Maßgeschneiderte Inhibitoren gegen essentielle bakterielle

Maßgeschneiderte Inhibitoren gegen essentielle
bakterielle Targets
(T9)
Prof. M. Gerhard
Institut für Med. Mikrobiologie und Immunologie
TUM
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Dringender Bedarf für neue Antiinfektiva
Zahl der FDA Zulassungen für Antibiotika
Resistente Keime
1980
1985
1990
1995
2000
~ 500.000 nosokomiale Infektionen
~ 10.000-20.000 Todesfälle
in Deutschland pro Jahr
Problem: unselektive Breitbandantibiotika
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2
Wirkmechanismus der neuen Antiinfektiva
Herkömmliche Behandlung
Innovativer Ansatz
Immunsystem
des Patienten
Immunsystem
Immunsystem
des
desPatienten
Patienten
Immunevasion
Bakterielle
Faktoren
nosokomiale
Infektion
Sepsis
chronische
Infektion
InfektionsBeseitigung
Immunevasion
nosokomiale
Infektion
BreitbandAntibiotika
natürliche
Flora
Bakterielle
Faktoren
Sepsis
chronische
Infektion
InfektionsBeseitigung
Resistenz gegen
Antibiotika
natürliche
Flora
Nachteile
Vorteile
 Hoher Selektionsdruck führt zu Resistenzbildung
 Geringer Selektionsdruck erzeugt weniger Resistenzbildung
 Geringe Keimspezifität fördert Ausbreitung der Resistenzen
 Hohe Keimspezifität verhindert Ausbreitung der Resistenzen
 Greift endogene Flora an und fördert so Nebenwirkungen
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und vermindert Nebenwirkungen
Strategie
Pathogene:
multiple Resistenzen
verursachen chronische Infektionen
nosokomiale Übertragung
Zielfaktoren:
essentiell für Infektions-Etablierung
oder Immunevasion
Kristallstruktur
rationales
Modeling von
small molecule
Inhibitoren
in vitro
Screening-Assay
Optimierung
in vivo
Evaluation
klinische
Entwicklung
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PriaXplore ® – Search and Selection Process
MCR
Reaction
Data-base
Search
Space:
2D Chemical Connectivity Similarity
MCR
Products
MCR
Educt
Data-base
Vendor
+
Vendors
+
PubChem
3D Geometric Shape Similarity
3D Inverse Shape
Similarity
>200 Mio
cpds
PriaXplore®
Combined
Similarity
Score
Ranked
Hitlist
100-1000
cpds
Databases
PubChem
Search
Templates:
Known
Ligands
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Binding
Site
Data
Synthesis
of
20-40 cpds
from
2-4 scaffolds
1. Docking
2. Molecular
Modelling
3. Selection for
Synthesis
Klinische Bedeutung der Zielorganismen
Helicobacter pylori
 humanes Pathogen, kolonisiert den Magen (>50% der Weltbevölkerung)
 lebenslange Persistenz
 ist mit Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwür, sowie –Karzinom assoziiert (class I carzinogen)
Staphylococcus aureus
 ruft Infektionen der Haut und Atemwege, Lebensmittelvergiftung und Toxic Shock Syndrom (TSS) hervor
 nosocomiale Übertragung führt zu Blut- und Wundinfektionen
 Multiple Antibiotikaresistenz (MRSA)
Chlamydia trachomatis
 ruft schwere Augeninfektionen hervor; Hauptursache für infektionsbedingte Blindheit
 häufigste Ursache für sexuell übertragene bakterielle Infektion
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Stand des Projektes I: Assayentwicklung
Klonierung
Expression
Reinigung
Biochemischer
Assay
Biologischer
Assay
Co-Kultur
Infektionsmodell
Helicobacter pylori
P
P
P
P
P
P
Staphylococcus aureus
P
P
P
geplant
geplant
P
Chlamydia trachomatis
P
P
Antibiotika Resistenz
P
P
geplant
geplant
Target
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wird nicht weiter verfolgt
P
P
Stand des Projektes II: Compoundscreenings
Zahl der
getesteten
Compounds
Generation
Anzahl der im µmolaren Bereich
wirksamen
Compounds
Helicobacter pylori
87
I-III
14
Staphylococcus aureus
55
I
4
Antibiotika Resistenz
37
I
4
Targets
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Erreichen der Meilensteine
1. Förderperiode
Priaxon AG
TUM
erreichter Meilenstein
geplanter Meilenstein
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Symposium
2. Förderperiode
Weitere Projektschritte
Inhibitor Screens:
Generierung weiterer validierter Hits
SAR Studien
medizinalchemische Optimierung
Assays:
Etablierung weiterer biologischer Assays und in vivo Modelle
Etablierung der Assays für neue Targets
Evaluierung neuer Targets nach:
klinischer Relevanz,
Daten zu Proof of Concept,
chemischer Adressierbarkeit
Möglichkeiten zur Assay-Etablierung
zB. Mycobacterium tuberculosis und Clostridium difficile
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Mögliche Interaktionen mit anderen
Clusterteilnehmern
Infektionsmodelle
bildung
Fort-
PM14
Prof. Busch
Zellisolation
FACS
Klinische
Isolate
PriaXplore®
aufklärung
Struktur-
PPI modulators
PK1
Genzentrum
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T3
Wilex
T15
Prof. Skerra
T17
Proteros
MCR technology
Vielen Dank
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Prof. Markus Gerhard
Dr. Hannelore Meyer
Christina Daschkin, MSc
Daniela Scheikl
Dr. Jürgen Kolb
CEO
Dr. Christoph Burdack
CSO
Dr. Günther Ross
Director R&D
Dr. Christian Kühnlein
Senior Research Scientist