2. Keine Immunantwort
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16.05.2012 Keine Immunantwort, Tolerant oder Gendefekt? Einführungsvorlesung 1 Themenblock 8 Beda M. Stadler Diese Folien stehen auch als PPT Files zum download bereit unter: http://www.iib.unibe.ch/teaching/immed.htm Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff. Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet EV1 KV1 im Überblick 1. Wiederholung einiger Grundlagen 2. Keine Immunantwort 3. Umgehung der Immunantwort 4. Toleranz 5. Immunopathologie 6. Immunmangel Erkrankungen EV1 2 1 16.05.2012 Aktivierung durch fremd EV1 3 Der immunologische Reissverschluss • • • • • EV1 Kofaktoren Adhäsionsmoleküle Integrine / Selektine Zytokine Zytokinrezeptoren 4 2 16.05.2012 Immunantwort und Zytokine IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 Familie, IL-10, IL-12, IFN-g, TNF, TGF b, GM-CSF, EPO EV1 5 Klonale Selektion die Grundlage für Spezifität und Gedächnis Lokale Antwort Proliferation EV1 6 3 16.05.2012 und falls das ausbleibt? EV1 7 2. Keine Immunantwort • • • • • • Resistenz “Loch” im Immunrepertoire (Hepatitis B?) Antigen Shift/Drift (Influenza Antigene (HA,NA)…) Antigen Variation (Trypanosomen, Salmonellen…) Latenz (Herpes simplex, EBV (Burkitt’s Lymphom)…) Versteckt in Immunzellen (M. tuberculosis, L. monocytogenes, C. burnetti…) • Alter (Säugling / Senioren) EV1 8 4 16.05.2012 Resistenz gegen HIV Antigen Variation: HIV-1 env Pat.4 HIV1U35926 Pat.2 Pat.7 Pat.5 HIVU95460 HIV1U36148 HIV1U36073 HIV1U36015 HIV1U35980 Pat.6 Pat.8 EV1 Pat.1 Pat.3 10% 10 5 16.05.2012 3. Umgehung der Immunantwort: Virale Strategien • Hemmung der humoralen Immunantwort • viral codierte Fc, oder C Rezeptoren (H. simplex) • C Kontrollproteine (Vaccinia) • Hemmung der Entzündungsreaktion • viral codierte Zytokine oder -Rezeptoren (Cytomeg.) • Adäsionsmoleküle (EBV) • Hemmung der Antigen Prozessierung und Präsentation • MHC Klasse I Expression, TAP Transport (H. simplex) • Immunsuppression • viral codiertes IL-10 Homolog (EBV) EV1 11 4. Toleranz • Toleranz = keine Immunantwort eines Individuums auf ein bestimmtes Antigen • mögliche Mechanismen • Klonale Deletion • Blockierung der Ag Rezeptoren • Suppressor Zell Aktivität EV1 12 6 16.05.2012 4. Arten der Toleranz • Zentrale Toleranz • B Zell Toleranz • T Zell Toleranz • Periphere Toleranz • Ignoranz • Immun-privilegierte Orte • Immun-Suppression • Erworbene Toleranz EV1 13 Klonale Deletion eigen Proteine unreife T Zellen im Thymus positiv/negativ Selektion erkennen / binden = Apopthose Eigentoleranz EV1 Zelltod 14 7 16.05.2012 5. Immunopathologie 1. Überschiessende Immunantwort Überempfindlichkeit (Typ I-IV) 2. Fälschliche Erkennung von Eigenantigen Autoimmunität 3. Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort erworbene Immunmangel Syndrome 4. Ineffiziente Immunantwort wegen Gendefekten angeborene Immunmangel Syndrome EV1 15 5.1 Überschiessende Immunantwort Überempfindlichkeit (Typ I-IV) • Type I: Immediate hypersensitivity • Type II: Cytotoxic hypersensitivity • Type III: Immune complex hypersensitivity • Type IV: Cell-mediated Hypersensitivity (Delayed Hypersensitivity) • EV1 Siehe kurze Zusammenfassung in “Notizen” des ppt Files 16 8 16.05.2012 5.2 Fälschliche Erkennung von Eigenantigen Ursachen für Autoimmunität I Toleranzverlust gegen ein Antigen • Erkennen von verstecktem (hidden) Autoantigen • “Priviledged Immunity” • Entstehen von neuen antigenen Determinanten • Neoantigene • Molekulares Mimikry • Virus Infektion: Veränderung der Zelloberfläche • Kreuzreaktion mit Xenoantigenen (Mikroorganismen) • Hapten Bindung an Zellantigene • Versagen der Ts Zell Funktion EV1 17 Ursachen für Autoimmunität II Hormonelle Faktoren EV1 18 9 16.05.2012 Ursachen für Autoimmunität III Genetische Faktoren 1500 Resampled frequency • SNP’s (Alloreaktion?) • Mikrochimärismus und Sclerodermie 1000 500 3.564 (p < 0.0001) 0 -1 0 1 2 3 4 D mean coding SNPs EV1 19 ... und weitere Modelle Zytokin Defekte B Zell Defekte EV1 20 10 16.05.2012 Ursachen für Autoimmunität (Zusammenfassung) EV1 21 6. Immunmangel Erkrankungen 6.1 Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort • erworbene Immunmangel Syndrome 6.2 Ineffiziente Immunantwort • angeborene Immunmangel Syndrome EV1 22 11 16.05.2012 Der Immunstatus I (zellulär) EV1 23 Der Immunstatus II (humoral) Normal Serumwerte 1 IU IgE = 2.4 ng/ml EV1 24 12 16.05.2012 6.1 Erwobener Immunmangel sekundäre Immundefizienz gewöhnlich nach • Immunsuppression • Chemotherapie (Zytotoxität für T Zellen) • Strahlentherapie • viralem Infekt (AIDS) • Tumor Erkrankung • T Zell Defizienz durch Protein Unterenährung • Verbrennungen – Immunoglobulin Verlust EV1 25 HIV (siehe Basislehrbuch/Fall) EV1 26 13 16.05.2012 % des Erwachsenen Ig Spiegel Transiente Immundefizienz des Neugeborenen IgM 100 mütterliches IgG IgG IgA 0 -6 -3 Geburt 3 9 1 Monate EV1 3 5 Jahre 27 Alter und Immunsystem • anfälliger für Infektionen, Krebs und Autoimmunerkrankungen • Abnahme der B Zell Aktivität • geringere Impfantwort aber mehr Autoantikörper • Abfall der T Zell Funktionalität • (Atrophie des Thymus, maximal während Pubertät ~70 g Abnahme bis zu 3 g im Alter) EV1 28 14 16.05.2012 Überblick 6.2 angeborene Immunmangel Syndrome B-Zell Mangel T- & B-Zell Mangel Thymus Aplasie Phagozytose Mangel Komplement Mangel EV1 29 Überblick Lymphozytendefekte EV1 30 15 16.05.2012 X-linked Immunmangel EV1 31 Molekulare Grundlage für XLA EV1 btk=Bruton's tyrosine kinase 32 16 16.05.2012 Selektiver IgA Mangel EV1 33 Hyper IgM Syndrom EV1 34 17 16.05.2012 DiGeorge Syndrom Congenitale Thymus Aplasie (22q11.2 Deletion mit vielen Symptomen) characteristische Gesichtzüge Athymic (nude) mouse. EV1 35 Severe Combined Immunodeficiency Diseases (SCID) Weitere Gendefekte (die nächsten drei Folien als Illustration) • Purin Stoffwechsel (ADA) • Rekombination (RAG1/RAG2) • Interleukin-2 Rezeptor EV1 36 18 16.05.2012 ADA Mangel ADENOSINE Adenosine Deaminase Purin Katabolismus Pathway INOSINE GUANOSINE Purine Nucleoside Phosphorylase Purine Nucleoside Phosphorylase GUANINE HYPOXANTHINE Xanthine Oxidase XANTHINE Guanase Xanthine Oxidase URIC ACID EV1 37 Severe Combined Immunodeficiency Diseases (SCID) RAG-1 and RAG-2 (Recombinations Aktivierungs Gene) •Critical for development of both T and B cells •Need to be expressed together in the precursor cell EV1 38 19 16.05.2012 IL-2 R: gemeinsame gc-Kette EV1 39 Phagozytose Dysfunktion EV1 40 20 16.05.2012 Chronische Granulomatose EV1 41 Komplement Mangel EV1 42 21 16.05.2012 EV1 im Überblick Keine Immunantwort, Tolerant oder Gendefekt? Keine Immunantwort • Strategien von Mikroorganismen Toleranz • Hypothesen Immunopathologie • überschiessende Immunantwort • Überempfindlichkeit (Typ I-IV) • fälschliche Erkennung von Eigenantigen • Autoimmunität • Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort • erworbene Immunmangel Syndrome • Ineffiziente Immunantwort wegen Gendefekten • angeborene Immunmangel Syndrome EV1 43 22
