkung
Schuster, R. (2009)
Schuster, R. (2009)
45
Beschreibung der obigen Abbildung
- die Lösung beschreibt eine Bahn, beginnend im
Ursprung und bewegt sich fast horizontal, entlang
des Feldes nach rechts
- dort erfolgt eine weitere Ablenkung nach oben, wobei
sich die Lösung auf einem Ast der kubischen Funktion
bewegt
- an deren Scheitel wird sie wiederum nach links
abgelenkt und folgt dem Feld bis die v- Kline erreicht
wird
- dort wird die Lösung nach unten abgelenkt
- trifft die Lösung auf den Punkt (0, 0) stellt sich ein
Gleichgewicht ein, bei welchem die Lösung verbleibt
46
Fall 2: I(t)= 0.06
Stabilitätsanalyse von 0= u(1-u)(u-a)- w+ I
0= bu-
w
(u, w) = (0.0298531, 0,0597061) ist ein instabiler (abstoßender)
Fixpunkt
Betrachtung des zeitlicher Verlauf von Membranpotential v (-) und
Ionenpotentiel w (--) mit konstanten äußeren Einfluss
- bei konstanter positiver äußerer
Einwirkung ( I>0) auf den instabilen
Fixpunkt tritt ein ähnliches Phänomen
auf, wie bei I=0, wobei die Lösung nicht
zu dem Gleichgewichtswert
zurückkehrt, sondern einen zyklischen
Verlauf beschreibt
Schuster, R. (2009)
47
Betrachtung des Membranpotentials v und
Ionenpotentials w in der Phasenebene mit
konstanter äußere Einwirkung
Schuster, R. (2009)
48
Beschreibung der obigen Abbildung
- die Lösung beschreibt eine Bahn, beginnend im
stationären Punkt (u, w)= (0.0298531, 0,0597061),
dem Schnittpunkt der v- und w- Klinen
IV.:- Lösung folgt zunächst dem Feld in fast horizontaler
Richtung, sobald die Trajektorie die kubische v- Kline
erreicht, wird diese an der Nulllinie aus ihrer
ursprünglichen Bahn geworfen und bewegt sich in
vertikaler Richtung nach oben weiter
I.:- die Trajektorie folgt näherungsweise der v- Nullkline
bis das lokale Maximum erreicht wird und siennach
links, in Richtung des Scheitels der v- Kline am linken
Ast der kubischen Funktion, abgelenkt wird
II.:- der Scheitel des linken Astes befindet sich im II.
Quadrant, von wo aus die Trajektorie erneut die
Richtung ändert und dem absteigenden Kurvenverlauf
folgt
III.:- die Trajektorie endet nicht im Ruhepunkt, sondern
mündet vielmehr in den Kurvenverlauf des Grenzzyklus
und durchläuft diesen erneut
49
Bestimmung des Grenzzyklus mittels dem
Theorem von Poincarè- Bendixson
Sei F ein zweidimensionales dynamisches System,
C Trajektorie von F, f(x, y), g(x, y) stetig
differenzierbare Funktionen von x, y und M eine
abgeschlossene, beschränkte, positiv invariante
Teilmenge eines Phasenraumes, welche einen
instabilen (abstoßenden) Fixpunkt enthält.
Dann existiert eine periodische Lösung in der Menge
M, wobei die Trajektorie C innerhalb von M verbleibt
und entweder ein Grenzzyklus ist oder sich einem
solchen annähert.
Ulbig, A. (2005)
50
Betrachtung des Grenzzyklus für I=0.06
Darstellung der Nulllinien, instabiler Fixpunkt, Grenzzyklus und Phasen mittels MATLAB
51
7 Diskussion
Hodgkin- Huxley- Modell
+ realitätsnahe Darstellung und
Orientierung nah am
biologischen Vorbild
- hohe Komplexität
durch Berücksichtigung
vieler Eigenschaften
+ Genauigkeit in der Berechnung
infolge hoher Komplexität
- Nichtanwendbarkeit auf
komplexe Netzwerke
(Nervensystem von
Säugetieren, Großrechner,
Künstliche Intelligenz,
biologische Hardware)
+ nach Störung des Fixpunktes
wird Depolarisationsvorgang
ausgelöst, welcher nach der
negativen Hyperpolarisation zum
- Erhöhung der Komplexität bei
Ruhepotential (Gleichgewicht)
Betrachtung aller
zurückkehrt =„Spiking“
charakteristischen Merkmale,
z. B. Anzahl der aktivierten
Kanäle, Stärke der Signals, etc.
(Aussehen der Dgl.?
Berechungen noch genauer?)
- nur an marklosen Neuronen
anwendbar
52
Modell von FitzHugh- Nagumo
+ Vereinfachungen der
Berechnung durch mathematische Betrachtung
+ Nachweis von Grenzzyklen
möglich und damit
periodisches Spiking (!)
+ Anwendung auf
komplexere Netzwerke
möglich
- schwierigere Interpretation der Ergebnisse
durch Ignorieren vieler
biologischer Merkmale
eines Neurons
- Verlust der Berechungsgenauigkeit
- Modell in seiner
ursprünglichen Form nur
auf marklose Neurone
anwendbar
53
Hodgkin- Huxley-& FitzHugh- Nagumo
+ trotz Vernachlässigung von biologischen
Eigenschaften weisen beide Modelle „Spiking“ nach
+ Grundlage für andere biomathematische Modelle
(Spike Response- Modell)
54
weitere Anwendungsgebiete
Kelly, S. (2009)
Deutscher Zukunftspreis (2004)
Humboldt-Universität zu Berlin (2005)
Singer (2007)
Löwer, C (2006)
55