Vorlesung Arteriosklerose, Prof. Dr. med. Jerzy
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Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Vorlesung: Arteriosklerose Prof. Dr. med. J.-R. Nofer, MBA Centrum für Laboratoriumsmedizin Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Strasse 33 D-48149 Münster Tel. 0251 83-56276 Fax: 040 83-56276 wwwlabor.uni-muenster.de [email protected] Wintersemester 2016/17 Arteriosklerose und Atherosklerose Arteriosklerose (Lobstein 1833) - charakterisiert die durch Alterung und hämodynamisch bedingten Veränderungen der Arterienwand, an erster Stelle die Kalzifizierung. Lobstein JE. Classe seconde. Maladies des arteres. In : Traites d'Anatomie Pathologique. Tome second: Conetant l'anatomie patologique speciale. Levrault Paris 1833. Atherosklerose (Marchand 1904) - bezeichnet die die Arteriosklerose begleitenden Intimaverfettungen von Arterienwand Marchand F. Über Arteriosklerose (Athero-Sklerose). Verh. dzsch. Congr. inn. Med. 1904;21:23-59 Anitschkow-Hypothese Cholesterinakkumulation als Ursache der Arteriosklerose Cholesterinreiche Diät führt zur Akkumulation des Cholesterins in der Arterienwand und schließlich zur Arteriosklerose Anitschkow N, Chalatow S. „Über experimentelle Cholesterinsteatose und ihrer Bedeutung für die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentrbl. Allg. Pathol. Pathol. Anat. 1913;24:1-9 Nikolai N. Anitschkov (1885 – 1964) Schaumzelle Cholesterin-Akkumulation in Makrophagen in vivo and in vivo In vivo In vitro Lichtmikroskopie Elektronenmikroskopie Arteriosklerose - Pathologie Nomenklatur Histologie Progressionstufen WachsBeginn tum Typ I Läsion – „initial“ Isolierte einzelne Schaumzellen Typ II Läsion – „fatty streak“ Intrazelluläre Akkumulation von Cholesterin Typ III Läsion – „intermediär“ Typ II + einzelne extrazelluläre Cholesterinansammlungen ab erster Dekade durch Lipidakkumulierung Typ V Läsion – „kompliziert“ Ruptur des Atheroms Hämatom , Thrombus ohne Symptome ab dritter Dekade Typ IV Läsion – „Atherom“ Typ II + extrazellulärer Lipidkern (Cholesterinkrystalle ) Typ V Läsion – „Fibroatherom“ extrazellulärer Lipidkern + fibrotische Veränderungen (Akkumulation von Kollagen, Einwanderung und Proliferation von glatten Muskelzellen) Klinik durch Kollagen und mit oder glatte ohne Muskel- ab vierter Symptome Dekade zellen durch Thrombose Hämorrhagie Rupturierte Plaque Thrombus Fibrose Kappe Lipidkern Rupturierte Plaque Koronare Thrombose und Myokardinfarkt Koronare Thrombose Myokardinfarkt Pathogenese der Arteriosklerose Hauptfragen der letzten 100 Jahre • Welche Mechanismen liegen der Akkumulation des Cholesterins in Makrophagen zugrunde? • Welche Mechansimen wirken der Enstehung der cholesterinbeladenen Makrophagen (Schaumzellen) entgegen? • Woher stammen die Makrophagen der Arterienwand? Pathogenese der Arteriosklerose Hauptfragen der letzten 100 Jahre • Welche Mechanismen liegen der Akkumulation des Cholesterins in Makrophagen zugrunde? • Welche Mechansimen wirken der Enstehung der cholesterinbeladenen Makrophagen (Schaumzellen) entgegen? • Woher stammen die Makrophagen der Arterienwand? Struktur der Lipoproteine Oberfläche-Lipide Freies Cholesterin Phospholipide Proteine (Apoproteine, Enzyme, sonstige) Kern-Lipide Cholesterinester Triglyzeride Distribution von Apoproteinen Zusammensetzung (%) Molekulare Masse (Da) Klassifikation von Lipoproteinen Dichte (g/L) Familiäre Hypercholsterinämie Familiäre Hypercholesterinämie • Gesamt Cholesterin 700 – 1200 mg/dL • erhöhtes LDL-Cholesterin • Hautxanthome • Sehnenxanthome • Arcus lipoides • Premature Arteriosklerose: Angina pectoris im frühen Kindesalter, Aortenstenose Mike S. Brown Joe L. Goldstein Klinische Zeichen in FH Koronares Risiko bei familiärer Hypercholsterinämie (FH) 1,0 LDL-Cholesterol (mg/dL) Differenz zu nicht-betroffenen Verwandten Überleben ohne Herz-Kreislauferkrankung FH Patienten erleiden früher und häufiger kardiovaskuläre Erkrankungen. 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 Nicht-betroffene Verwandte (n=1087) N543H/2393del9 LDL-R-Mutation (n=124) alle anderen FH-Mutationen (n=484) Andere Varianten 20 40 Alter (Jahre) 60 80 Familiäre Hypercholsterinämie (FH) Geschätzte Diagnoseraten in verschiedenen Länder Deutschland – ca. 10 – 15% Familiäre Hypercholsterinämie (FH) Diagnose LDL-Cholesterin > 190 mg/dl (4,9 mmol/l) Kinder unter 16 Jahren: LDL-Cholesterin > 155 mg/dl (4,0 mmol/l) + Positive Familienanamnese Familienangehörige ersten Grades mit LDL-C > 190 mg/dl (4,9 mmol/l) oder vorzeitiger KHK (Frauen < 60 Jahre, Männer < 55 Jahre) oder mit Xanthomen oder Beim Index-Patienten Nachweis von tendinösen Xanthomen oder Arcus corneae < 45 Jahre Klinische Diagnose: familiäre Hypercholesterinämie Genetische Diagnostik Sequenzierung LDL-R, PCSK9 G. Klose et al., Deutsches Ärzteblatt 111, 523 (2014). Struktur des LDL-Rezeptors DOMÄNE Ligandenbindung (292 Aminosäure) EGF-Homologie (400 Aminosäure) O-gykosylierte (58 Aminosäure) Transmembran (22 Aminosäure) Zytoplasmatisch (50 Aminosäure) LDL LDL LDL LDL LDL Triglyzeride Funktion des LDL-Rezeptors Coated pit LDL-Rezeptor LDL Golgi E-plasmatisches Reticulum Endosom Cholesterin Ester Lysosom ApoB Cholesterin Synthese ↓↓↓ Cholesterin LDL-Rez ↓↓↓ Metabolismus des LDL-Cholesterins Normal Familiäre Hypercholesterinämie Aufnahme durch Leber (80%) Aufnahme außer Leber (20%) LDL-R-abhängig LDL-R-unabhängig (80%) (20%) LDL-R-abhängig LDL-R-unabhängig (66%) (34%) Aufnahme durch Leber (20%) LDL-R-abhängig LDL-R-unabhängig (0%) (100%) Aufnahme außer Leber (80%) LDL-R-abhängig LDL-R-unabhängig (0%) (100%) Cholesterinaufnahme in Makrophagen Rolle von Scavenger-Receptoren Klasse A I II III MARCO Cholesterinester Klasse B Freies Cholesterin SR-BI/II CD36 LDL modifiziertes LDL CD68 (Makrosialin) SR-CI Schaumzelle LOX -I Cystein-reich C-terminal Kollagen-ähnlich Muzin-ähnlich Immunogen Fettsäure-azyliert Lektin Modifikation von LDL + + Modifikation von LDL + + + Natives LDL • Oxidation + + + + • Glykosylierung + + • Phospholipase A2 Modifikation • Sphingomyelinase - • Homocystein + + Modifiziertes LDL - + + • Carbon Disulfid - Proprotein convertase subtilisin/kexin Typ 9 (PCSK9) Bedeutung für LDL-Metabolismus PCSK9 „gain-of-function“ Mutations • Gesamt-Cholesterin > 500 mg/dL • Triglyzeride < 200 mg/dL • Anwesenheit von Xanthomas • Erhöhtes Koronares Risiko • Familiäre Hypercholesterinämie LDL-Cholesterin und KHK-Risiko Koronare Herzkrankheit - nicht adjustiert - adjustiert 3 Relatives Risiko Relatives Risiko 3 2 1 110 150 Ischämische Schlaganfall 190 230 - nicht adjustiert - adjustiert 2 1 110 150 190 230 LDL-Spiegel im Plasma (mg/dL) Metaanalyse : 68 Studien bei 302.430 Probanden; Danesh et al., JAMA 2009;302:1993 LDL-Cholesterin: „The Lower the Better“ Herzinfarkte (%) 30 Statin Placebo 4S 25 4S 20 LIPID 15 LIPID CARE 10 CARE HPS HPS TNT (10 mg of atorvastatin) TNT (80 mg of atorvastatin) 5 0 70 90 110 130 150 170 190 LDL Cholesterin (mg/dl) 210 Meta-Analyse: 14 Statin-Studien bei 90.056 Personen Die Absenkung des LDL-C mit Statinen um 1mmol/l (39mg/dl) führt zu einer Reduktion • der Gesamtmortalität um 12%, • der koronaren Mortalität um 19%, • Koronarer Ereignisse (nicht tödlicher Herzinfarkt oder Koronartod) um 23%, • der Inzidenzrate des Schlaganfalls um 17%. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al., Lancet 2005; 366:1267-1278 LDL (mg/dL) Standardtherapie Evolucumab Wochen Kumulative Inzidenz (%) PCSK9 Inhibitoren für die Behandlung von Hypercholesterinämie: OSLER 1 + 2 Standardtherapie Evolucumab Tage nach Randomisierung 4465 Patienten randomisiert 2:1 zu Standardtherapie (Statine oder Statine + Ezetimib) oder Evolucumab (humanisiertes Antikörper gegen PCSK9) und beobachtet über 11 Monate Sabatine et al. N Engl J Med 2015;372:1500-9 Pathogenese der Arteriosklerose Hauptfragen der letzten 100 Jahre • Welche Mechanismen liegen der Akkumulation des Cholesterins in Makrophagen zugrunde • Welche Mechansimen wirken der Enstehung der cholsterinbeladenen Makrophagen (Schaumzellen) entgegen • Woher stammen die Makrophagen der Arterienwand Die Entstehung und die Konversion von HDL Konversion von HDL & Lipolyse von TG-reichen Lipoproteine ABCA1 Leber LDL-R apoA-I Selektive Aufnahme preβHDL ABCA1 + LCAT HDL3 (V)LDL ABCG1 + LCAT CETP HDL2 Periphere Zellen (z.B. Schaumzellen) ATP Binding Casette Transporter A1 (ABCA1) N PC, C LCAT ApoA-I C 232 S 220 S außen Membran C N ABCA1 innen Donald S. Frederickson und Tangier-Krankheit Donald S. Frederickson (1925 – 2002) Tangier-Insel, Virginia, USA Familiäre An-α-Lipoproteinämie (Tangier-Krankheit) • HDL-Mangel • Bildung von Schaumzellen • Vergrößerte Tonsillen • Hepato-/Splenomegalie • Periphere Neuropathie • Thrombozytopenie and –pathie • Premature KHK HDL-Cholesterin und KHK-Risiko Koronare Herzkrankheit - nicht adjustiert - adjustiert 2 1 30 55 - nicht adjustiert - adjustiert 3 Relatives Risiko Relatives Risiko 3 Ischämische Schlaganfall 80 2 1 30 55 80 HDL-Spiegel im Plasma (mg/dL) Metaanalyse : 68 Studien bei 302.430 Probanden; Danesh et al., JAMA 2009;302:1993 Pharmakologische Modulation von HDL Konversion von HDL & Lipolyse von TG-reichen Lipoproteine Niacin, Fibrate ABCA1 Leber apoA-I ApoA-I Mimetika LDL-R Selektive Aufnahme Periphere Zellen (z.B. Makrophagen) preβHDL ABCA1 CETP-Hemmer Niacin, Fibrate, LXR-Agonisten + LCAT HDL3 (V)LDL + LCAT CETP HDL2 ABCG1 SR-BI Pharmakologische Modulation von HDL-C Studie Behandlung vs. Kontrolle Patientenzahl Ergebnisse ∆ HDL (%) Fibrate ACCORD Fenofibrat + Statin vs. Statin 5900 ~6 5.6 yr – Keine Differenz hinsichtlich primärer Endpunkte Niacin AIM-HIGH Niacin + statin vs. statin 3414 ~ 11 Beendet frühzeitig wg. Vergeblichkeit HPS2THRIVE Niacin + statin vs. statin 25673 ~ 13 3.9 yr - Keine Differenz hinsichtlich primärer Endpunkte CETP-Hemmer ILLUMINATE Torcetrapib + statin vs. statin 15067 ~ 70 Beendet frühzeitig wg. Nebenwirkungen DalOUTCOMES Dalcetrapib + statin vs. statin 15871 ~ 32 Beendet frühzeitig wg. Vergeblichkeit ACCELERATE Evacetrapib ~ 12000 Nicht bekanntgegeben Beendet am 12.10.2015 wg. Vergeblichkeit REVEAL Anacetrapib 30624 Nicht bekanntgegeben Laufend Pathogenese der Arteriosklerose Hauptfragen der letzten 100 Jahre • Welche Mechanismen liegen der Akkumulation des Cholesterins in Makrophagen zugrunde • Welche Mechansimen wirken der Enstehung der cholesterinbeladenen Makrophagen (Schaumzellen) entgegen • Woher stammen die Makrophagen der Arterienwand? LDL, Monozyten und Arteriosklerose Zirkulierende Monozyten Natives LDL Endothelzellen Makrophagen Makrophagen Glatte Muskelzellen Minimal Oxidiertes LDL Oxidiertes LDL Oxidiertes LDL Schaumzelle Aktivierung des Endothels Hyperlipidemia Hypertonie Rauchen Homocystein oxLDL Diabetes Endotheliale Dysfunktion oxidativer Stress Transkriptionsfaktoren NF-κB Endothelzelle proinflammatorische Gene MCP-1 VCAM-1, ICAM-1 Monozyten-Aktivierung/Infiltration Chemotaxis von Monozyten und Arteriosklerose Chemotaktische Faktoren Monozyten-Migration Wild-Typ Maus • Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) • Interleukin 8 (IL-8) • Andere Chemokine • Komplement (C3a, C5a) MCP-1-defiziente Maus • Hydroperoxide (HPETE) • Angiotensin-II Migration von Monozyten Monozyten-Migration (EM-Aufnahme) Monozyten-Migration (schematische Darstellung) Zirkulierende Monozyten Monozyt Lipid-Cluster „Rollen“ Adhäsion Diapedese Endothelbarriere Monozyt Subintima 0.5 µm 10.078 x Aktivierung von Makrophagen und die Entzündung Ox LDL ApoE-/- Maus CD4 entwickelt Arteriosklerose T-Zellen in Läsionen scid Maus Ø T-Zellen Ø B-Zellen apoE-defizient scid Maus + adoptiver Transfer von T-Zellen apoE-/-/scid apoE-/-/ scid + + CD4 T-Zellen IFNγ im Plasma (pg/mL) Lesiongröße (µm2/Sektion) CD4+ T-Zellen begünstigen die Entwicklung der Arteriosklerose in Tiermodellen (Maus) 150000 75000 0 150 75 0 ApoE-/-/scid ApoE-/-/scid ApoE-/+ CD4 T-Zellen Diagnostische Marker: CRP und Fibrinogen bei Arteriosklerose 20 C-reaktives Protein >10 mg/l (n=309) p=0.001 10 C-reaktives Protein 2-10 mg/l (n=294) p=0.29 C-reaktives Protein <2 mg/l (n=314) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Monate Wahrscheinlichkeit von Tod (%) Wahrscheinlichkeit von Tod (%) Einfluß auf Mortalität bei instabiler KHK: 20 Fibrinogen ≥4.0 g/l (n=303) p=0.69 10 Fibrinogen 3.4-3.9 g/l (n=300) p=0.004 Fibrinogen <3.4 g/l (n=314) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Monate CRP und Koronare Herzkrankheit JUPITER Study LDL-Cholesterin < 130 mg/dL NORMAL hsCRP 0.2 mg/dL ERHÖHT Herzinfarkt oder Herztod Hazard Ratio Hazard Ratio Tod aus anderen Gründen Jahren Jahren 17.802 Männer und Frauen, 4 Jahre Beobachtung; Ridker et al., NEJM 2008;359:2195 Risikofaktoren der Arteriosklerose Neue Klassische 1. Alter 2. LDL-Cholesterin 3. Rauchen 4. HDL-Cholesterin 5. Bluthochdruck 6. Diabetes mellitus 7. Familiäre Belastung 8. Triglyzeride nein ja ja ja ja ja nein ja 1. CRP 2. SAA 3. Fibrinogen 4. IL-6 5. IL-1beta 6. Myeloperoxidase 7. PLA2 8. Fetuin 9. Harnsäure 10. NT-proBNP 11. PAPP-A 12. CD40/CD40L 13. und vieles mehr ? ? ? nein nein nein nein nein ja nein nein nein ???
