Wertigkeit der Magnetresonanztomographie in der Diagnostik von

Aus dem Institut und der Poliklinik für Radiologische Diagnostik
der Universität zu Köln
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. K.-J. Lackner
Wertigkeit der Magnetresonanztomographie in der Diagnostik
von spinalen Metastasen bei Hirntumoren im Kindes- und
Jugendalter
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen Medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Tim Christian Scharr
aus Köln
promoviert am 03. November 2010
1
Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter
1. Berichterstatter: Frau Professor Dr. med. G. Benz-Bohm
2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. K.-J. Lackner
Erklärung
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe
Dritter und ohne die Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel
angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen
Gedanken sind als solche kenntlich gemacht.
Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des
Manuskriptes habe ich Unterstützung von folgenden Personen erhalten:
Frau Professor Dr. med.
G. Benz-Bohm
Frau Dr. med.
D. Schwamborn
Herrn Priv.-Doz. Dr. med.
A. Goßmann
Herrn Priv.-Doz. Dr. rer. med.
M. Hellmich
Herrn Priv.-Doz. Dr. med.
W. Stenzel
Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit
nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters
in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder mittelbar noch unmittelbar
geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem
Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen.
Die Arbeit wurde von mir weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder
ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch
nicht veröffentlicht.
Köln, den 01.04.2010
Tim Christian Scharr
2
Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten wurden durch mich in Mitarbeit der
oben genannten Personen erhoben. Der Auswertungsbogen wurde hierzu
eigenhändig entworfen und konzipiert.
Die magnetresonanztomographischen Untersuchungen wurden überwiegend vom
Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik der Universität zu Köln
durchgeführt,
seltener
von
Radiologischen
Abteilungen
auswärtiger
Krankenhäuser oder von Radiologischen Praxen. Die Krankengeschichten
wurden anhand der Patientenakten des Zentrum für Kinderheilkunde und
Jugendmedizin, Kinderonkologie und –hämatologie, der Universität zu Köln
nachvollzogen, dokumentiert und ausgewertet.
Der Datensatz wurde in das Statistikprogramm SPSS eingegeben und in
Zusammenarbeit mit dem Institut für medizinische Statistik, Informatik und
Epidemiologie der Universität zu Köln ausgewertet.
3
Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Frau Professor Dr. med. G. Benz-Bohm, ehemalige
Leiterin des Funktionsbereiches Kinderradiologie des Institut und Poliklinik für
Radiologische Diagnostik der Universität zu Köln, für die Überlassung des
Themas, ihre aufmerksame und zuverlässige Beratung, und für die Möglichkeit,
die Einrichtungen des Instituts für Kinderradiolgie der Universität zu Köln nutzen
zu dürfen.
Mein weiterer Dank gilt Frau Dr. med. D. Schwamborn, Oberärztin im Zentrum
für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Kinderonkologie und –hämatologie,
der Universität zu Köln, für die Mitbetreuung des klinischen Teils der
Dissertation.
Herrn Priv.-Doz. Dr. med. A. Goßmann, ehemaliger leitender Oberarzt des
Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik der Universität zu Köln,
Chefarzt der Radiologischen Klinik Merheim, Kliniken der Stadt Köln, danke ich
für seine Mitarbeit in der Auswertung der Magnetresonanztomographien.
Herrn Priv.-Doz. Dr. rer. medic. M. Hellmich, wissenschaftlicher Mitarbeiter des
Institut für medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität
zu Köln, danke ich für die Beratung und Unterstützung bei der statistischen
Auswertung der Daten.
Herrn Priv.-Doz. Dr. med. W. Stenzel, ehemaliger Oberarzt der Abteilung für
Neuropathologie
der
Universität
zu
Köln,
Oberarzt
des
Institut
für
Neuropathologie, Klinikum Virchow, Campus Charité Berlin, danke ich für die
Beratung bezüglich der Tumorhistologien und -klassifikation.
Frau B. Loosen und Frau M. Stein aus dem Zentrum für Kinderheilkunde und
Jugendmedizin, Kinderonkologie und –hämatologie, der Universität zu Köln,
möchte ich ganz herzlich für ihre Unterstützung bei der Suche von
Krankenakten danken.
4
Dies gilt ebenfalls allen medizinisch-technischen Radiologieassistentinnen der
Funktionsbereiche Kinderradiologie und Magnetresonanztomographie des
Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik der Universität zu Köln, und
den Krankenschwestern des Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin,
Kinderonkologie und –hämatologie, der Universität zu Köln.
5
Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG................................................................................................... 9
2 LITERATURÜBERSICHT ............................................................................. 10
2.1 PRIMÄRE HIRNTUMOREN IM KINDES- UND JUGENDALTER .............................. 10
2.1.1 Prävalenz, Inzidenz, Einteilung und Lokalisation ............................. 10
2.1.2 Anamnese und klinische Symptome ................................................ 13
2.1.3 Therapie ........................................................................................... 15
2.1.4 Spinale Metastasierung .................................................................... 16
2.2 DIAGNOSTISCHE METHODEN ZUR DETEKTION SPINALER METASTASEN ........... 19
2.2.1 Lumbale Liquorpunktion ................................................................... 19
2.2.2 CT - Myelographie ............................................................................ 20
2.2.3 MRT der spinalen Achse .................................................................. 20
2.2.4 Vergleich der diagnostischen Methoden .......................................... 22
3 FRAGESTELLUNG ...................................................................................... 23
4 MATERIAL UND METHODE ........................................................................ 24
4.1 PATIENTENKOLLEKTIV ................................................................................ 24
4.2 DATENERFASSUNG MITTELS DOKUMENTATIONSBOGEN ................................. 24
4.2.1 Primärtumor: Histologie, Lokalisation, Therapie, Rezidiv ................. 24
4.2.2 Klinische Untersuchung und Verlauf ................................................ 24
4.2.3 Liquorzytologie ................................................................................. 25
4.2.4 MRT der spinalen Achse .................................................................. 25
4.3 STATISTISCHE AUSWERTUNG ..................................................................... 28
4.4 VERGLEICH DER ERGEBNISSE ..................................................................... 28
4.5 ZWEITE AUSWERTUNG ............................................................................... 29
4.6 VERGLEICH DER PRIMÄREN ERGEBNISSE MIT DENEN DER 2. AUSWERTUNG .... 29
5 ERGEBNISSE ............................................................................................... 30
5.1 PATIENTENKOLLEKTIV, ALTER UND GESCHLECHT ......................................... 30
5.2 PRIMÄRE HIRNTUMOREN: HISTOLOGIE UND LOKALISATION ............................ 30
5.3 DIAGNOSTIK SPINALER METASTASEN........................................................... 32
5.3.1 Klinische Symptome ......................................................................... 32
5.3.2 Zytologie ........................................................................................... 32
5.3.3 MRT der spinalen Achse .................................................................. 33
6
5.3.3.1 Technik und Qualität ..................................................................... 34
5.3.3.2 Befunde der spinalen MRT ............................................................ 36
5.3.3.3 Lokalisation und Morphologie der Blutgefäße und Metastasen in der
spinalen MRT ............................................................................................ 37
5.3.3.4 Vergleich der klinischen Befunde, der Zytologie und der MRTBefunde ..................................................................................................... 38
5.3.3.5 Aussagewert der MRT der spinalen Achse ................................... 39
5.4 PRIMÄRE HIRNTUMOREN MIT SPINALER METASTASIERUNG ............................ 41
5.4.1 Histologie und Lokalisation der spinal metastasierten Hirntumoren . 41
5.4.2 Zeitpunkt der spinalen Metastasierung............................................. 42
5.4.3 Verlauf der Patienten mit spinaler Metastasierung im Vergleich zu
den Patienten ohne spinale Metastasierung ............................................. 42
5.5 ERGEBNISSE DER 2. AUSWERTUNG ............................................................. 43
5.6 ZUSAMMENSTELLUNG DER GESAMTERGEBNISSE .......................................... 45
5.7 BESONDERE KRANKHEITSVERLÄUFE ........................................................... 48
6 DISKUSSION ................................................................................................ 55
7 ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................ 64
8 LITERATURVERZEICHNIS .......................................................................... 67
9 ANHANG....................................................................................................... 72
9.1 DOKUMENTATIONSBOGEN .......................................................................... 72
7
Liste mit den im Text verwendeten Abkürzungen:
ATRT
Atypischer, teratoider / rhabdoider Tumor
BWK
Brustwirbelkörper
BWS
Brustwirbelsäule
CT
Computertomographie
DD
Differenzialdiagnose
E
Erstdiagnose
Gd-DTPA
Gadolinium – Diäthylentriaminpentaazetat
GPOH
Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
HWK
Halswirbelkörper
HWS
Halswirbelsäule
J
Jahr / Jahre
Kap
Kapitel
KM
kontrastmittelverstärkte
Lj
Lebensjahr
LWK
Lendenwirbelkörper
LWS
Lendenwirbelsäule
M
Monat / Monate
MRT
Magnetresonanztomographie
neg
negativ
PNET
Primitiv neuroektodermaler Tumor
pos
positiv
sag
Sagittal
S
Seite
SM
Spinale Metastasierung
SWK
Sakralwirbelkörper
T
Tag / Tage
Tab
Tabelle
V.a
Verdacht auf
w
Wichtung
WHO
World Health Organisation
WS
Wirbelsäule
ZNS
Zentralnervensystem
8
1 Einleitung
Primäre
Hirntumoren
sind
nach
den
Erkrankungen
des
Lympho-
Hämatopoetischen-Systems die zweithäufigsten Krebserkrankungen im Kindesund Jugendalter. Eine leptomeningeale Metastasierung dieser primären
Hirntumoren entlang der spinalen Achse ist prognostisch ungünstig. Das Risiko
einer
spinalen
Metastasierung
ist
besonders
bei
Hirntumoren,
deren
histologische Differenzierung einem Malignitätsgrad III oder IV der WHO
Klassifikation entspricht, wie z.B. dem Medulloblastom / PNET, sehr hoch [32].
Wird eine spinale Metastasierung diagnostiziert, wird bei dem betroffenen
Patienten eine Änderung der Therapie erforderlich. Die Therapie erfolgt
entsprechend der Tumorentität nach den jeweiligen Therapieprotokollen der
Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)
[14, 15, 21, 22].
Die
spinale
Magnetresonanztomographie
(MRT)
und
die
lumbale
Liquorzytologie sind heute die Verfahren der Wahl in der Diagnostik spinaler
Metastasen. Die CT-Myelographie wird seit Einführung der MRT der spinalen
Achse aufgrund der nachgewiesenen höheren Sensitivität und geringeren
Invasivität nicht mehr durchgeführt [2, 3, 11, 13, 16, 18, 19, 28, 42].
Bisher gibt es nur eine Studie von Meyers et al. [34], in der konkrete Angaben
zur Sensitivität und Spezifität der spinalen MRT sowie der lumbalen
Liquorzytologie
gemacht
werden.
Dabei
wurden
die
spinalen
MRT-
Untersuchungen und die lumbalen Liquorzytologien mit dem klinischen Verlauf
von 112 Patienten mit Medulloblastom WHO Grad IV verglichen.
Die übrigen Studien, die zwischen der MRT der spinalen Achse und der
lumbalen Liquorzytologie bei Kindern mit Hirntumoren verglichen haben, haben
die Sensitivität und Spezifität beider Untersuchungsmethoden nicht geprüft [11,
18, 36].
9
2 Literaturübersicht
2.1 Primäre Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter
2.1.1 Prävalenz, Inzidenz, Einteilung und Lokalisation
Neoplasien des zentralen Nervensystems sind eine heterogene Gruppe von
Tumorentitäten mit sehr unterschiedlicher Histogenese und biologischer
Wertigkeit [17, 30, 32].
Sie sind mit ca. 20% die zweithäufigsten Neubildungen im Kindes- und
Jugendalter nach Erkrankungen des Lympho-Hämatopoetischen-Systems, und
damit die häufigsten soliden Tumoren [30, 37]. In Deutschland treten ca. 400
Neuerkrankungen im Jahr (J) auf. Die Inzidenz beträgt ca. 2-3 / 100.000 Kinder
und Lebensjahr (Lj). Jungen sind in einem Verhältnis von 1.3 : 1 insgesamt
häufiger betroffen als Mädchen, wobei es hier, je nach Tumorhistologie,
Unterschiede gibt [17, 30, 37].
Im Gegensatz zu Erwachsenen, bei denen Glioblastome und Meningeome sehr
häufig
sind,
überwiegen
bei
Kindern
und
Jugendlichen
embryonale
Medulloblastome / PNET, Kleinhirnastrozytome, Kraniopharyngeome und
Ependymome [17].
Die Klassifikation der primären Hirntumoren mit prozentualer Verteilung der
Häufigkeit im Kindes- und Jugendalter nach Kühl und Korintherberg [30] ist
Tabelle 1, S. 11, zu entnehmen. Die Tabelle wurde mit den entsprechenden
WHO Graden der WHO-Klassifikation für Hirntumoren 2007 modifiziert [32].
10
Prozentuale
Verteilung
Tumorhistologien
astrozytische Tumoren
ƒ pilozytisches Astrozytom
ƒ fibrilläres Astrozytom
ƒ pleomorphes Xanthoastrozytom
ƒ anaplastisches Astrozytom
ƒ Glioblastoma multiforme
30-35%
oligodendrogliale Tumoren
0-1%
gemischte Gliome
ƒ Oligoastrozytom
ƒ anaplastisches Oligoastrozytom
WHOKlassifikation
I
II
II
III
IV
II+III
II
III
ependymale Tumoren
ƒ Ependymom
ƒ anaplastisches Ependymom
10-15%
Tumoren des Plexus choroideus
ƒ Plexus choroideus Papillom (CPP)
ƒ atypisches CPP
ƒ Plexus choroideus Karzinom (CPCA)
2-3%
neuronale und gemischt neuronal-gliale Tumoren
ƒ Gangliogliom
ƒ anaplastisches Gangliogliom
Tumoren des Pinealisparenchyms
I
II
III
I-II
III
2-3%
embryonale Tumoren
ƒ Medulloblastom
ƒ primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET)
ƒ atypischer teratoider / rhabdoider Tumor (ATRT)
II
III
15-20%
II-IV
IV
IV
IV
meningeale Tumoren
0-1%
I-III
primäre Lymphome des ZNS
<1%
-
Keimzelltumoren
ƒ Germinome
3-5%
-
Tumoren der Sellaregion
8-10%
-
Tabelle 1: WHO-Klassifikation der primären Hirntumoren mit prozentualer Verteilung der
Häufigkeit im Kindes- und Jugendalter nach Kühl und Korintherberg [30] modifiziert mit
den entsprechenden WHO Graden der WHO-Klassifikation für Hirntumoren 2007 [32].
Mit einer histopathologischen Gradierung möchte man eine Aussage zur
biologischen Wertigkeit der primären Hirntumoren machen. Nach der WHOKlassifikation für Hirntumoren erfolgt dies mit einer Gradierungsskala, welche 4
Dignitätsgrade I, II, III und IV vorsieht [17, 32]. Dabei entspricht der Grad I
11
einem hochdifferenzierten, langsam wachsenden, prognostisch günstigen
Tumor, während der Grad IV einem hochmalignen, rasch wachsenden Tumor
von ungünstiger Prognose zugeordnet wird.
Die Gesamtprognose eines Hirntumors hängt somit von seiner biologischen
Wertigkeit entsprechend der WHO-Klassifikation, seiner Lokalisation und von
weiteren individuellen Faktoren, wie z.B. genetischen Faktoren, dem Alter, dem
Gesamtzustand und dem Vorhandensein zusätzlicher Erkrankungen der
Patienten ab [17, 32]. Zudem besteht insbesondere bei glialen Tumoren die
Möglichkeit einer Malignisierung in einen Tumor WHO Grad III oder IV [32].
Generell kann zwischen einem infra- und einem supratentoriellen Wachstum
des Primärtumors unterschieden werden. Nach Gutjahr [17] liegen 60% der
Hirntumoren im Kindesalter infratentoriell und 40% supratentoriell.
Jacobi [23] nennt eine prozentuale Verteilung der Hirntumoren im Kindesalter
gegliedert nach Lokalisation in den verschiedenen Abschnitten des ZNS wie
folgt:
Bei
ƒ
Großhirnhemisphären
19%
ƒ
rostraler Hirnstamm
16%
ƒ
supraselläre Region
10%
ƒ
kaudaler Hirnstamm
15%
ƒ
Kleinhirn und IV. Ventrikel
37%
infratentoriellen
Hirntumoren
handelt
es
sich
überwiegend
um
Medulloblastome, Kleinhirnastrozytome und Ependymome. Bei supratentoriell
gelegenen Tumoren handelt es sich in der Mittellinie häufig um Astrozytome
WHO Grad I und
II, PNET, Kraniopharyngeome, Optikusgliome und
Ependymome. In den Großhirnhemisphären handelt es sich oft um Astrozytome
WHO Grad I-IV, Glioblastome und Ependymome [17].
Ein besonderer Altersgipfel besteht bei Hirntumoren insgesamt nicht, kann aber
bei bestimmten histologischen Subtypen beobachtet werden. Zum Beispiel liegt
der Altersgipfel bei Medulloblastomen und PNET der hinteren Schädelgrube im
4.-8. Lj. Jungen sind zudem 2-3mal häufiger betroffen als Mädchen [17].
Man geht davon aus, dass die meisten Hirntumoren im Kindesalter sporadisch
entstehen, ohne dass exogene ätiologische Faktoren identifiziert werden
können.
Ursache
hierfür
sind
genetische
12
Mutationsereignisse
und
Veränderungen in den für die normale Wachstumskontrolle und Differenzierung
verantwortlichen Signalwegen. Es werden lediglich einige chemische und
physikalische Umwelteinflüsse, aber auch neurotrope Viren, als Ursache
diskutiert [30, 32, 37].
Dass eine frühere Radiotherapie die Entstehung eines späteren ZNS-Tumors
begünstigen kann, ist unbestritten [17]. Das gleiche gilt für Operationen am
Zentralen Nervensystem (Primärtumor) in Bezug auf eine (sekundäre)
Metastasierung.
So
wird
z.B.
beim
Ependymom
eine
postoperative
Metastasierung häufiger beschrieben [44].
2.1.2 Anamnese und klinische Symptome
Die Anamnese und die klinischen Befunde können bei primären Hirntumoren
sehr
unterschiedlich
sein.
So
variieren
die
Beschwerden
und
der
Krankheitsverlauf stark in Abhängigkeit von der Histologie, Lage des Tumors
und
der
Beteiligung
Wachstumsgeschwindigkeit
extraparenchymaler
und
-richtung
sowie
Strukturen,
einer
der
eventuellen
Beeinflussung des Liquorflusses [30]. Bei höher malignen Tumoren wie z. B.
dem Medulloblastom oder intrapontinen Tumoren ist die Vorgeschichte meist
kurz (Wochen bis einige Monate) [17].
Das klinische Bild der Patienten wird durch Hirndruckzeichen, die aufgrund des
Tumorwachstums, eines peritumoralen Ödems und vor allem durch die
Blockade des Liquorflusses entstehen, und spezifische „Lokalsymptome“
geprägt. Typische Hirndruckzeichen sind Kopfschmerzen von drückendem
Charakter, Übelkeit und Erbrechen (39.2-56%)*, vor allem morgendliches
Nüchternerbrechen, Wesensveränderungen und Strabismus mit Doppelbildern
durch druckbedingte Funktionsstörungen des III., IV. und V. Hirnnervens. Bei
Säuglingen sind typische Hirndruckzeichen eine vorgewölbte Fontanelle und ein
abnormes Kopfwachstum (64-82%)* bzw. eine Hydrozephalie (78.6-90%)* [10,
17, 30, 37*]. Der Nachweis einer Stauungspapille ist Hinweis auf einen
gesteigerten intrakraniellen Druck. Lokale neurologische Symptome, die auf
den Ursprung und die lokale oder metastatische Ausbreitung des Primärtumors
hinweisen, sind: Ataxie und Nystagmus, Krampfanfälle, Hirnnervenlähmungen,
motorische
Paresen,
neuropsychologische
Sehstörungen,
Defizite,
sensorische
Sensibilitätsstörungen,
13
und
spezifische
Blasen-
und
Mastdarmlähmung,
endokrinologische
Ausfälle,
Abmagerungssyndrom,
Wesensveränderung, Essstörungen oder zunehmende Adipositas und eine
Schlaf-Wach-Umkehr [30].
Die folgenden 3 Tabellen geben einen Überblick über die allgemeinen
Symptome und Untersuchungsbefunde bei Hirndruckerhöhung, sowie die fokale
neurologische Symptomatik abhängig von der Lokalisation des Primärtumors.
Allgemeinsymptome bei Hirndruckerhöhung
ƒ
Übelkeit
ƒ
Erbrechen (morgendliches Nüchtern-)
ƒ
Gewichtsstagnation
ƒ
Kopfschmerzen
ƒ
Schwindel
ƒ
Müdigkeit
ƒ
Leistungsminderung
ƒ
Konzentrationsschwäche
ƒ
psychische Veränderungen
ƒ
epileptische Anfälle (selten)
Tabelle 2: Allgemeinsymptome bei Hirndruckerhöhung modifiziert nach G. Fleischhack
und U. Bode [10].
Untersuchungsbefunde bei Hirndruckerhöhung
Säuglinge und Kleinkinder
Ältere Kinder
ƒ
beschl. Kopfwachstum
ƒ
Kopfschiefhaltung
ƒ
dehiszente Schädelnähte
ƒ
Doppelbilder (N. abducens)
ƒ
gespannte Fontanelle
ƒ
Papillenödem
ƒ
Opisthotonus
ƒ
Atrophie N. opticus
ƒ
Kopfschiefhaltung
ƒ
Parinaud-Syndrom
ƒ
Nackensteifigkeit
ƒ
Gesichtsfeldausfälle
ƒ
Parinaud-Syndrom
ƒ
ƒ
Papillenödem
Störungen der Konvergenzund Lichtreaktionen
ƒ
Störungen der Konvergenzund Lichtreaktionen
ƒ
Foster-Kennedy-Syndrom
Tabelle 3: Untersuchungsbefunde bei Hirndruckerhöhung bei Säuglingen, Kleinkindern
und älteren Kindern modifiziert nach G. Fleischhack und U. Bode [10].
14
Tumorlokalisation
Fokale neurologische Symptomatik
ƒ
Sprachstörungen
ƒ
Brachiofazial betonte Hemiparese
ƒ
sensible Ausfälle
ƒ
homonyme lat. Gesichtsfeldstörung
ƒ
kontralaterale Tonus- und
Sensibilitätsstörungen
ƒ
Gedächtnisverlust
ƒ
Verwirrung
ƒ
emotionale Labilität
ƒ
Sprechstörungen
Hypothalamus
ƒ
dienzephales Syndrom (¾ J - 3½ J)
Sella
ƒ
Hypophyseninsuffizienz
Hirnstamm
ƒ
Bulbäres Syndrom
ƒ
kontralateral spastische Hemiparese
ƒ
Ataxie
ƒ
Intentionstremor
ƒ
Nystagmus
ƒ
Dysdiadochokinese
ƒ
obstruktiver Hydrozephalus
ƒ
Rückenschmerzen
ƒ
segmentale Schmerzen und
Lähmungen
ƒ
Sensibilitätsstörungen
ƒ
Blasen- Mastdarmentleerungsstörung
Hemisphären
Zwischenhirnbereich
Kleinhirn
Spinale Achse
Tabelle 4: Symptome unter Berücksichtigung der Lokalisation der primären Hirntumoren
modifiziert nach U. Schlegel et al. [39].
2.1.3 Therapie
Die Therapie der einzelnen Hirntumoren erfolgt in Deutschland nach den
jeweiligen Studienprotokollen der GPOH [14, 15, 21, 22]. Grundsätzlich besteht
die Möglichkeit einer Operation, einer Chemotherapie und / oder einer
Bestrahlung. Wie diese Therapieoptionen kombiniert oder auf einander
aufgebaut werden, ist von der jeweiligen Histologie, der Lokalisation des
Hirntumors und dem klinischen Zustand des Patienten abhängig [17, 30]. Mit
einer Bestrahlung bei Kindern unter 3 J ist man - unabhängig von der Histologie
- sehr zurückhaltend [17].
15
2.1.4 Spinale Metastasierung
Die Metastasierung entlang der spinalen Achse ist eine schwere Komplikation
eines primären Hirntumors bei Kindern und Jugendlichen, und für den
Krankheitsverlauf und die Prognose von entscheidender Bedeutung [4, 11, 13,
16, 18, 34, 36, 38, 40, 44]. In der Literatur finden sich unterschiedliche Angaben
zur Häufigkeit einer spinalen Metastasierung, abhängig vor allem von der
Tumorhistologie und den Patientenzahlen.
Bei Packer et al. [35] liegt die spinale Metastasierung in einer größeren, aber
älteren Studie mit unterschiedlichen primären Hirntumoren im Kindesalter bei
19%. In weiteren Studien mit geringeren Patientenzahlen finden sich Angaben
zwischen 21-69% [19, 26, 40].
Betrachtet man die einzelnen Tumorhistologien, so tritt eine spinale
Metastasierung bei embryonalen Tumoren, wie dem Medulloblastom / PNET
WHO Grad IV häufiger auf. In Studien mit höheren Patientenzahlen wird sie mit
32-51% [11, 34, 35] angegeben. In Studien mit geringeren Patientenzahlen
finden sich Angaben zwischen 44-75% [26, 40, 41]. Gutjahr [17] gibt die spinale
Metastasierung beim Medulloblastom WHO Grad IV mit 20% an. Nach Kühl und
Korintherberg [30] besteht initial eine solide intrakranielle (M2) oder spinale
Metastasierung (M3) bei 30% der Kinder mit Medulloblastom / PNET WHO
Grad IV.
Beim Ependymom WHO Grad III liegt die spinale Metastasierung in einer
Studie mit höherer Patientenzahl bei 26% [35], in einer kleineren Studie bei
60% [40].
Seltener tritt die spinale Metastasierung beim Glioblastom WHO Grad IV und
bei Tumoren der WHO Grade I und II, wie z.B. dem Astrozytom, auf [32]. So
wird sie bei malignen Gliomen mit 18% angegeben [16], in einer größeren
Studie von Gajjar et al. [12] beim Astrozytom mit ca. 5% bei Erstdiagnose.
Bei
Keimzelltumoren
berichtet
Chamberlain
[3]
von
einer
spinalen
Metastasierung bei 8-23%.
Einzelne Autoren beschreiben, dass eine spinale Metastasierung oft bereits bei
der Erstdiagnose des Primärtumors besteht [8, 35]. Häufig tritt sie aber auch im
weiteren
Verlauf,
gleichzeitig
mit
einem
Primärtumors auf [3, 8, 34, 38, 44].
16
Rezidiv
oder
Progress
des
Eine spinale Metastasierung ist klinisch oft so lange unauffällig, bis die
Metastasen aufgrund ihrer Größe symptomatisch werden [8, 16, 19, 28, 44].
Zülch [47] geht davon aus, dass eine spinale Metastasierung bei routinemäßig
durchgeführten Sektionen des Rückenmarks häufiger entdeckt würde als
angenommen.
Die Symptome einer spinalen Metastasierung sind abhängig von der Höhe der
Metastasierung und dem Ort des Befalls, entweder im Rückenmark, den
Meningen oder den einzelnen Rückenmarksnerven. Symptome sind in
abnehmender Häufigkeit: Paresen der Extremitäten (Beine häufiger als Arme),
Sensitivitätsverlust (Segment oder Dermatom), Schmerzen (Nacken, Rücken,
radikulär), Blasen- oder Darmdysfunktionen, Störung der Reflexe und
Gangataxie. Eine Nackensteifigkeit oder ein positives Lasègue-Zeichen bei
meningealer Reizung treten meistens erst spät im Krankheitsverlauf auf [3].
Voraussetzung für eine spinale Metastasierung ist eine Verbindung des
Primärtumors zu den inneren und / oder äußeren Liquorräumen, entlang
welcher sich die malignen Zellen ausbreiten können [33, 36]. In der Regel
entsteht diese Verbindung durch Wachstum des Primärtumors [9, 13]. Diese Art
der Metastasierung ist die einzige, wohlbekannte Art der Metastasierung
primärer Hirntumoren [47]. Ein weiterer wichtiger Faktor ist hierbei die
Liquorzirkulation bei der Ausbreitung der Metastasen [24, 40].
Oft sind das untere Rückenmark und die Meningen, aufgrund der Schwerkraft,
und Spinalnerven, wegen des langen Verlaufs im Rückenmark, betroffen [8].
Prädisponierend
für
eine
spinale
Metastasierung
sind
weiterhin
eine
infratentorielle Lage des Primärtumors und vorangegangene Operationen [9,
16, 38].
Die Art der Metastasierung kann morphologisch unterschiedlich sein: Es
werden umschriebene, knötchenartige (nodulär) und diffuse, bandförmige
(laminär) Metastasierungen beschrieben, wobei die noduläre häufiger als die
laminäre ist und häufiger dorsal als ventral des Rückenmarks auftritt [38, 40].
Die Klassifikation der ZNS-Metastasierung beim Medulloblastom WHO Grad IV
nach Chang et al. [5] wurde modifiziert und ist international akzeptiert (Tab. 5,
S. 18) [14, 30].
17
Grad Definition
M0
kein Anhalt für Metastasen
M1
mikroskopischer Tumorzellnachweis im Liquor
M2
makroskopische Metastasen im zerebellaren und / oder zerebralen Subarachnoidalraum
und / oder in den supratentoriellen Ventrikeln
M3
makroskopische Metastasen im spinalen Subarachnoidalraum
M4
Metastasen außerhalb des ZNS
Tabelle 5: Modifizierte Klassifikation der ZNS-Metastasierung beim Medulloblastom WHO
Grad IV nach Chang [14, 30].
Bei Hirntumoren mit hohem Risiko einer spinalen Metastasierung ist bereits
initial eine kraniospinale Radiotherapie indiziert. Abzuwägen ist hier jedoch die
Gefahr von Spätschäden durch die Bestrahlung besonders bei sehr jungen
Kindern [17].
Bei einer Metastasierung entlang der spinalen Achse wird eine aggressivere
Therapie
mit
Bestrahlung
der
Wirbelsäule
(WS)
und
intensiverer
Chemotherapie mit intrathekaler Zytostatikagabe erforderlich [3].
Kommt es trotz einer Bestrahlung und / oder Chemotherapie zu einer
Metastasierung, ist diese nicht mehr dauerhaft behandelbar.
Nach
Deutsch
[7]
sinkt
die
5-Jahres-Überlebensrate
im
Falle
einer
Metastasierung Stadium M1-M3 nach Chang bei Patienten mit Medulloblastom
WHO Grad IV von ca. 79% auf 49%. In der abgeschlossenen HIT 91 Studie
wird eine 5-Jahres-Überlebensrate bei einem Stadium M 2 / M 3 von 34%
genannt [27, 30].
Andere Studien berichten, dass die durchschnittliche Überlebensrate bei einer
spinalen Metastasierung nicht mehr als 6 Monate (M) beträgt [3, 35]. Hier ist
jedoch z.B. in dem Review von Chamberlain [3] zu beachten, dass
unterschiedliche onkologische Erkrankungen zusammengefasst wurden: akute
Lymphatische Leukämie (ALL) und primäre Hirntumoren.
18
2.2 Diagnostische Methoden zur Detektion spinaler Metastasen
2.2.1 Lumbale Liquorpunktion
Die Untersuchung des lumbal gewonnenen Liquors auf maligne Zellen gehört
zur Diagnostik einer spinalen Metastasierung bei primären Hirntumoren [3, 38].
Besonders beim Medulloblastom / PNET WHO Grad IV, Ependymom WHO
Grad II und III, sowie den Keimzelltumoren ist eine Untersuchung des Liquors
auf Tumorzellen entsprechend den Studienprotokollen erforderlich [14, 22, 30].
Bei benignen primären Hirntumoren (WHO Grad I oder II) ist diese nur in
Ausnahmefällen indiziert [21].
Die Aussagekraft der Liquorzytologie wird jedoch unterschiedlich bewertet. Bei
der Durchführung nur einer Liquorzytologie sollen bis zu 50% der Patienten mit
einer spinalen Metastasierung übersehen werden [28]. Einige Patienten bleiben
im Verlauf auch bei wiederholten Untersuchungen, trotz klinisch oder
kernspintomographisch
nachgewiesener
Metastasierung,
liquorzytologisch
negativ [6, 19, 24].
Das Ergebnis bzw. die Aussagekraft der Liquorzytologie hängt von mehreren
Faktoren ab:
Wichtig ist, dass der Liquor aufgrund einer möglichen intrakraniellen
Metastasierung lumbal entnommen wird, nicht aus der Zisterna magna oder aus
einem Shunt, und sofort Zytozentrifugenpräparate angefertigt werden [13, 18].
Intraoperativ gewonnener Liquor führt häufig zu falsch positiven Ergebnissen
und ist deshalb zur Abklärung einer spinalen Metastasierung nicht geeignet
[18].
Die Menge des untersuchten Punktats scheint keinen Einfluss auf das Ergebnis
zu haben [11].
Bei präoperativen Punktionen besteht bei erhöhtem intrakraniellen Druck die
Gefahr der Einklemmung [18]. Sie wird deshalb routinemäßig postoperativ
durchgeführt.
Um
falsch
positive
Befunde
zu
vermeiden,
sollte
die
Liquorpunktion jedoch nicht direkt in Folge, sondern erst ca. 2 Wochen nach
Operation des Primärtumors durchgeführt werden [11, 13, 18, 33, 34, 38].
Eindeutige Tumorzellhaufen in der lumbalen Liquorzytologie sind nahezu
beweisend für spinale Metastasen [38].
19
Meyers et al. [34] geben eine Sensitivität von 60% für Zytologien des innerhalb
von 14 Tagen (T) zur spinalen MRT-Untersuchung lumbal gewonnen Liquors
an, bei wiederholten Untersuchungen von bis zu 78%.
2.2.2 CT - Myelographie
Die CT-Myelographie galt zusammen mit der lumbalen Liquorzytologie als das
Verfahren der Wahl in der Diagnostik spinaler Metastasen [2, 28].
Mit der Möglichkeit der spinalen MRT wurde die CT-Myelographie aufgrund der
Studienergebnisse, die bei der MRT eine höhere Sensitivität nachgewiesen
haben, nach und nach ersetzt [2, 3, 11, 13, 14, 18, 19, 28, 34, 42]. So berichten
z.B. Kramer et al. [28] in einer Studie mit 17 Kindern mit unterschiedlichen
primären Hirntumoren, dass die spinale MRT bei 65% der Patienten positiv war
und die CT-Myelographie nur bei 47% der Patienten. Heinz et al. [19]
bescheinigen der MRT auch eine höhere Spezifität als der CT-Myelographie,
konkrete Angaben werden aber nicht gemacht.
Zudem ist die CT-Myelographie invasiv: Bei erhöhtem Hirndruck besteht die
Möglichkeit einer Einklemmung des Hirnstammes, vor allem bei präoperativer
Punktion. Dazu kommt die nicht unerhebliche Strahlenexposition des
Rückenmarks [14, 25, 28, 31].
Daher ist die CT-Myelographie heute bei Kindern obsolet und wird nur noch in
Ausnahmefällen bei Erwachsenen durchgeführt.
2.2.3 MRT der spinalen Achse
In der Literatur ist bezüglich der spinalen MRT bisher Folgendes erarbeitet
worden:
Die MRT bietet die Möglichkeit der multiplanaren Darstellung der Morphologie
und
der
Gewebedifferenzierung
[14,
31].
Nebenwirkungen
sind
bei
Kontrastmittelgaben selten [2].
Die MRT wird in einigen Studien neben der lumbalen Liquorzytologie als das
Verfahren der Wahl in der Diagnostik spinaler Metastasen genannt, genaue
Angaben zur Sensitivität und Spezifität werden aber nicht gemacht [11, 20, 33].
Lediglich in einer Studie von Meyers et al. [34] mit 112 Patienten (102 Kinder
und 10 Erwachsene) mit Medulloblastom WHO Grad IV wurden für die spinale
20
MRT die Sensitivität mit 83%, die Spezifität mit 97% sowie der positive und
negative Vorhersagewert mit 89% bzw. 79% bestimmt.
Die spinale MRT-Untersuchung sollte entweder vor oder frühestens 2 Wochen
nach einer Operation durchgeführt werden, um falsch positive Befunde zu
vermeiden [29, 34, 46].
Zur Durchführung einer MRT-Untersuchung ist in der Regel eine Sedierung der
Patienten bis zum Schulalter notwendig [2, 18].
Die MRT der spinalen Achse besitzt eine hohe Ortsauflösung und ist dadurch in
der Lage kleinste Strukturen abzugrenzen [18, 42]. Dies führt aber zu einer
gewissen „Übersensitivität“ der Methode und kleinste laminäre oder noduläre
Anreicherungen können diagnostisch vieldeutig sein. So können z.B.
kontrastmittelanreichernde
Blutgefäße
entlang
des
Rückenmarks
fälschlicherweise für Metastasen gehalten werden. Diese Befunde müssen
dann unter Berücksichtigung ihres anatomischen Verlaufs und ihrer Lage
beurteilt werden [18, 43, 44]. Besonders postoperativ ist eine Differenzierung
zwischen Blutresiduen, Narben, Artefakten und Metastasen schwierig [18, 38].
Hilfreich ist hier die Durchführung nativer und kontrastmittelverstärkter MRTUntersuchungen, sowie Untersuchungen in unterschiedlichen Wichtungen und
Ebenen [18]. So empfehlen Tortori-Donati et al. [44] bei nicht eindeutigen
Befunden axiale Schichten zur weiteren Abklärung durchzuführen.
Bei der Dosierung des Kontrastmittels wird in der Regel eine Standarddosis von
0.1 mmol / kg Körpergewicht verwendet. Studien zur Erhöhung der Normaldosis
mit einer doppelten „double dose“ und dreifachen „triple dose“ Dosis bei der
Untersuchung kindlicher, spinaler Achsen kamen zu dem Ergebnis, dass eine
höhere Dosis lediglich zu mehr falsch positiven Ergebnissen führt, die
Sensitivität jedoch nicht verbessert [43]. Die von Harrison et al. [18]
angewandte (von Schering empfohlene) Dosierung von 0.4 mmol / kg
Körpergewicht, ist nicht durch Studien belegt.
So sind der Wissensstand und die Erfahrung des Radiologen bei der
Durchführung
und
der
Befundung
entscheidender Bedeutung [38].
21
der
MRT-Untersuchungen
von
2.2.4 Vergleich der diagnostischen Methoden
Die MRT der spinalen Achse und die lumbale Liquorzytologie werden heute zur
Diagnostik spinaler Metastasen durchgeführt [2, 3, 11, 13, 36, 38, 44]. Nicht
mehr durchgeführt wird die CT-Myelographie bei Kindern (Kap. 2.2.2, S. 20).
Die Liquorpunktion sollte möglichst zeitnah zur spinalen MRT-Untersuchung
erfolgen, damit ein besserer Vergleich möglich ist [11, 19].
Zum Vergleich beider Methoden finden sich in der Literatur nur wenige konkrete
und sehr unterschiedliche Angaben: Pang et al. [36] nennen in ihrer Studie mit
78 Kindern mit unterschiedlichen Hirntumoren eine hohe Übereinstimmung
beider Methoden. Es wurden 127 spinale MRT-Untersuchungen und zeitgleich
durchgeführte Liquorzytologien verglichen. Insgesamt stimmten 115 der 127
Untersuchungen in ihren Ergebnissen überein.
In einer Studie von Meyers et al. [34] mit 112 Patienten mit Medulloblastom
WHO Grad IV war bei nur 23 von 36 Patienten (64%) mit spinaler
Metastasierung in der MRT die relevante lumbale Liquorzytologie positiv, bei 6
der restlichen 13 Patienten erst im weiteren Verlauf. Zusammenfassend
bescheinigen sie der spinalen MRT vor allem bei der frühen Diagnosestellung
einer spinalen Metastasierung eine höhere Sensitivität als der Liquorzytologie.
Bei wiederholten Liquoruntersuchungen sei die Sensitivität beider Methoden
jedoch gleich.
Harrison et al. [18] geben in ihrer Studie bei 7 Kindern mit Medulloblastom
WHO Grad IV eine Übereinstimmung beider Methoden von 100% an. Die
Untersuchungen waren jedoch nicht zeitgleich durchgeführt worden, sondern
hatten einen durchschnittlichen Abstand von 65 T zueinander. Fouladi et al. [11]
berichten anhand von 106 Kindern mit Medulloblastom / PNET WHO Grad IV,
dass 14-18% der spinalen Metastasen übersehen würden, wenn nur eines der
beiden Verfahren angewandt würde. Aus diesem Grund empfehlen sie stets
beide Verfahren durchzuführen, wie auch Scheurlen und Kühl [38] und Meyers
et al. [34].
Andere Autoren sehen dagegen eine geringere Bedeutung der lumbalen
Liquorzytologie im Vergleich zur spinalen MRT [16, 19, 28, 36, 44]. So sind z.B.
Kramer et al. [28] und Heinz et al. [19] der Meinung, dass bei eindeutig
positivem MRT-Befund eine Untersuchung des lumbalen Liquors nicht
erforderlich sei.
22
3 Fragestellung
Ziel dieser Untersuchung war es, die Wertigkeit der MRT in der Diagnostik
spinaler Metastasen bei Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter im Vergleich
zur Zytologie des lumbal gewonnenen Liquors und dem klinischen Befund zu
evaluieren.
Hierzu wurde folgenden Fragen nachgegangen:
ƒ
Wie häufig und zu welchem Zeitpunkt ist eine spinale Metastasierung
aufgetreten?
ƒ
Ist die Metastasierung von der Histologie und / oder Lokalisation des
Hirntumors abhängig? Ist es deshalb unter Umständen erforderlich,
auch bei primär negativem Befund und beschwerdefreiem Verlauf
routinemäßig MRT-Kontrollen der spinalen Achse durchzuführen?
ƒ
Wie häufig wurde eine spinale Metastasierung in der MRT aufgrund
ihrer klinischen Symptomatik entdeckt?
ƒ
Wie sind die Sensitivität und die Spezifität der spinalen MRT? Hat sie
damit eine höhere diagnostische Wertigkeit als die lumbale
Liquorzytologie?
ƒ
Ist die spinale MRT als Goldstandard anzusehen?
23
4 Material und Methode
4.1 Patientenkollektiv
In diese Studie wurden alle Patienten des Zentrum für Kinderheilkunde und
Jugendmedizin, Kinderonkologie und –hämatologie, der Universität zu Köln, mit
primärem Hirntumor aufgenommen, sofern sie zwischen Januar 1995 und
Dezember 2000 erkrankt waren und eine auswertbare MRT-Untersuchung der
spinalen Achse zur Detektion spinaler Metastasen durchgeführt worden war. Da
der Verlauf wenigstens für 6 M erfasst werden sollte, wurden die MRTUntersuchungen der spinalen Achse, der klinische Verlauf und die relevanten
lumbalen Liquorzytologien bis Juli 2001 ausgewertet (1. Auswertung).
Patienten mit primär spinalen oder hämato-onkologischen Erkrankungen
wurden ausgeschlossen.
4.2 Datenerfassung mittels Dokumentationsbogen
Die Datenerfassung erfolgte anhand des im Anhang wiedergegebenen
Dokumentationsbogens. Dieser erfasst die Patientendaten und Angaben zum
Hirntumor im 1. Teil, im 2. Teil die Daten zur Detektion spinaler Metastasen
mittels Liquorzytologie und spinaler MRT. Verlaufskontrollen wurden sowohl für
den Hirntumor als auch für die spinale Metastasierung in dem angegebenen
Zeitraum dokumentiert.
4.2.1 Primärtumor: Histologie, Lokalisation, Therapie, Rezidiv
Im Dokumentationsbogen wurden die genaue Histologie des Primärtumors,
seine
Lokalisation
und
der
Zeitpunkt
der
Erstdiagnose
sowie
das
Therapieprotokoll, nach dem der Patient behandelt wurde, erfasst. Kam es zu
einem Progress oder einem Rezidiv des Primärtumors, wurden ebenfalls die
Histologie, Lokalisation und Therapie dokumentiert.
4.2.2 Klinische Untersuchung und Verlauf
Die klinische Untersuchung, der klinische Verlauf und die erfolgte Therapie der
einzelnen Patienten, und damit die klinische Einschätzung, wurden anhand der
24
entsprechenden Patientenakten im 1. Teil des Dokumentationsbogens erfasst.
Dabei wurde auch dokumentiert, ob Beschwerden die Indikation zur
Untersuchung der spinalen Achse waren.
Die körperliche Untersuchung wurde von erfahrenen Kinderonkologen sowie
einem Neuropädiater durchgeführt.
4.2.3 Liquorzytologie
Liquorentnahmen wurden in Abhängigkeit von der Histologie, entsprechend den
Therapieprotokollen vor allem bei Primärtumoren der WHO Grade III und IV
sowie Keimzelltumoren, dem Ergebnis der spinalen MRT und dem klinischen
Befund durchgeführt. Der jeweilige Entnahmezeitpunkt und die Entnahmestelle
(lumbal oder ventrikulär / Shunt) wurden dokumentiert. Es wurde jedoch nur
lumbal gewonnener Liquor, der innerhalb von 14 T vor oder nach einer spinalen
MRT-Untersuchung entnommen wurde, zum Vergleich herangezogen. Zudem
musste die lumbale Liquorpunktion vor oder mindestens 14 T nach der
Operation des Primärtumors durchgeführt worden sein, um falsch positive
Befunde zu vermeiden (s. S. 19). Intraoperativ entnommener Liquor wurde
somit nicht berücksichtigt.
Alle Liquorbefunde wurden im hämato-onkologischen Labor des Zentrum für
Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Kinderonkologie und –hämatologie, der
Universität zu Köln und im Referenzlabor der Universitätsklinik Würzburg
untersucht. Hierzu erhielt das Labor ca. 3 ml Liquor. Routinemäßig wurden 2
Zytozentrifugenpräparate angefertigt, welche nach 15 Minuten Trocknen in
einem Färbeautomaten nach Giemsa gefärbt wurden. Um einen Zerfall der
Tumorzellen zu vermeiden, erfolgte die Anfertigung der Präparate unmittelbar
nach Entnahme des Liquors.
Nur übereinstimmende Befunde beider Labore wurden zum Vergleich mit der
spinalen MRT herangezogen.
4.2.4 MRT der spinalen Achse
Der überwiegende Anteil der MRT-Untersuchungen wurde im Institut und
Poliklinik für Radiologische Diagnostik der Universität zu Köln, mit einem der
beiden Magnetresonanztomographen (Gyroscan NT 1.0 Tesla + ACS NT 1.5
25
Tesla)
der
Firma
Philips,
Niederlande,
mit
einer
WS
-
„Synergy“
Oberflächenspule durchgeführt. Die restlichen Untersuchungen standen uns als
Originale oder Kopien Radiologischer Abteilungen auswärtiger Krankenhäuser,
bzw. niedergelassener Radiologen zur Verfügung, so dass alle in dem
angegebenen Zeitraum durchgeführten, spinalen MRT-Untersuchungen zur
Beurteilung zur Verfügung standen. Im Institut und Poliklinik für Radiologische
Diagnostik der Universität zu Köln, wurde Gd-DTPA, Magnevist®, der Firma
Schering, Berlin, als Kontrastmittel in einer Dosierung von 0,1 mmol / kg
Körpergewicht verwendet, welches jeweils kurz vor Anfertigung der Sequenz
intravenös als Bolus verabreicht wurde.
Indikationen zur Durchführung einer MRT-Untersuchung der spinalen Achse
waren:
ƒ
das primäre Staging bzw. ein Restaging bei einem Rezidiv oder
einem Progress des Primärtumors
ƒ
Verlaufskontrollen unter und nach Therapie bei positivem Befund
ƒ
eine klinische Symptomatik
Es wurde dokumentiert, ob die MRT-Untersuchung in einer Sedierung oder
Narkose des Patienten erfolgen musste. Da diese Angaben jedoch auf den
entsprechenden Anforderungsscheinen aufgrund von unpräzisen Angaben nicht
immer komplett nachzuvollziehen waren, war die Dokumentation zum Teil
erschwert.
Die technischen Daten umfassten die Angaben:
ƒ
Liegen Eigen- oder Fremduntersuchungen (Kopien) vor?
ƒ
Wurde die WS vollständig (evtl. getrennt) oder nur partiell dargestellt?
ƒ
Welche Spule wurde verwendet?
ƒ
Handelt es sich um eine definierte „Standard-Untersuchung“ (siehe
unten)?
ƒ
Welche Sequenzen?
ƒ
Welche Schichtebenen?
ƒ
Welche Schichtdicken?
ƒ
Wie ist die Qualität der Untersuchungen (sehr gut bis noch
auswertbar bzw. nicht mehr auswertbar)?
ƒ
Welche Ursachen waren bei einem Qualitätsmangel zu erkennen?
26
Folgender „Standard“ wurde für die spinale MRT definiert:
ƒ
eine sagittale native T1w-Sequenz und
ƒ
eine sagittale, kontrastmittelverstärkte (KM) T1w-Sequenz in einer
Schichtdicke von 3-4 mm
ƒ
bei auffälligem Befund zusätzlich eine axiale T1w-KM-Sequenz der
Region in einer Schichtdicke von 3-5 mm.
Untersuchungen, die diesen Standard nicht erfüllten, aber als beurteilbar
bewertet werden konnten, wurden dennoch in unsere Studie eingeschlossen.
Lagen T2w-Sequenzen oder protonengewichtete Untersuchungen vor, wurden
diese ebenfalls ausgewertet. Standen beide Sequenzen zur Verfügung, wurde
nur die T2w-Sequenz befundet.
Alle spinalen MRT-Untersuchungen wurden jeweils gleichzeitig von 2
radiologischen Fachärzten im Konsens befundet. Die Radiologen waren jedoch
in Unkenntnis des jeweiligen Patienten, dessen Diagnose und klinischem
Verlauf. Hierzu war die Reihenfolge in der die Untersuchungen den Radiologen
vorgelegt wurden, rein willkürlich, um ein eventuelles Wiedererkennen zu
vermeiden. Bei jeder einzelnen Untersuchung musste ein eindeutiger Befund
(Metastase oder Normalbefund bzw. Blutgefäß) erhoben werden. Die
Differenzialdiagnose (DD): Blutgefäß / Metastase, wie sie im klinischen Alltag
oft angegeben wird, durfte nicht gestellt werden, um die Wertigkeit der Methode
bestimmen zu können.
Die beiden Radiologen gingen bei der Auswertung nach folgendem Schema vor
(siehe auch Dokumentationsbogen im Anhang unter Kap. 9.1, S. 80-82):
1. Gibt es in den MRT-Untersuchungen Auffälligkeiten, ist es in den KMSequenzen zu einer Anreicherung gekommen?
2. Wie ist die Morphologie der Kontrastmittelanreicherungen? Hierbei
wurde
zwischen
nodulären
und
laminären
Anreicherungen
unterschieden.
3. Wo sind diese Anreicherungen lokalisiert? Ventral und / oder dorsal des
Rückenmarks, oder intramedullär?
4. Wie ist die Anzahl (1-10, >10) und die Größe (in mm bei nodulären) bzw.
Länge (Wirbelkörper bei laminären) der Anreicherungen?
27
5. Wie groß ist die Diagnosesicherheit? Wäre im klinischen Alltag die DD:
Blutgefäße / Metastasen gestellt worden?
4.3 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung erfolgte in Zusammenarbeit mit dem Institut für
Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie (IMSIE) der Universität zu
Köln.
Ziel war es, die Sensitivität und Spezifität (inklusive 95%-Konfidenzintervall) für
die spinale MRT bezüglich der Referenzdiagnostik (Zytologie und /oder
klinischer Verlauf) zu bestimmen.
Hierzu wurden von jedem Patienten die Ergebnisse von maximal 2 spinalen
MRT-Untersuchungen in die statistische Auswertung (mittels Vierfeldertafel)
aufgenommen - falls vorhanden, eine bezüglich der Referenz positive bzw.
falsch negative und eine bezüglich der Referenz negative bzw. falsch positive.
Es wurde jeweils die zeitlich erste positive bzw. falsch negative und die letzte
negative bzw. falsch positive Untersuchung berücksichtigt. Nach Möglichkeit
wurden MRT-Untersuchungen mit vorhandener Liquorzytologie ausgewählt.
Die Anzahl der MRT-Untersuchungen, die pro Patienten in die statistische
Auswertung eingehen, wurde dadurch zur Vermeidung einer Verzerrung bei
zum Teil sehr unterschiedlich häufig durchgeführten MRT-Untersuchungen
(n=1-12) auf 2 Untersuchungen beschränkt (jeweils maximal eine für
Sensitivität, Spezifität sowie pro Vorhersagewert).
Die Auswertung erfolgte mit Hilfe des SPSS – Programms sowie CIA 2.1.1,
Trevor Bryant, © 2000, University of Southampton, UK (Konfidenzintervalle für
Sensitivität, Spezifität und die Vorhersagewerte).
4.4 Vergleich der Ergebnisse
Erst bei dem Vergleich der Ergebnisse wurden die Radiologen und die
Kinderonkologin in Kenntnis der richtigen Reihenfolge der spinalen MRTUntersuchungen, der Zytologie, der Histologie, der Therapie und des bisherigen
klinischen Verlaufs der Patienten gesetzt.
28
Gemeinsam wurde jede einzelne spinale MRT-Untersuchung mit der jeweiligen
Liquorzytologie, falls diese vorhanden war, und dem klinischen Verlauf
verglichen.
Die spinalen MRT-Befunde wurden als richtig positiv definiert, wenn auch die
Liquorzytologie und / oder der klinische Verlauf für eine Metastasierung
sprachen.
Die spinalen MRT-Befunde wurden als falsch positiv definiert, wenn die
Liquorzytologie und / oder der klinische Verlauf gegen eine Metastasierung
sprachen.
Die spinalen MRT-Befunde wurden als richtig negativ definiert, wenn auch die
Liquorzytologie und / oder der klinische Verlauf gegen eine spinale
Metastasierung sprachen.
Die spinalen MRT-Befunde wurden als falsch negativ definiert, wenn die
Liquorzytologie und / oder der klinische Verlauf für eine spinale Metastasierung
sprachen.
4.5 Zweite Auswertung
Anhand der Krankenakten wurden der weitere klinische Verlauf, die Befunde
der spinalen und zerebralen MRT sowie der lumbalen Liquorzytologien von 7 /
2001 bis Ende 2006 zusammengestellt. Diese Zusammenstellung entsprach
der
2.
Auswertung.
Im
Gegensatz
zur
1.
Auswertung
wurden
die
zwischenzeitlich durchgeführten spinalen MRT-Untersuchungen nicht erneut
von den beiden Radiologen befundet. Die Kontrolluntersuchungen wurden
überwiegend
im
Zentrum
für
Kinderheilkunde
und
Jugendmedizin,
Kinderonkologie und –hämatologie, der Universität zu Köln durchgeführt, die
MRT-Untersuchungen im Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik der
Universität zu Köln. Erfolgten sie auswärts, wurden die weiterbehandelnden
Ärzte oder, wie bei einer Patientin, die betroffene Familie konsultiert.
4.6 Vergleich der primären Ergebnisse mit denen der 2. Auswertung
Die Ergebnisse der 2. Auswertung wurden mit den primären Ergebnissen
verglichen, um die Wertigkeit der spinalen MRT erneut zu evaluieren.
29
5 Ergebnisse
5.1 Patientenkollektiv, Alter und Geschlecht
Nach den definierten Voraussetzungen konnten insgesamt 55 Kinder,
Jugendliche und junge Erwachsene mit primären Hirntumoren in unsere
Auswertung aufgenommen werden.
Von
den
55
Patienten
waren
31
männlich
und
24
weiblich.
Das
Durchschnittsalter der Patienten lag bei Erstdiagnose bei 8 5 / 12 J, der Median
bei 7 11 / 12 J. Der jüngste Patient war bei Erstdiagnose ein M, der älteste
knapp 20 J alt. Mit insgesamt 30 Patienten war die Gruppe der Schulkinder bei
beiden Geschlechtern am häufigsten betroffen, gefolgt von den Kleinkindern
und Vorschulkindern mit insgesamt 17 Patienten (Tab. 6).
Altersgruppen
n=55
♂
♀
n=31
n=24
Neugeborene und Säuglinge (Geburt -12 M)
1
0
1
Kleinkinder und Vorschulkinder (2.-6. Lj)
17
9
8
Schulkinder (7.-16. Lj)
30
18
12
Jugendliche (17.-18. Lj)
4
2
2
junge Erwachsene (>18. Lj)
3
2
1
Tabelle 6: Patientenkollektiv, n=55: Verteilung nach Altersgruppen und Geschlecht bei
Erstdiagnose. Lj= Lebensjahr, M= Monate.
5.2 Primäre Hirntumoren: Histologie und Lokalisation
Die 55 Patienten waren an 13 unterschiedlichen primären Hirntumoren erkrankt.
37 der 55 Patienten waren an einem Hirntumor WHO Grad III oder IV erkrankt,
11 an einem Hirntumor WHO Grad I oder II und 7 an einem Keimzelltumor.
Das Medulloblastom WHO Grad IV war mit 24 Erkrankungen am häufigsten,
23mal infratentoriell sowie einmal infra-/ supratentoriell gelegen. Mit 7
Erkrankungen stand der Keimzelltumor an zweithäufigster Stelle, gefolgt vom
30
pilozytischen Astrozytom WHO Grad I und dem anaplastischen Ependymom
WHO Grad III mit jeweils 4 Erkrankungen.
Die 55 Hirntumoren lagen bei Erstdiagnose 36mal infratentoriell, 16mal
supratentoriell und 3mal infra-/ supratentoriell.
28 der 36 infratentoriell gelegenen Hirntumoren hatten einen WHO Grad III oder
IV, 8 einen WHO Grad I oder II. 6 der 16 supratentoriell gelegenen Hirntumoren
hatten einen WHO Grad III oder IV, 3 einen WHO Grad I oder II, 7 waren
Keimzelltumoren. Die 3 infra- und supratentoriell gelegenen Hirntumoren hatten
alle einen WHO Grad IV (Tab. 7).
Die infratentoriell gelegenen Hirntumoren wuchsen in abnehmender Häufigkeit
im Kleinhirn (n=22), im 4. Ventrikel (n=7), im Hirnstamm und Kleinhirn (n=4) und
im Hirnstamm (n=3).
Die supratentoriell gelegenen Hirntumoren wuchsen in den Hemisphären (n=5),
der Pinealisregion (n=5), den Stammganglien (n=3), der Hypophyse (n=1), dem
Hypophysenstiel (n=1) und suprasellär (n=1).
WHO
n=55
infrat.
suprat.
pilozytisches Astrozytom
I
4
2
2
Gangliogliom
I
1
1
Astrozytom
II
3
3
pleomorphes Xantho-Astrozytom
II
1
Ependymom
II
2
anaplastisches Astrozytom
III
3
3
anaplastisches Meningeom
III
1
1
anaplastisches Ependymom
III
3
3
Glioblastom
IV
3
1
Medulloblastom
IV
24
23
PNET
IV
2
ATRT
IV
1
-
7
Tumorhistologie
Keimzelltumoren
infrat.-/ suprat.
1
2
1
1
1
1
1
1
7
Tabelle 7: Primäre Hirntumoren: Histologie mit WHO Grad, Häufigkeit sowie infra- und
supratentorielle Lage bei Erstdiagnose. PNET= Primitiv neuroektodermaler Tumor, ATRT=
Atypischer teratoider / rhabdoider Tumor.
31
5.3 Diagnostik spinaler Metastasen
5.3.1 Klinische Symptome
Da eine spinale Metastasierung häufig bei Diagnosestellung, einem Progress
oder einem Rezidiv des Primärtumors auftrat, wurde eine spinale Symptomatik
oft von der zentralen Symptomatik überlagert und war deshalb schwer
abzugrenzen. In unserer Auswertung wurden insgesamt 5 spinale MRTUntersuchungen bei 5 Patienten aufgrund von Beschwerden, die auf eine
spinale Metastasierung hinwiesen, durchgeführt. Diese erfolgten zusätzlich zu
den normalen spinalen Staginguntersuchungen sowie den Verlaufskontrollen
während und nach Therapie. 2 der 5 Patienten klagten über Rückenschmerzen,
3 hatten unterschiedliche Beschwerden. Die Krankheitsverläufe der betroffenen
Patienten sind in Kapitel 5.7, S. 48-50, aufgeführt.
5.3.2 Zytologie
Es lagen insgesamt 77 lumbale Liquorzytologien von 38 Patienten vor, davon
entsprachen 35 von 27 Patienten dem vorgegebenen Zeitfenster von +/- 14 T
bezogen auf die spinale MRT-Untersuchung. Diese 35 Liquorzytologien
konnten mit 35 der 156 spinalen MRT-Untersuchungen verglichen werden. Eine
der 35 MRT-Untersuchungen war unvollständig, es war nur die LWS abgebildet.
10 der 35 Lumbalpunktionen wurden im Mittel 7,5 T vor der spinalen MRTUntersuchung durchgeführt (Median 7 T, Minimum ein T, Maximum 13 T).
25 der 35 Lumbalpunktionen wurden im Mittel 4 T nach der spinalen MRTUntersuchung durchgeführt (Median 3,5 T, Minimum nach der MRT am selben
T, Maximum 13 T).
Die lumbalen Liquorzytologien wurden entweder positiv, negativ oder als
„Verdacht auf maligne Zellen“ befundet. Dieser Verdacht wurde entsprechend
der Bewertung im klinischen Alltag negativ bewertet.
Insgesamt waren 2 der 35 Zytologien positiv. Drei wurden als „Verdacht auf
maligne Zellen“ befundet und damit negativ bewertet. Eine dieser 5 Zytologien
wurde 14 T vor der Operation entnommen, 4 mindestens 14 T danach. Die
restlichen 30 Zytologien waren negativ. Der klinische Verlauf des Patienten, bei
dem 2 positive relevante Liquorbefunde vorlagen, ist in Kapitel 5.7, S. 51-52,
aufgeführt.
32
Die
Verteilung
der
relevanten
Liquorzytologien
auf
die
einzelnen
Tumorhistologien betrifft: 16 / 24 Patienten mit Medulloblastom WHO Grad IV, 5
/ 7 Patienten mit Keimzelltumor, den Patienten mit Gangliogliom WHO Grad I,
einen von 3 Patienten mit anapl. Astrozytom, den Patienten mit anapl.
Meningeom, einen von 3 Patienten mit anapl. Ependymom, alle WHO Grad III,
einen von 3 Patienten mit Glioblastom und den Patienten mit ATRT, beide
WHO Grad IV. Insgesamt lag damit bei 21 / 37 Patienten mit einem Tumor
WHO Grad III oder IV, einem von 11 Patienten mit einem Tumor WHO Grad I
oder II sowie bei 5 / 7 Patienten mit einem Keimzelltumor eine relevante
Liquorzytologie vor.
5.3.3 MRT der spinalen Achse
Die 156 durchgeführten MRT-Untersuchungen der spinalen Achse verteilen
sich wie folgt auf die 55 Patienten:
ƒ
1 x MRT:
21 Patienten
ƒ
2 x MRT:
6 Patienten
ƒ
3 x MRT:
12 Patienten
ƒ
4 x MRT:
9 Patienten
ƒ
5 x MRT:
4 Patienten
ƒ
8 x MRT:
1 Patient
ƒ
11 x MRT:
1 Patient
ƒ
12 x MRT:
1 Patient
Im Durchschnitt wurden 2,84 (Median 2,5, Minimum eine, Maximum 12) spinale
MRT-Untersuchungen pro Patient durchgeführt.
Indikationen der 156 spinalen MRT-Untersuchungen:
ƒ
63 x im Rahmen des Staging oder Restaging
ƒ
87 x als Verlaufskontrolle unter oder nach Therapie
ƒ
5 x aufgrund von klinischen Beschwerden der Patienten (Kap. 5.3.1,
S. 32)
ƒ
1 x aufgrund einer positiven, ventrikulären Liquorzytologie
33
Von den 156 spinalen MRT-Untersuchungen wurden 127 im Institut für
Radiologische Diagnostik der Universität zu Köln durchgeführt, 31 dieser
Untersuchungen in Sedierung.
5.3.3.1 Technik und Qualität
Sieben der 156 spinalen MRT-Untersuchungen waren nicht auswertbar. Die
Gründe hierfür waren bei 5 Untersuchungen die schlechte Qualität aufgrund
von Bewegungsunruhe, bei einer Untersuchung Bewegungsunruhe und
technische Gründe sowie bei einer weiteren Untersuchung die fehlende
Dokumentation, inwieweit eine Kontrastmittelgabe erfolgt war (Tab. 8).
Gründe für nicht auswertbare MRT-Untersuchungen
n=7
Bewegungsunruhe
5
Bewegungsunruhe und technische Gründe
1
technische Gründe (fehlende KM-Angabe)
1
Tabelle 8: Gründe für die 7 nicht auswertbaren MRT-Untersuchungen.
Drei der 7 nicht auswertbaren Untersuchungen waren zusätzlich nur partielle
Untersuchungen der WS. Es wurde hier jeweils:
ƒ
1x nur die HWS
ƒ
1x nur die BWS und LWS, sowie
ƒ
1x nur die untere BWS und LWS
dargestellt.
121 der 149 auswertbaren spinalen MRT-Untersuchungen erfüllten die unter
Kapitel 4.2.4, S. 27, definierten Kriterien für eine Standard-Untersuchung
vollständig.
Bei 5 dieser 121 spinalen MRT-Untersuchungen wurde jedoch die WS nur
partiell dargestellt:
ƒ
1 x die HWS und obere BWS
ƒ
1 x die HWS und BWS
34
ƒ
1 x die HWS, BWS und obere LWS
ƒ
1 x die HWS und LWS
ƒ
1 x die BWS und LWS
Bei 28 der 149 auswertbaren spinalen MRT-Untersuchungen lag keine native
T1w-Sequenz vor. Da jedoch die KM-Sequenzen dieser 28 spinalen MRTUntersuchungen unauffällig waren, war eine Auswertung möglich.
12 dieser 28 spinalen MRT-Untersuchungen bestanden nur aus einer sagittalen
T1w-KM-Sequenz, 3 aus einer sagittalen und einer axialen T1w-KM-Sequenz,
und bei 13 lag neben der sagittalen T1w-KM-Sequenz noch eine T2w-Sequenz
vor.
Acht dieser 28 MRT-Untersuchungen waren nur partielle Darstellungen der WS:
ƒ
1 x die HWS
ƒ
2 x die BWS und LWS
ƒ
3 x die untere BWS und LWS
ƒ
2 x die LWS
Damit wurde bei insgesamt 13 der 149 auswertbaren spinalen MRTUntersuchungen die WS nicht vollständig untersucht. In den 136 / 149 spinalen
MRT-Untersuchungen, in denen die gesamte WS untersucht wurde, konnte sie
bei 51 Patienten als Ganzes dargestellt werden, bei 85 musste die
Untersuchung aufgrund der Größe der Patienten in 2 Schritten durchgeführt
werden.
Alle spinalen MRT-Untersuchungen wurden von beiden Radiologen im Konsens
beurteilt. So auch die Qualität der 426 Sequenzen aus den 149 auswertbaren
spinalen MRT-Untersuchungen: 394 Sequenzen aus 128 spinalen MRTUntersuchungen wurden in allen WS-Abschnitten einheitlich beurteilt (Tab. 9),
32 Sequenzen aus 21 spinalen MRT-Untersuchungen wurden in den einzelnen
WS-Abschnitten unterschiedlich beurteilt.
35
Sequenz
T2 w
T1 w nativ
T1 w KM
T1 w KM axial
Protonen
Qualität
n=83
n=110
n=138
n=60
n=3
sehr gut
14
34
35
19
102
gut
32
43
49
23
147
befriedigend
17
21
30
16
2
86
noch auswertbar
20
12
24
2
1
59
n=394
Tabelle 9: Qualität der 128 spinalen MRT-Untersuchungen mit einheitlicher Beurteilung
aller WS-Abschnitte in den 394 Sequenzen.
Insgesamt wurden 249 von 394 einheitlich bewerteten Sequenzen als „sehr gut“
oder „gut“ beurteilt, die restlichen 145 als „befriedigend“ oder „noch
auswertbar“.
Bei den noch auswertbaren Sequenzen waren die Bewegungsunruhe 29mal
Ursache für die schlechte Qualität, ausschließlich technische Gründe nur 4mal.
Gründe für schlechte Qualität
n=33
Bewegungsunruhe
16
Bewegungsunruhe und technische Gründe
13
technische Gründe
4
Tabelle 10: Gründe für die schlechte Qualität der 33 Sequenzen.
5.3.3.2 Befunde der spinalen MRT
Bei 21 der 149 auswertbaren spinalen MRT-Untersuchungen (11 Patienten)
wäre nach unserer Auswertung im klinischen Alltag der Befund DD: Blutgefäß /
Metastase gestellt worden. Blutgefäße können ebenso wie Metastasen
Kontrastmittel anreichern. Die Differenzierung zwischen einem Blutgefäß und
einer Metastase kann daher – abhängig von der Morphologie - für den
Radiologen schwierig sein. Da sich die beiden Radiologen bei der Auswertung
der spinalen MRT in ihrer Diagnose festlegen mussten, wurden die Befunde
DD: Blutgefäß / Metastase 20mal Blutgefäßen und einmal Metastasen
zugeordnet. Tabelle 11, S. 37, gibt einen Überblick über alle Befunde vor (links)
36
und nach (rechts) Zuordnung. Im Gegensatz zu unserer Auswertung besteht im
klinischen Alltag die Möglichkeit, die Befundung der MRT-Untersuchungen im
Vergleich mit den Voruntersuchungen und ggf. dem klinischem Befund sowie
dem Liquorbefund durchzuführen.
MRT-Untersuchungen
Normalbefund
n=149
MRT-Untersuchungen
Normalbefund
107
n=149
127
ohne Betonung der Blutgefäße
61
mit Betonung der Blutgefäße
64
2
Artefakte
2
Metastasen
21
Metastasen
22
DD: Blutgefäße / Metastasen
21
ohne Betonung der Blutgefäße
61
mit Betonung der Blutgefäße
44
Artefakte
→
Tabelle 11: Befunde der 149 spinalen MRT-Untersuchungen vor und nach Zuordnung der
Befunde DD: Blutgefäße / Metastasen.
Die 149 spinalen MRT-Untersuchungen wurden nach Zuordnung der Befunde
DD: Blutgefäß / Metastase 127mal als Normalbefund und 22mal als Metastasen
bewertet. Eine Betonung der Blutgefäße lag bei etwas mehr als der Hälfte der
Normalbefunde vor. Die beiden als Normalbefund mit Artefakten bewerteten
MRT-Untersuchungen zeigten bei einem Patienten in einer sagittalen T1w-KMSequenz eine noduläre Anreicherung auf Höhe des 4. Brustwirbelkörpers, die in
der axialen T1w-KM-Sequenz nicht zu sehen war, bei einem anderen Patienten
in einer sagittalen T1w-KM-Sequenz eine laminäre Anreicherung auf Höhe des
12. Brustwirbelkörpers, welche in der sagittalen T1w-Sequenz nicht zu sehen
war.
5.3.3.3 Lokalisation und Morphologie der Blutgefäße und Metastasen in
der spinalen MRT
Die
in
den
spinalen
MRT-Untersuchungen
entdeckten
Kontrastmittel-
anreicherungen wurden, wie in der Literatur üblich, jeweils in noduläre, laminäre
oder nodulär / laminäre Anreicherungen unterteilt. Sie lagen in 86 der 149
auswertbaren spinalen MRT-Untersuchungen vor und betrafen 37 der 55
Patienten.
37
Blutgefäße
Metastasen
Lokalisation
nodulär
laminär
nod. / lam.
gesamte WS
HWS
2
(1fn)
nodulär
laminär
nod. / lam.
1
1
6
7
2 (1fp)
1
BWS
2
6
(1fn)
2
2
untere BWS
4
41 (1fn)
1
2
Übergang BWS / LWS
8
LWS
1
2
2 (2fp)
1
2
Tabelle 12: Lokalisation, Diagnose und Morphologie der KM-Anreicherungen in den 86
spinalen
MRT-Untersuchungen.
WS=
Wirbelsäule,
HWS=
Halswirbelsäule,
BWS=
Brustwirbelsäule, LWS= Lendenwirbelsäule. fp= falsch positive (2 Patienten) und fn= falsch
negative (ein Patient) MRT-Befunde.
Laminäre Anreicherungen wurden überwiegend als Blutgefäße, noduläre und
nodulär / laminäre Anreicherungen überwiegend als Metastasen bewertet. Die
Blutgefäße lagen am häufigsten in Höhe der unteren BWS und am Übergang
BWS / LWS. Die nodulären Metastasen lagen am häufigsten in Höhe der HWS,
die nodulär / laminären Metastasen waren meistens über das gesamte
Rückenmark verteilt (Tab. 12).
5.3.3.4 Vergleich der klinischen Befunde, der Zytologie und der MRTBefunde
Der Vergleich der 149 spinalen MRT-Untersuchungen mit den relevanten
Liquorzytologien und dem klinischen Verlauf der lebenden und verstorbenen
Patienten zeigt Folgendes (Tab. 13, S. 39):
38
Patienten
MRT-Untersuchungen
Normalbefunde
Metastasen
Insgesamt
55
149
127 (2fn)
22 (2fp)
lebende Patienten
43
109
98 (2fn)
11 (2fp)
verstorbene Patienten
12
40
29
11
Tabelle 13: Überblick über die Befunde der 149 MRT-Untersuchungen der lebenden und
verstorbenen Patienten. fp= falsch positive (2 Patienten) und fn= falsch negative (ein Patient)
MRT-Befunde.
Insgesamt 145 der 149 MRT-Befunde ließen sich mit dem weiteren klinischen
Verlauf und / oder der jeweiligen Zytologie gut vereinbaren, so dass hier von
richtig positiven und richtig negativen Befunden auszugehen war.
Bei 4 MRT-Untersuchungen von 3 der 55 Patienten wurden insgesamt 2 falsch
positive (2 Patienten) und 2 falsch negative (ein Patient) Befunde erstellt. Diese
3 Patienten gehörten zu den bis zur 1. Auswertung lebenden Patienten. Die
Krankheitsverläufe der 3 Patienten werden in Kapitel 5.7, S. 50-52, geschildert.
Tabelle 12, S. 38, zeigt die Lokalisation und Morphologie der falsch positiven
und falsch negativen spinalen MRT-Befunde der 3 Patienten im Vergleich zu
allen spinalen KM-Anreicherungen: die 2 falsch positiven Befunde waren
laminäre Anreicherungen im Bereich der HWS und der unteren BWS und
betrafen jeweils eine Untersuchung von 2 Patienten (einmal HWS und untere
BWS, einmal untere BWS).
Die 2 falsch negativen Befunde waren laminäre Anreicherungen in Höhe der
HWS und BWS, und betrafen 2 Untersuchungen von einem Patienten (einmal
HWS und BWS, einmal untere BWS).
5.3.3.5 Aussagewert der MRT der spinalen Achse
Nach dem Vergleich der spinalen MRT-Untersuchungen mit den relevanten
lumbalen Liquorzytologien und dem klinischen Verlauf erfolgte die statistische
Auswertung mittels Vierfeldertafel wie in Kapitel 4.3, S. 28, beschrieben. Um
eine Verzerrung der Ergebnisse zu vermeiden, wurden maximal 2 spinale MRTUntersuchungen eines Patienten in die statistische Auswertung einbezogen.
Dabei handelte es sich, falls vorhanden, um je eine bezüglich der Referenz
positive und negative spinale MRT-Untersuchung. Dadurch konnten bei
39
insgesamt 27 der 55 Patienten 29 der 35 relevanten Liquorzytologien
berücksichtigt werden. Bei der Bestimmung der Spezifität wurden zudem die
beiden als falsch positiv gewerteten MRT-Untersuchungen in Feld d nicht
berücksichtigt, damit keine Verzerrung nach oben stattfindet bzw. die Spezifität
der spinalen MRT nicht zu hoch ausfällt.
MRT +
MRT ―
Zyt / Klin +
Zyt / Klin ―
a
b
n= 10
n= 2
c
d
n= 1
n= 52
n“= 11
n“= 54
n’= 12
n’=53
Tabelle 14: Vierfeldertafel zur statistischen Auswertung. Zyt= Liquorzytologie des lumbal
gewonnenen Liquors, Klin= klinischer Befund und Verlauf, a= richtig positiv, b= falsch positiv,
c= falsch negativ, d= richtig negativ, + = spinale Metastasierung, ― = keine spinale
Metastasierung, n“ Anzahl der Untersuchungen, n’ Anzahl der Kinder.
Die Felder a-d beinhalten die folgenden Patienten: a: 2,5,7,8,17,18,19,28*,39,51; b: 23,37*; c: 42+; d:
1,2,3*,4,5x,6*,7,9,10x,11,12,13,14*,15*,16*,17,18*,19,20,21,22*,(23),25,26,27,28,29,30*,31,32,33,34,36,(37),38,40*41*,
43*,45*,46*,47*,48*, 49,50x,51,52*,53*,54*,55,56*57*,58*.
Bei den mit * markierten Patienten lagen negative Zytologien vor, bei mit x markierten Patienten bestand der Verdacht
auf maligne Zellen, bei mit + markierten Patienten lag ein positiver Befund vor und die mit () gekennzeichneten
Patienten wurden, wie oben beschrieben, in Feld d nicht berücksichtigt
Hieraus ergeben sich die folgenden Werte für die spinale MRT in unserer
Auswertung:
Sensitivität
a / (a+c)
= 10 / (10+1)
= 0.909
Spezifität
d / (b+d)
= 50 / (2+50)
= 0.962
Pos. Vorhersagewert
a / (a+b)
= 10 / (10+2)
= 0.833
Neg. Vorhersagewert
d / (c+d)
= 52 / (1+52)
= 0.981
und 95%-Konfidenzintervalle von:
Sensitivität
=0,623 - 0,984
40
Spezifität
=0,872 - 0,990
Pos. Vorhersagewert
=0,552 - 0,953
Neg. Vorhersagewert
=0,899 - 0,997
Hiermit errechnen sich für die spinale MRT in der Diagnostik spinaler
Metastasen in unserer Auswertung eine Sensitivität von 91% und eine Spezifität
von 96%, mit einem jeweiligen 95%-Konfidenzintervall von 0,623-0,984 und
0,872-0,990.
Für den positiven und negativen Vorhersagewert ergeben sich Werte von 83%
und 98% sowie 95%-Konfidenzintervalle von 0,552-0,953 und 0,899-0,997.
5.4 Primäre Hirntumoren mit spinaler Metastasierung
5.4.1 Histologie und Lokalisation der spinal metastasierten Hirntumoren
Insgesamt 11 Patienten, 7 männliche und 4 weibliche, waren von einer spinalen
Metastasierung betroffen. Die 11 Patienten waren an 5 unterschiedlichen,
primären Hirntumoren erkrankt (Tab. 15).
Tumorhistologie
WHO Grad Lokalisation
n=11
Infratentoriell
anapl. Ependymom
III
Hirnstamm und Kleinhirn
1
IV
Kleinhirn
6
IV
4. Ventrikel
1
anapl. Meningeom
III
Linke Hemisphäre
1
PNET
IV
Rechte Hemisphäre
1
Pinealisregion
1
Medulloblastom
Supratentoriell
Keimzelltumoren
-
Tabelle 15: Spinal metastasierte Hirntumoren, n=11: Histologie mit WHO Grad und
Lokalisation. PNET= Primitiv neuroektodermaler Tumor.
Vier der 5 Tumorarten, bei denen es zu einer spinalen Metastasierung kam,
entsprachen einem WHO Grad III oder IV, die 5. war ein Keimzelltumor. Acht
41
der 11 Hirntumoren mit einer spinalen Metastasierung lagen infratentoriell, 3
supratentoriell (Tab. 15, S. 41).
5.4.2 Zeitpunkt der spinalen Metastasierung
Wie in Tabelle 16 ersichtlich, wurde bei 6 der 11 Patienten mit der Erstdiagnose
die spinale Metastasierung diagnostiziert. Fünf Patienten waren an einem
Medulloblastom WHO Grad IV erkrankt, einer an einem PNET WHO Grad IV.
Bei 3 der 11 Patienten trat die spinale Metastasierung mit einem Progress oder
Rezidiv auf. Bei einem Patienten wurde sie 3 M nach der Erstdiagnose, bei
einem anderen Patienten 1¼ J nach einem Rezidiv des Primärtumors
diagnostiziert, 3 J nach Erstdiagnose.
Tumorhistologie
WHO Grad
n= 11
Jahre
anapl. Meningeom
III
1
1 (R)
anapl. Ependymom
III
1
¼
IV
5
zeitgleich
2
3, 3½ (P)
IV
1
zeitgleich
-
1
½ (R)
Medulloblastom
PNET
Keimzelltumor
Tabelle 16: Spinale Metastasierung in zeitlicher Beziehung zur Erstdiagnose in Jahren.
Grün= Patienten mit spinaler Metastasierung im Verlauf. PNET= Primitiv neuroektodermaler
Tumor. In Klammern Angabe, ob Metastasierung im Rahmen eines Progresses (P) oder
Rezidivs (R) aufgetreten ist.
5.4.3 Verlauf der Patienten mit spinaler Metastasierung im Vergleich zu
den Patienten ohne spinale Metastasierung
Neun der 11 Patienten mit spinaler Metastasierung hatten ein oder mehrere
Rezidive (7 Patienten) oder einen Progress des Primärtumors (2 Patienten). Bei
je einem Patienten mit Medulloblastom WHO Grad IV bzw. PNET WHO Grad IV
kam es weder zu einem Progress noch zu einem Rezidiv des Primärtumors.
Sechs der 11 Patienten mit spinaler Metastasierung verstarben.
Von den 44 Patienten ohne spinale Metastasierung hatten 31 Patienten weder
einen Progress des Primärtumors noch ein Rezidiv, 7 hatten einen Progress
42
des Primärtumors und 6 ein oder mehrere Rezidive, wobei es bei 2 Patienten
zu einer Malignisierung des Primärtumors WHO Grad II in einen Tumor WHO
Grad III oder IV gekommen war (Tab. 17). Sechs der 44 Patienten verstarben.
Tumorhistologie
WHO
Grad
n=55
Metast.
n=11
Kein
Progr. / Rez.
n=2 / 33
pilozytisches Astrozytom
I
4
1
Gangliogliom
I
1
1
Astrozytom
II
3
2
pleomorphes Xantho-Astr.
II
1
Ependymom
II
2
1
anaplastisches Astrozytom
III
3
1
anaplastisches Meningeom
III
1
1
anaplastisches Ependymom
III
3
1
Glioblastom
IV
3
Medulloblastom
IV
24
7
1 / 16
PNET
IV
2
1
1/2
ATRT
IV
1
Keimzelltumoren
-
7
Progress
Rezidiv
n=2 / 9
n=7 / 13
2
1
1
1
(→Gliobl.)
1
(→anapl.Ep.)
2
1
2
1
2
1
2/3
4/5
1
1
6
1
Tabelle 17: Krankheitsverlauf der 11 Patienten mit spinaler Metastasierung im Vergleich
zu den 44 Patienten ohne spinale Metastasierung. In Klammern die histologische
Tumoränderung (Malignisierung). PNET= Primitiv neuroektodermaler Tumor, ATRT= Atypischer
teratoider / rhabdoider Tumor.
5.5 Ergebnisse der 2. Auswertung
Bei einer Patientin mit pilozytischem Astrozytom WHO Grad I konnten keine
Informationen über den weiteren klinischen Verlauf in Erfahrung gebracht
werden, so dass diese Patientin für die 2. Auswertung ausgeschlossen werden
43
musste. (Bis zur 1. Auswertung konnte ein Verlauf von ca. 2,5 J dokumentiert
werden. Damals erfolgte eine komplette Tumorexstirpation und es kam weder
zu einem Progress oder Rezidiv des Primärtumors noch zu einer spinalen
Metastasierung.) Da außerdem 12 Patienten bis zur 1. Auswertung verstorben
waren, kamen 42 Patienten zur 2. Auswertung. Bei 41 Patienten war der
Verlauf bis in das Jahr 2006 dokumentiert, bei 21 bis Dezember. Nur bei einem
Patienten ging der Verlauf bis Juli 2005.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über den weiteren Verlauf der 42
Patienten
bezüglich
Progress-
und
Rezidivhäufigkeit,
histologischer
Tumoränderung und insbesondere spinaler Metastasierung.
Tumorhistologie
WHO
n=42
Kein
Progress
pil. Astrozytom
I
3
1
2
Gangliogliom
I
1
1
Astrozytom
II
3
3
pleom. Xantho-Astr.
II
1
1
Ependymom
II
2
1/2
anapl. Astrozytom
III
2
anapl. Meningeom
III
-
anapl. Ependymom
III
2
Glioblastom
IV
-
Medulloblastom
IV
19
2 / 14
PNET
IV
2
1/2
ATRT
IV
1
-
6
Keimzelltumoren
1
Rezidiv
1(SM)
2
3(1SM) / 5 (1SM)
1
6
Tabelle 18: Spinale Metastasierung, histologische Tumoränderung (in Klammern) sowie
Progress- und Rezidivhäufigkeit der 42 Patienten mit primärem Hirntumor, zwischen 7 /
2001 und 2006 (2. Auswertung). Verstorbene Patienten rot,
SM=
spinale Metastasierung.
PNET= Primitiv neuroektodermaler Tumor, ATRT= Atypischer teratoider / rhabdoider Tumor.
Bei 3 der 42 Patienten wurde eine spinale Metastasierung diagnostiziert, wobei
es sich bei einem um eine erneute spinale Metastasierung handelte. Die
Krankheitsverläufe der 3 Patienten werden in Kapitel 5.7, S. 53-54, dargestellt.
44
Die spinale Metastasierung trat jeweils im Rahmen eines Progresses oder
Rezidivs auf.
Zehn der 42 Patienten verstarben.
5.6 Zusammenstellung der Gesamtergebnisse
Da bei einer Patientin der weitere Verlauf bis zur 2. Auswertung nicht mehr zu
erfahren
war,
konnte
nur
für
54
Patienten
der
Krankheitsverlauf
zusammengestellt werden (s. S. 43-44).
Von denen bis zur 2. Auswertung lebenden 32 Patienten waren 18 an einem
Primärtumor WHO Grad III oder IV, 8 an einem Primärtumor WHO Grad I oder
II sowie 6 an einem Keimzelltumor erkrankt. Bei allen 32 lebenden Patienten
konnte insgesamt ein Verlauf von mindestens 6 J nach Erstdiagnose
dokumentiert werden (Median 8 J, Minimum 6 J, Maximum 11,75 J) (Tab. 19).
WHO
Tumorhistologie
Grad
Kein
n=32
Progr. / Rez.
n=25
pil. Astrozytom
I
3
Gangliogliom
I
1
1
Astrozytom
II
3
2
pleom. Xantho-Astr.
II
Ependymom
II
1
anapl. Astrozytom
III
1
1
anapl. Meningeom
III
anapl. Ependymom
III
2
2 (1fp)
Glioblastom
IV
Medulloblastom
IV
14
1 / 12(1fp)
PNET
IV
1
1
ATRT
IV
6
6
Keimzelltumoren
-
Progress
Rezidiv
n=2
n=5
2
1
1
1 →anapl. Ep.
2
Tabelle 19: Klinischer Verlauf der 32 bis Ende 2006 lebenden Patienten. Grün= spinale
Metastasierung,
fp=
Patienten
mit
falsch
positivem
MRT-Befund.
neuroektodermaler Tumor, ATRT= Atypischer teratoider / rhabdoider Tumor.
45
PNET=
Primitiv
Drei der 32 Patienten hatten im Krankheitsverlauf eine spinale Metastasierung,
2 davon bereits bei Erstdiagnose. Bei dem 3. Patienten wurde die spinale
Metastasierung im Rahmen eines Rezidivs diagnostiziert.
Bei 25 der 32 lebenden Patienten kam es im Krankheitsverlauf weder zu einem
Progress des Primärtumors noch zu einem Rezidiv. Die beiden Patienten mit
anaplastischem Ependymom WHO Grad III und Medulloblastom WHO Grad IV,
bei denen jeweils eine spinale MRT-Untersuchung als falsch positiv gewertet
wurde, gehören zu dieser Gruppe (Kap. 5.3.3.4, S. 38-39) (Tab.19, S. 45).
Von den 22 verstorbenen Patienten waren 19 an einem Primärtumor WHO
Grad III oder IV, 2 an einem Primärtumor WHO Grad I oder II, die jedoch beide
in einen Tumor WHO Grad III oder IV malignisierten, sowie einer an einem
Keimzelltumor erkrankt. Im Durchschnitt konnte bei den verstorbenen Patienten
ein klinischer Verlauf von 3,19 J dokumentiert werden (Median 1,75 J, Minimum
0,75 J, Maximum 9,75 J) (Tab. 20).
Bei 10 der 22 verstorbenen Patienten wurde eine spinale Metastasierung
diagnostiziert. Der Patient mit Medulloblastom WHO Grad IV, bei dem die
ersten beiden spinalen MRT-Untersuchungen in unserer Auswertung falsch
negativ bewertet wurden, gehört zu dieser Gruppe (Kap. 5.3.3.4, S. 38-39),
(Tab. 20, S. 47).
46
Tumorhistologie
WHO
Grad
Kein
n=22 Progr. / Rez.
n=2
Progress
Rezidiv
n=6
n=14
pil. Astrozytom
I
Gangliogliom
I
Astrozytom
II
pleom. Xantho-Astr.
II
1
1→Gliobl.
Ependymom
II
1
1→anapl. E.
anapl. Astrozytom
III
2
anapl. Meningeom
III
1
1
anapl. Ependymom
III
1
1
Glioblastom
IV
3
Medulloblastom
IV
10
1
PNET
IV
1
1
ATRT
IV
1
1
-
1
1
Keimzelltumoren
1/2
2
1
1/2
4(1fn) / 7
Tabelle 20: Klinischer Verlauf der 22 bis Ende 2006 verstorbenen Patienten. Grün= spinale
Metastasierung. fn= ein Patient mit 2mal falsch negativem MRT-Befund. PNET= Primitiv
neuroektodermaler Tumor, ATRT= Atypischer teratoider / rhabdoider Tumor.
Insgesamt hatten nur 2 der 22 verstorbenen Patienten weder einen Progress
des Primärtumors noch ein Rezidiv (Tab. 20).
Bei 13 der 54 Patienten kam es im Krankheitsverlauf zu einer spinalen
Metastasierung. Alle 13 Patienten waren an einem Hirntumor WHO Grad III
oder IV erkrankt. Bei 11 dieser 13 Patienten wurde die spinale Metastasierung
bis zur 1. Auswertung diagnostiziert, bei einem dieser 11 Patienten auch im
weiteren Verlauf, bei 2 der 13 Patienten zwischen der 1. und 2. Auswertung.
Bei 6 der 13 Patienten wurde die spinale Metastasierung bei Erstdiagnose
diagnostiziert, bei einem davon erneut bei Rezidiv. Fünf der 13 Patienten hatten
eine spinale Metastasierung im Rahmen eines Progresses oder Rezidivs des
Primärtumors, die restlichen 2 im Krankheitsverlauf.
Zehn der 13 Patienten verstarben, 6 davon bis zur 1. und 4 bis zur 2.
Auswertung. Somit lebten nur noch 3 der 13 Patienten mit spinaler
Metastasierung zum Zeitpunkt der 2. Auswertung. Diese waren alle an einem
Medulloblastom WHO Grad IV erkrankt. Der Krankheitsverlauf der 5 bis zur 1.
47
Auswertung lebenden Patienten mit spinaler Metastasierung, von denen 3 bis
zur 2. Auswertung starben, wird in Kapitel 5.7, S. 52-53, aufgeführt.
5.7 Besondere Krankheitsverläufe
Es werden Krankheitsverläufe einzelner Patienten aufgeführt, aufgrund
besonderer Gesichtspunkte.
Die 5 Patienten, deren klinische Beschwerden zur Durchführung einer
spinalen MRT führten:
Die 2 Patienten mit Rückenschmerzen:
ƒ
Ein 5-jähriger Patient mit anaplastischem Meningeom WHO Grad III,
welches subtotal reseziert wurde. Zwei M nach Erstdiagnose erfolgte
aufgrund eines Rezidivs des Primärtumors eine erneute subtotale
Resektion mit anschließender systemischer Chemotherapie, aufgrund
eines 2. Rezidivs 3 M später ebenfalls eine subtotale Resektion sowie
eine kraniospinale Bestrahlung mit Boosterung des kranialen Rezidivs.
Drei M nach der Diagnose des 2. Rezidivs klagte der Patient über
Rückenschmerzen.
Die
daraufhin
durchgeführte
spinale
MRT-
Untersuchung wurde als spinale Metastasierung bewertet, in unserer
Auswertung als Normalbefund. Die relevante lumbale Liquorzytologie
ergab: „Verdacht auf maligne Zellen“ und wurde damit als negativ
bewertet. Es erfolgte eine spinale Bestrahlung mit Boosterung des
betroffenen Bereiches. Eine 4 M später durchgeführte spinale MRTVerlaufskontrolle sprach erneut, jetzt auch in unserer Auswertung, für
eine spinale Metastasierung. Gleichzeitig wurde ein 3. Rezidiv des
Primärtumors diagnostiziert. Vier M später, knapp 1½ J nach der
Erstdiagnose und damit vor dem Zeitpunkt der 1. Auswertung, verstarb
der Patient.
ƒ
Eine 14-jährige Patientin mit anaplastischem Astrozytom WHO Grad III.
Es erfolgten eine subtotale Tumorresektion, eine kraniale Bestrahlung
sowie eine systemische Chemotherapie. Fünf M nach Erstdiagnose
klagte die Patientin während der Chemotherapie über Rückenschmerzen
48
im Bereich der LWS. Die daraufhin durchgeführte spinale MRTUntersuchung wurde ehemals und in unserer Auswertung als unauffällig
bewertet. Es lag keine relevante Liquorzytologie vor. Fünf M später, 10 M
nach Erstdiagnose, kam es zu einem Progress des Primärtumors und es
erfolgte eine orale Chemotherapie. Es wurde keine erneute spinale MRTUntersuchung durchgeführt. Der weitere Verlauf bis zur 1. Auswertung
war unauffällig. 2¼ J nach Erstdiagnose kam es zu einem erneuten
Progress, jetzt mit kraniospinaler Metastasierung. Es erfolgte eine
spinale Bestrahlung mit Boosterung der Metastasen. Drei M später, 2½ J
nach der Erstdiagnose und damit vor dem Zeitpunkt der 2. Auswertung,
verstarb die Patientin.
Die 3 Patienten mit unterschiedlichen Beschwerden:
ƒ
Ein 19-jähriger Patient mit Keimzelltumor. Nach einer stereotaktischen
Biopsie und einer systemischen Chemotherapie erfolgten 4 M später
eine totale Resektion sowie eine kraniospinale Bestrahlung. Während
der kraniospinalen Bestrahlung klagte der Patient über Schmerzen in
beiden Waden, sowie einer Schwäche der rechten Fußstrecker. Die
daraufhin durchgeführte spinale MRT-Untersuchung wurde auch in
unserer Auswertung als unauffällig bewertet. Es lag keine relevante
Liquorzytologie vor. Ein M später, 6 M nach der Erstdiagnose, wurde ein
Rezidiv des Primärtumors diagnostiziert. Die daraufhin durchgeführte
spinale MRT-Untersuchung wurde auch in unserer Auswertung als
Metastasierung bewertet. Es wurde mit einer erneuten systemischen
Chemotherapie begonnen. Der Patient verstarb 3 M nach der Diagnose
des Rezidivs, 9 M nach der Erstdiagnose und damit vor dem Zeitpunkt
der 1. Auswertung.
ƒ
Eine 12-jährige Patientin mit Gangliogliom WHO Grad I, das subtotal
reseziert wurde. Ein J nach Erstdiagnose klagte die Patientin über eine
intermittierende und selbstlimitierende Beinschlappheit. Die daraufhin
durchgeführte spinale MRT-Untersuchung wurde auch in unserer
Auswertung
als
unauffällig
bewertet.
49
Die
relevante
lumbale
Liquorzytologie war negativ. Der weitere Verlauf war unauffällig und die
Patientin lebte zum Zeitpunkt der 2. Auswertung.
ƒ
Ein 3-jähriger Patient mit Medulloblastom WHO Grad IV und seit
Erstdiagnose bekannter spinaler Metastasierung. Nach einer subtotalen
Resektion erfolgten eine Chemotherapie (auch intrathekal) und eine
kraniospinale Bestrahlung. Zwei spinale MRT-Verlaufskontrollen zeigten
weiterhin eine spinale Metastasierung. Sechs M nach der Erstdiagnose
klagte der Patient über Schmerzen im rechten Bein, zunehmende
Kopfschmerzen und Erbrechen. Die daraufhin durchgeführte 4. spinale
MRT-Untersuchung zeigte die bekannte Metastasierung unverändert. Es
lag keine relevante Liquorzytologie vor. Neun M nach der Erstdiagnose
kam es zu einem massiven Progress des Primärtumors. Zwölf T später
verstarb der Patient und damit vor dem Zeitpunkt der 1. Auswertung.
Die 3 Patienten mit falsch negativen bzw. falsch positiven Befunden in der
spinalen MRT:
ƒ
Eine 1½-jährige Patientin mit Ependymom WHO Grad III. Nach einer
subtotalen Resektion erfolgte eine systemische Chemotherapie. Es
wurden insgesamt 4 spinale MRT-Untersuchungen durchgeführt (initial,
nach 3, 8 und 18 M). Es wurde bereits in der 1. spinalen MRTUntersuchung der Verdacht auf eine spinale Metastasierung geäußert,
bei größenkonstantem Befund über 18 M jedoch dann als negativ
bewertet. Die ersten 3 Untersuchungen wurden in unserer Auswertung
vor Zuordnung als DD: Blutgefäß / Metastase bewertet, letztlich als
Blutgefäße
befundet.
Es
lagen
keine
relevanten
lumbalen
Liquorzytologien vor. Die 4. MRT-Untersuchung wurde in unserer
Auswertung als Metastasierung befundet. Es lag ebenfalls keine
relevante Liquorzytologie vor, da die Punktion von den Eltern wegen der
psychischen Belastung für das Kind abgelehnt worden war. Da es im
weiteren klinischen Verlauf weder zu einem Progress noch zu einem
50
Rezidiv des Primärtumors kam, wurde von einem falsch positiven Befund
ausgegangen. Die Patientin lebte zum Zeitpunkt der 2. Auswertung.
ƒ
Ein 6-jähriger Patient mit Medulloblastom WHO Grad IV. Es erfolgte eine
vollständige Tumorexstirpation, eine systemische Chemotherapie, sowie
eine kraniospinale Bestrahlung. Danach wurde eine Erhaltungschemotherapie durchgeführt. 20 T nach Erstdiagnose wurde eine spinale
MRT-Untersuchung durchgeführt. Diese wurde ehemals als negativ
bewertet, in unserer Auswertung als Metastasierung befundet. Die
relevante lumbale Liquorzytologie war negativ. Zwei spinale MRTVerlaufskontrollen wurden auch in unserer Auswertung, im Gegensatz
zur 1. Untersuchung, als Normalbefund mit Betonung der Blutgefäße
befundet. Der weitere klinische Verlauf war unauffällig, weshalb bei der
Erstuntersuchung von einem falsch positiven MRT-Befund auszugehen
war. Der Patient lebte zum Zeitpunkt der 2. Auswertung.
ƒ
Ein 2½-jähriger Patient mit Medulloblastom WHO Grad IV. Nach einer
subtotalen Tumorexstirpation erfolgte eine Chemotherapie. Eine initial
durchgeführte spinale MRT-Untersuchung wurde ehemals als negativ
und in unserer Auswertung als DD: Blutgefäß / Metastase und dann als
Blutgefäße befundet. Da jedoch eine positive lumbale Liquorzytologie (20
/ 3 Zellen) vorlag, wurde die Untersuchung von uns als falsch negativ
gewertet. Eine 3 M später durchgeführte spinale MRT-Untersuchung
wurde ehemals als negativ und in unserer Auswertung erneut als DD:
Blutgefäß / Metastase, dann als Blutgefäße befundet. Eine relevante
Liquorzytologie (10 / 3 Zellen) war jedoch positiv, deshalb wurde erneut
von
einem
falsch
negativen
Befund
ausgegangen.
Unter
der
Chemotherapie kam es im weiteren Verlauf zu einem Progress des
Primärtumors und es erfolgten eine kraniospinale Bestrahlung sowie eine
Erhaltungschemotherapie. Drei weitere, in den folgenden 13 M
durchgeführte, spinale MRT-Untersuchungen wurden ehemals und in
unserer Auswertung als Blutgefäße befundet. Drei weitere lumbale
Liquorzytologien
waren
unauffällig,
lagen
jedoch
nicht
in
dem
erforderlichen Zeitfenster zur spinalen MRT. Zwischen der 1. und 2.
51
Auswertung kam es zu 2 Rezidiven des Primärtumors. Eine erneute
spinale Metastasierung wurde nicht diagnostiziert. Der Patient verstarb 5
J nach Erstdiagnose und damit vor dem Zeitpunkt der 2. Auswertung.
Die
5
bis
zur
1.
Auswertung
lebenden
Patienten
mit
spinaler
Metastasierung:
ƒ
Ein 16-jähriger Patient mit Medulloblastom WHO Grad IV. Bereits bei der
Erstdiagnose bestand eine kraniospinale Metastasierung. Nach einer
subtotalen
Tumorresektion
erfolgten
eine
systemische
und
intraventrikuläre Chemotherapie sowie eine kraniospinale Bestrahlung.
Der weitere Verlauf bis zur 1. Auswertung war unauffällig. Die spinale
Metastasierung war in MRT-Verlaufskontrollen nicht mehr nachweisbar.
Im weiteren Verlauf kam es im Rahmen eines Rezidivs des
Primärtumors, 4½ J nach Erstdiagnose, erneut zu einer kraniospinalen
Metastasierung mit zusätzlichen Knochenmetastasen. Es erfolgte eine
palliative Chemotherapie. Der Patient verstarb 2 J später, 6½ J nach
Erstdiagnose und damit vor dem Zeitpunkt der 2. Auswertung.
ƒ
Eine ein M alte Patientin mit PNET WHO Grad IV und bei Erstdiagnose
bestehender spinaler Metastasierung. Es erfolgten 2 Teilresektionen des
Primärtumors
sowie
eine
systemische
und
intraventrikuläre
Chemotherapie. Im weiteren Verlauf kam es weder zu einem Progress
noch zu einem Rezidiv des Primärtumors, die spinale Metastasierung
bestand jedoch in spinalen MRT-Verlaufskontrollen unverändert. Die
Patientin verstarb knapp 10 J nach der Erstdiagnose und damit vor dem
Zeitpunkt der 2. Auswertung.
ƒ
Ein 2½-jähriger Patient mit Medulloblastom WHO Grad IV (S. 51-52).
Die beiden zum Zeitpunkt der 2. Auswertung Lebenden waren an einem
Medulloblastom WHO Grad IV erkrankt:
52
ƒ
Eine 5-jährige Patientin mit subtotaler Tumorentfernung, systemischer
Chemotherapie und kraniospinaler Bestrahlung. Bis zur 1. Auswertung
kam es zu einem Rezidiv des Primärtumors mit einer spinalen
Metastasierung sowie einem kranialen Progress 2 M später. Es erfolgten
eine erneute systemische Chemotherapie mit intrathekaler Gabe, eine
kraniospinale Bestrahlung sowie eine Erhaltungschemotherapie. Bis zur
2. Auswertung kam es zu einem erneuten Rezidiv mit ausschließlich
kranialer
Metastasierung
des
Primärtumors.
Eine
palliative
Chemotherapie wurde begonnen, aufgrund starker Nebenwirkungen
jedoch eingestellt. (Sie verstarb nach der 2. Auswertung.)
ƒ
Ein 7-jähriger Patient mit bei Erstdiagnose bestehender spinaler
Metastasierung. Es erfolgten eine vollständige Tumorexstirpation, eine
systemische Chemotherapie sowie eine kraniospinale Bestrahlung.
Wiederholte MRT-Verlaufskontrollen nach Therapie waren unauffällig. Im
weiteren Verlauf kam es weder zu einem Progress oder Rezidiv des
Primärtumors noch zu einer erneuten spinalen Metastasierung. Der
Patient lebte zum Zeitpunkt der 2. Auswertung.
Die 3 Patienten mit neu aufgetretener spinaler Metastasierung zwischen
der 1. und 2. Auswertung
ƒ
Ein 13-jähriger Patient mit Medulloblastom WHO Grad IV. Nach einer
vollständigen Tumorexstirpation erfolgten eine kraniospinale Bestrahlung
sowie eine systemische Chemotherapie. Der weitere Verlauf bis zur 1.
Auswertung war unauffällig. 6½ J nach Erstdiagnose wurde ein Rezidiv
des Primärtumors mit spinaler Metastasierung diagnostiziert. Es erfolgte
eine systemische und intrathekale Chemotherapie. Der Patient lebte zum
Zeitpunkt der 2. Auswertung.
ƒ
Ein 16-jähriger Patient mit Medulloblastom WHO Grad IV und bereits bei
Erstdiagnose bestehender kraniospinaler Metastasierung (S. 52).
53
ƒ
Eine 14-jährige Patientin mit anaplastischem Astrozytom WHO Grad III
(S. 48-49).
54
6 Diskussion
▪ Wie häufig und zu welchem Zeitpunkt ist eine spinale Metastasierung
aufgetreten?
Insgesamt waren 13 der 55 Kinder, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit
primären Hirntumoren von einer spinalen Metastasierung betroffen, dies
entspricht 24%. In der Literatur finden sich Angaben zwischen 19% und 69%:
Packer et al. [35] bei 60 / 314 Kindern (19%), Kellie et al. [26] bei 10 / 29
Kindern (34%), Stanley et al. [40] bei 20 / 29 Kindern (69%) und Heinz et al.
[19] bei 7 / 33 Patienten (21%). Je größer damit die Patientenzahl, umso
geringer der prozentuale Anteil. Zudem handelt es sich zum Teil um ältere
Studien.
Bei 6 der 13 Patienten bestand die spinale Metastasierung initial, bei 5
Patienten wurde sie im Rahmen eines Progresses oder Rezidivs des
Primärtumors diagnostiziert und bei 2 Patienten im Krankheitsverlauf (Tab. 16,
S. 42, u. Tab. 18, S. 44). Unsere Ergebnisse bestätigen damit, dass eine
spinale Metastasierung häufig bei Erstdiagnose oder gleichzeitig mit einem
Progress oder Rezidiv des Primärtumors auftritt [3, 8, 34, 35, 38, 44].
Ob eine spinale Metastasierung bereits bei Erstdiagnose besteht oder im
weiteren
Verlauf
diagnostiziert
wird,
dürfte
auch
vom
Zeitpunkt
der
Erstdiagnose des Primärtumors abhängen: Je kürzer ein Hirntumor besteht,
d.h. je früher er diagnostiziert wird, um so weniger ist initial eine spinale
Metastasierung zu erwarten, unabhängig von Tumorhistologie und WHO Grad.
Betrachtet man die einzelnen Tumorhistologien, finden sich in der Literatur die
meisten Angaben zum Medulloblastom WHO Grad IV, welches auch in
unserem Krankengut mit 24 von 55 Erkrankungen der häufigste Hirntumor war
(Tab. 7, S. 31). Mit 8 von 13 Patienten machte es ebenfalls den größten Anteil
der Patienten mit einer spinalen Metastasierung aus (Tab. 15, S. 41, und Tab.
18, S. 44). Damit war ein Drittel der 24 Patienten mit Medulloblastom WHO
Grad IV aus unserem Krankengut von einer spinalen Metastasierung betroffen.
Ähnliche Angaben liegen in der Studie von Meyers et al. [34] mit 36 / 112
Patienten (32%) mit Medulloblastom WHO Grad IV vor, sowie von Fouladi et al.
55
[11] mit 34 / 106 Kindern (32%) mit Medulloblastom / PNET WHO Grad IV. Eine
Differenzierung zwischen den beiden Hirntumoren wird in der Studie von
Fouladi et al. [11] nicht gemacht.
Packer et al [35] gibt eine spinale Metastasierung bei 31 / 61 Kindern (51%) mit
Medulloblastom / PNET der hinteren Schädelgrube an, Kellie et al. [26] bei 6 /
12 Kindern, Stanley und Suminsky [41] bei 15 / 34 Kindern sowie Stanley et al.
[40] bei 12 / 16 Kindern.
Kortmann et al. [27] berichtet, dass 26 / 184 Kindern (14%) ein M 2 / 3 Stadium
nach Chang (Tab. 5, S. 18) hatten, eine Differenzierung der beiden Stadien
erfolgt jedoch nicht. Dennoch ist damit die Angabe von Kortmann et al. [27]
ebenso wie die von Gutjahr [17] mit 20% für die spinale Metastasierung beim
Medulloblastom WHO Grad IV deutlich niedriger als die in den zuvor genannten
Studien, bei denen es sich zum Teil um ältere Studien handelt.
Betrachtet man den Zeitpunkt der Diagnose einer spinalen Metastasierung bei
Patienten mit Medulloblastom WHO Grad IV, so lag die spinale Metastasierung
in unserem Patientenkollektiv bei 5 von 8 Patienten bereits bei Erstdiagnose vor
(Tab. 16, S. 42). Meyers et al. [34] sahen die spinale Metastasierung bei 12 von
36 Patienten mit Medulloblastom WHO Grad IV bei Erstdiagnose.
Insgesamt ist die Schwankungsbreite der prozentualen Angaben über die
Häufigkeit der spinalen Metastasierung primärer Hirntumoren groß, es ist aber
mit mindestens 20% zu rechnen. Überwiegend ist sie bereits bei Erstdiagnose
vorhanden oder tritt im Rahmen eines Progresses oder Rezidivs des
Primärtumors auf, seltener unabhängig davon.
▪ Ist die Metastasierung von der Histologie und / oder Lokalisation des
Hirntumors abhängig? Ist es deshalb unter Umständen erforderlich,
auch bei primär negativem Befund und beschwerdefreiem Verlauf
routinemäßig MRT-Kontrollen der spinalen Achse durchzuführen?
Alle spinal metastasierten Tumoren waren WHO Grad III oder IV, außer dem
Keimzelltumor, bei dem keine WHO Einteilung vorliegt. Im Einzelnen handelte
es sich um: 8 Medulloblastome, einen PNET, beide WHO Grad IV, ein
56
anaplastisches Astrozytom, ein anaplastisches Meningeom, ein anaplastisches
Ependymom, alle WHO Grad III, sowie einen Keimzelltumor (Tab. 17, S. 43, u.
Tab. 18, S. 44). Somit metastasierten 12 von 37 Hirntumoren WHO Grad III
oder IV entlang der spinalen Achse, entsprechend 32,4%, sowie ein
Keimzelltumor von 7. Bei keinem Hirntumor WHO Grad I oder II kam es zu
einer spinalen Metastasierung. Dies entspricht den Angaben der Literatur: eine
spinale Metastasierung ist bei Tumoren WHO Grad III und IV häufiger zu
erwarten als bei Tumoren WHO Grad I und II [32]. Zu beachten ist jedoch, dass
vor allem gliale Tumoren WHO Grad I und II gelegentlich zu Tumoren WHO
Grad III und IV malignisieren können [44]. In unserem Krankengut kam es bei 3
Tumoren zu einer Malignisierung, jedoch ohne spinale Metastasierung. Zwei
der 3 Patienten verstarben, so dass es zu einer Verschlechterung der Prognose
gekommen war.
Bezüglich der Lokalisation der primären Hirntumoren zeigte sich Folgendes:
Insgesamt lagen 36 der 55 primären Hirntumoren infratentoriell (66%), 16
supratentoriell (29%) und 3 infra-/ supratentoriell (5%) (Tab. 7, S. 31).
Dies entspricht ungefähr den Angaben von Gutjahr [17] mit 60% infra- und 40%
supratentoriell gelegenen primären Hirntumoren im Kindesalter. Von den 36
infratentoriell
gelegenen
Hirntumoren
metastasierten
9,
von
den
16
supratentoriell gelegenen 4 entlang der spinalen Achse (Tab. 15, S. 41). Dass
somit, wie von Scheurlen und Kühl [38] beschrieben, eine infratentorielle Lage
eine spinale Metastasierung begünstigt, kann in unserem Krankengut nicht
bestätigt werden.
Damit sprechen unsere Ergebnisse eher dafür, dass Histologie und WHO Grad
eines
primären
Hirntumors
einen
größeren
Einfluss
auf
die
spinale
Metastasierung haben dürften als seine Lokalisation. Dies wird auch dadurch
unterstützt, dass die spinale Metastasierung bei fast allen Patienten (11 / 13)
entweder bei Erstdiagnose (6 / 13) oder im Rahmen eines Progresses oder
Rezidivs (5 / 13) des Primärtumors diagnostiziert wurde, nur bei 2 der 13
Patienten unabhängig davon (Tab. 16, S. 42).
Dies
bestätigen
die
unterschiedlichen
Empfehlungen
bezüglich
der
Durchführung und dem Zeitpunkt der spinalen MRT-Untersuchung in den
jeweiligen Studienprotokollen der GPOH [14, 15, 21, 22]. Generell empfohlen
wird
die
präoperative
spinale
MRT-Untersuchung
57
bei
Verdacht
auf
Medulloblastom / PNET WHO Grad IV oder Ependymom. Diese Empfehlung
sollte insbesondere bei Kindern, die in Narkose untersucht werden müssen,
berücksichtigt werden.
Im klinischen Alltag ist die Umsetzung dieser Empfehlungen nicht immer
möglich. Dann sollte die spinale MRT-Untersuchung frühestens 14 T nach der
Operation des Primärtumors erfolgen, um falsch positive Befunde bzw. nicht
eindeutige Befunde zu vermeiden [29, 34, 46].
Warmuth-Metz et al. [45] berichten hierzu, dass sie subdurale Anreicherungen
bis zum 25. postoperativen Tag beobachtet haben, jedoch aufgrund des
charakteristischen
Erscheinungsbildes
der
spinalen
Metastasen
eine
Differenzierung möglich ist. Dadurch sei ein postoperativer Abstand von 14 T
zur Operation nicht dringend erforderlich. Methode der Wahl bliebe aber die
präoperative MRT.
Abgesehen von Staging- bzw. Restaging-MRT-Untersuchungen der spinalen
Achse stellt sich die Frage, ob auch im beschwerdefreien Intervall
routinemäßige Verlaufskontrollen durchgeführt werden sollten. Dies wird z.B. im
HIT 2000 Protokoll [14] bei Patienten, die primär nur eine Chemotherapie
erhalten haben oder primär ein M1-3 Stadium hatten, empfohlen, da eine
spinale Metastasierung lange Zeit klinisch unauffällig bzw. von der zentralen
Symptomatik überlagert werden kann [3, 8, 16, 19, 44].
Bartels et al. [1] berichten hierzu, dass bei allen 12 Patienten mit
Medulloblastom / PNET WHO Grad IV, bei denen es im weiteren Verlauf nach
der Erstdiagnose zu einer spinalen Metastasierung kam, diese immer mit einem
zentralen
Progress
oder
Rezidiv
einherging.
Eine
isolierte
spinale
Metastasierung trat im Gegensatz zu unserem Krankengut nicht auf, wo es bei
2 Patienten mit Medulloblastom WHO Grad IV bzw. anaplastischem
Ependymom WHO III im Krankheitsverlauf zu einer spinalen Metastasierung
kam (Tab. 16, S. 42). Die Autoren folgerten, auf die spinale MRT zu verzichten,
wenn kein Hinweis auf einen Progress oder Rezidiv des Primärtumors vorliegt.
Insgesamt sind nach dem Vergleich unserer Ergebnisse mit der Literatur
spinale MRT-Untersuchungen vor allem bei einem Tumorprogress oder Rezidiv
bzw. nach Therapie bei bereits bekannter spinaler Metastasierung indiziert.
Ohne Anhalt für ein kraniales Geschehen, spinale Symptome oder eine
58
klinische Verschlechterung halten wir spinale Verlaufskontrollen nur in
Einzelfällen für erforderlich.
▪ Wie häufig wurde eine spinale Metastasierung in der MRT aufgrund ihrer
klinischen Symptomatik entdeckt?
Bei 5 von 55 Patienten wurde jeweils eine spinale MRT-Untersuchung
ausschließlich aufgrund der klinischen Symptomatik durchgeführt, d.h. 5 / 156
spinalen MRT-Untersuchungen beruhten auf einer ausschließlich klinischen
Indikation. Bei einem der 5 Patienten war die spinale Metastasierung seit
Erstdiagnose bekannt. Bei 3 Patienten wurde die spinale Metastasierung erst
im weiteren Verlauf diagnostiziert, jedoch nicht in der aufgrund der
Beschwerden durchgeführten Untersuchung. Alle 4 Patienten verstarben. Bei
dem 5. Patienten war die aufgrund der Beschwerden durchgeführte MRTUntersuchung unauffällig, und auch der weitere Verlauf war komplikationslos.
Der Patient gehört zu der Gruppe der Lebenden (Kap. 5.3.1, S. 32, und Kap.
5.7, S. 49-50).
Erschwerend ist hier, dass, wie bereits in Kapitel 5.3.1, S. 32, beschrieben, die
spinale Symptomatik oft von der zentralen überlagert wird und erst ab einer
gewissen Größe der Metastasen auftritt [8, 19, 28, 44]. Auch können sich
Kinder im frühen Kindesalter zu ihren Beschwerden nicht differenziert genug
äußern [16]. Stanley et al. [41] berichten, dass von 15 Kindern mit
Medulloblastom WHO Grad IV und spinaler Metastasierung, nur ein Kind
spinale Symptome hatte.
Somit sind Symptome einer spinalen Metastasierung nur selten erkennbar,
insbesondere im frühen Kindesalter. Zum einen bestehen häufig spinale
Metastasen bereits initial oder bei einem Progress oder Rezidiv des
Primärtumors, und werden damit von der zentralen Symptomatik überlagert.
Zum anderen bedarf es einer bestimmten Metastasengröße, um eine klinische
Symptomatik hervorzurufen. Nach unseren Erfahrungen ist es dennoch ratsam,
bei entsprechender klinischer Symptomatik, auch bei primär negativem
spinalem MRT-Befund, Kontrolluntersuchungen durchzuführen.
59
▪ Wie sind die Sensitivität und die Spezifität der spinalen MRT? Hat sie
damit
eine
höhere
diagnostische
Wertigkeit
als
die
lumbale
Liquorzytologie?
In unserer Studie ergaben sich für die spinale MRT bei der Diagnostik spinaler
Metastasen primärer Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter eine Sensitivität
von 91% und eine Spezifität von 96% mit einem jeweiligen 95%Konfidenzintervall von 0,623-0,984 bezüglich der Sensitivität und 0,872-0,989
bezüglich der Spezifität. Die Werte des positiven und des negativen
Vorhersagewertes
betrugen
83%
und
98%
sowie
deren
95%-
Konfidenzintervalle 0,552-0,953 und 0,901-0,997. Die spinale MRT wurde dabei
mit der lumbalen Liquorzytologie und / oder dem klinischen Verlauf der
Patienten verglichen (Kap. 5.3.3.5, S. 39-41).
Meyers et al. [34] geben für die spinale MRT eine Sensitivität von 83% und eine
Spezifität von 97% an, sowie einen positiven Vorhersagewert von 89% und
einen negativen von 79%. Im Vergleich zu unseren Ergebnissen ist die
Sensitivität niedriger, die Spezifität minimal höher.
In ihrer Studie mit 112 Patienten mit Medulloblastom WHO Grad IV, davon 10
Erwachsene, werden die spinale MRT und die lumbale Liquorzytologie jeweils
für sich mit den klinischen Verläufen der Patienten verglichen, und nicht die
Zytologie und der klinische Verlauf gemeinsam betrachtet. Daraus ergeben sich
unterschiedliche Referenzen der spinalen MRT, und deshalb sind die
Ergebnisse der Studien nur eingeschränkt miteinander vergleichbar. Ob diese
kombinierte Referenz in unserer Auswertung als „besserer Goldstandard“ zu
deuten ist, ist fraglich. Abgesehen davon muss ebenfalls berücksichtigt werden,
dass in dem Patientenkollektiv von Meyers et al. [34] im Gegensatz zu unserem
nur Patienten mit Medulloblastom WHO Grad IV und auch wenige Erwachsene
sind.
In unserer Studie konnten insgesamt 35 lumbale Liquorzytologien unter
Einhaltung des geforderten Zeitfensters zur spinalen MRT-Untersuchung von
+/- 14 T mit 35 der 156 MRT-Untersuchungen verglichen werden. Die
Verteilung der Untersuchungen auf die einzelnen Tumorhistologien ist in Kapitel
5.3.2, S. 32-33, aufgeführt. Die im Verhältnis relativ geringe Zahl der
vergleichbaren lumbalen Liquorzytologien ist neben dem engen Zeitfenster
60
auch auf die unterschiedlichen WHO Grade zurückzuführen. In unserer Studie
waren 37 Patienten an Hirntumoren WHO Grad III und IV erkrankt, 11 an
Hirntumoren WHO Grad I und II, 7 an Keimzelltumoren. Entsprechend den
Studienprotokollen lagen für die meisten Hirntumoren der WHO Grade III und IV
relevante lumbale Liquorzytologien vor, seltener für die WHO Grade I und II.
31mal lagen negative MRT-Befunde und negative Liquorzytologien vor.
Zweimal lagen positive MRT-Befunde bei negativen Liquorzytologien vor. Eine
dieser MRT-Untersuchungen wurde nach dem Vergleich aufgrund des
negativen Liquorbefundes und eines unauffälligen klinischen Verlaufs als
negativ, und damit als falsch positiver Befund, gewertet. Zweimal lagen
negative MRT-Untersuchungen eines Patienten bei positiven Liquorzytologien
vor. Da auch der weitere klinische Verlauf für eine spinale Metastasierung
sprach, wurde hier von 2 falsch negativen MRT-Befunden ausgegangen. Somit
bestand eine hohe Übereinstimmung der spinalen MRT und der lumbalen
Liquorzytologie, jedoch ausschließlich in negativen Befunden. Bei 3 der 4 nicht
übereinstimmenden Befunde sprach der klinische Verlauf für den Befund der
Liquorzytologie (Kap. 5.3.3.4, S. 38-39).
Dies entspricht den Ergebnissen unserer statistischen Auswertung für den
positiven und negativen Vorhersagewert (Kap. 5.3.3.5, S. 39-41). Diese
sprechen für einen Verzicht auf die lumbale Liquorzytologie bei negativer MRTUntersuchung, da lediglich bei einem von 53 Patienten mit negativem MRTBefund die lumbale Liquorzytologie und / oder der klinische Verlauf für eine
Metastasierung sprachen (1- negativer Vorhersagewert). Man könnte weiterhin
aus den Ergebnissen schließen, dass jeder positive spinale MRT-Befund durch
eine lumbale Liquorzytologie abgeklärt werden sollte, da immerhin bei 2 von 12
Patienten ein falsch positiver Befund vorlag (1- positiver Vorhersagewert). Da
jedoch im klinischen Alltag die spinalen MRT-Untersuchungen in Kenntnis der
Tumorhistologie, des Krankheitsverlaufs und des aktuellen klinischen Befundes
bewertet werden, ist hier letztlich von weniger falsch positiven, aber auch falsch
negativen, Fällen auszugehen. Unsichere MRT-Befunde werden zudem
zeitnah, dass heißt je nach klinischem Befund und Verlauf nach spätestens 6
Wochen bis 3 M kontrolliert.
Sensitivität und Spezifität, sowie negativen und positiven Vorhersagewert der
lumbalen Liquorzytologie haben wir nicht untersucht. Somit ist die Frage, ob die
61
spinale MRT eine höhere diagnostische Wertigkeit im Nachweis spinaler
Metastasen als die lumbale Liquorzytologie hat, nicht zu beantworten.
Meyers et al. [34] machen konkrete Angaben zur lumbalen Liquorzytologie. Sie
differenzieren
dabei
zwischen
den
jeweils
relevanten
lumbalen
Liquorzytologien, innerhalb von 14 T, und allen durchgeführten lumbalen
Liquorzytologien eines Patienten. Für die relevanten Liquorzytologien nennen
sie eine Sensitivität von 60% und eine Spezifität von 95%, sowie einen
positiven Vorhersagewert von 89% und einen negativen von 79%, was eine
höhere diagnostische Wertigkeit der spinalen MRT im Nachweis spinaler
Metastasen beinhaltet.
Abgesehen von der Studie von Meyers et al. [34] werden in der Literatur keine
weiteren Angaben zur Sensitivität und Spezifität gemacht. Überwiegend wird
die Kombination beider Methoden als das Verfahren der Wahl in der Diagnostik
spinaler Metastasen angesehen [2, 11, 13, 18, 19, 28, 36, 38, 44].
Zusammenfassend bestätigt sich eine hohe Sensitivität und Spezifität der
spinalen MRT im Nachweis spinaler Metastasen. Konkrete Aussagen zur
lumbalen Liquorzytologie können wir aufgrund unseres Studienaufbaus nicht
machen.
Unsere Ergebnisse sprechen jedoch dafür, dass bei eindeutig negativen und
eindeutig positiven MRT-Befunden auf eine lumbale Liquorzytologie verzichtet
werden kann, fraglich positive Befunde aber zytologisch überprüft werden
sollten.
▪ Kann die spinale MRT als Goldstandard formuliert werden?
Zur Beantwortung dieser Frage wurden zusätzlich zur 1. Auswertung die
Krankheitsverläufe aller Patienten für weitere 5 J, bis Ende 2006, verfolgt (Kap.
5.5, S. 43-45, und Kap. 5.6, S. 45-48). Hierdurch konnte bei allen lebenden
Patienten ein Verlauf von mindestens 6 J (Durchschnitt 8.24 J), und bei den
verstorbenen Patienten von durchschnittlich 3.19 J dokumentiert werden. Bei 13
der 54 Patienten wurde eine spinale Metastasierung diagnostiziert, davon bei
11 bis zur 1. Auswertung. Bei lediglich 2 Patienten kam es zwischen der 1. und
62
2. Auswertung zu einer neu diagnostizierten, spinalen Metastasierung. Bei
einem weiteren Patienten kam es zu einer erneuten spinalen Metastasierung.
Bei diesen 3 Patienten trat die spinale Metastasierung jeweils im Rahmen eines
Progresses oder Rezidivs des Primärtumors auf, was für ein Neuauftreten bzw.
erneutes Auftreten dieser Metastasen sprach.
Diese Ergebnisse bestätigen die hohe Sensitivität und Spezifität sowie den
positiven und negativen Vorhersagewert der spinalen MRT in unserer
Auswertung (Kap. 5.3.3.5, S. 39-41).
Im klinischen Alltag kommt es oft zu Verzögerungen der spinalen MRTUntersuchung aufgrund postoperativer Komplikationen, Verschlechterung des
Allgemeinzustandes oder fehlender Einverständniserklärung der Eltern, um nur
einige Beispiele zu nennen. Unsere Auswertung erfolgte retrospektiv und in
Unkenntnis der Histologie, des klinischen Verlaufs, der Liquorzytologie und vor
allem der Voruntersuchungen. Möglicherweise kann deshalb im klinischen
Alltag eine noch höhere Sensitivität und Spezifität erreicht werden.
Dennoch reichen unsere Ergebnisse für die Beurteilung, ob die spinale MRT als
Goldstandard gelten kann, nicht aus. Weitere Studien sind zur Klärung
erforderlich, wobei dann eine Differenzierung zwischen benignen (WHO Grad I
und II) und malignen (WHO Grad III und IV) primären Hirntumoren erforderlich
ist.
63
7 Zusammenfassung
Die spinale Metastasierung primärer Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter
ist eine schwerwiegende Komplikation, die in der Regel mit einer schlechteren
Prognose einhergeht. Hauptsächlich sind Patienten mit Tumoren WHO Grad III
und IV betroffen.
Eine Verbesserung der Prognose erfordert eine frühzeitige Diagnose der
leptomeningealen
Metastasierung.
Die
spinale
MRT
und
die
lumbale
Liquorzytologie sind heute die diagnostischen Verfahren der Wahl. Sie werden
entsprechend der jeweiligen Therapieprotokolle im Rahmen des Stagings,
Restagings und bei Verlaufskontrollen bei bekannten spinalen Metastasen
durchgeführt.
Beide Methoden haben ihre Defizite. So kann in der spinalen MRT die
Differenzierung zwischen Metastasen und Blutgefäßen schwierig sein. Die
lumbale Liquorzytologie kann bei einer spinalen Metastasierung negativ sein
und erst im späteren Verlauf positiv werden.
Bislang liegt nur eine Studie bei Kindern und Jugendlichen vor, die diese
Thematik untersucht hat. Sie betrifft nur Medulloblastome WHO Grad IV und
umfasst auch wenige Erwachsene [34].
Ziel unserer Studie war es, die Wertigkeit der spinalen MRT in der Diagnostik
spinaler Metastasen primärer Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter zu
untersuchen.
Hierzu wurden alle Patienten, die zwischen Januar 1995 und Dezember 2000
an einem primären Hirntumor erkrankt und im Zentrum für Kinderheilkunde und
Jugendmedizin, Kinderonkologie und –hämatologie, der Universität zu Köln,
behandelt waren, in unsere Studie aufgenommen, sofern im Rahmen der
Diagnostik eine auswertbare spinale MRT-Untersuchung durchgeführt worden
war.
Für die 1. Auswertung (bis 7 / 2001) wurden die spinalen MRT-Untersuchungen
von 2 Radiologen im Konsens retrospektiv befundet, ohne Kenntnis der
ursprünglichen Befunde, der Patientenzugehörigkeit und der zeitlichen
Reihenfolge.
Zum
Vergleich
wurden
nur
lumbale
Liquorzytologien
herangezogen, die innerhalb von +/- 14 T zur spinalen MRT sowie vor oder
frühestens 14 T nach der operativen Versorgung des
Primärtumors
durchgeführt worden waren. Die erhobenen MRT-Befunde, die Befunde der
64
lumbalen Liquorzytologien und die einzelnen Krankheitsverläufe wurden
dokumentiert. Danach erfolgte der Vergleich der MRT-Befunde mit den
relevanten lumbalen Liquorzytologien und den klinischen Verläufen.
Zur Überprüfung der Ergebnisse der 1. Auswertung wurde die 2. Auswertung
(2006) durchgeführt. Anhand der Krankenakten wurden die Befunde der
spinalen und zerebralen MRT, der lumbalen Liquorzytologien sowie der weitere
klinische Verlauf zusammengestellt. Dabei wurde vor allem das Auftreten einer
spinalen
Metastasierung
dokumentiert.
Die
nach
der
1.
Auswertung
durchgeführten spinalen MRT-Untersuchungen wurden von den beiden
Radiologen
nicht
erneut
befundet.
Es
erfolgte
ein
Vergleich
beider
Auswertungen.
Insgesamt waren es 55 Patienten mit 156 spinalen MRT-Untersuchungen, die
an 13 unterschiedlichen, primären Hirntumoren WHO Grad I-IV erkrankt waren.
Das Medulloblastom WHO Grad IV war mit 24 Erkrankungen am häufigsten.
Sieben der 156 MRT-Untersuchungen waren nicht auswertbar. Bei dem
Vergleich
der
149
MRT-Befunde
mit
den
35
relevanten
lumbalen
Liquorzytologien und / oder den klinischen Verläufen zeigte sich, dass 145
Befunde übereinstimmten. Bei 4 spinalen MRT-Untersuchungen von 3
Patienten war von 2 falsch positiven (2 Patienten) und 2 falsch negativen (1
Patient) Befunden auszugehen, da der MRT-Befund nicht mit der lumbalen
Liquorzytologie und / oder dem klinischen Verlauf übereinstimmten. Die
Ergebnisse wurden mittels einer Vierfeldertafel statistisch ausgewertet, wobei
hier die Anzahl der MRT-Untersuchungen pro Patienten auf 2 beschränkt
wurde, um eine Verzerrung der Ergebnisse (Vorhersagewerte) zu vermeiden.
Deshalb wurden maximal eine bezüglich der Referenz positive sowie eine
negative MRT-Untersuchung eingeschlossen. Somit ergaben sich für die
spinale MRT eine Sensitivität von 91%, eine Spezifität von 96%, ein positiver
Vorhersagewert von 83% sowie ein negativer Vorhersagewert von 98%.
Die Ergebnisse der 1. Auswertung konnten weitestgehend durch die der 2.
Auswertung bestätigt werden. Bei einer Patientin konnte der weitere Verlauf
jedoch nicht dokumentiert werden. Die beiden Patienten mit den falsch
positiven MRT-Befunden hatten weder einen Progress noch ein Rezidiv des
Primärtumors und gehörten zur Gruppe der lebenden Patienten zum Zeitpunkt
65
der 2. Auswertung. Bei dem Patienten mit den beiden falsch negativen MRTBefunden kam es im Krankheitsverlauf zu einem Progress und 2 Rezidiven. Der
Patient verstarb.
Insgesamt wurde bei 13 der 55 Patienten eine spinale Metastasierung
diagnostiziert. Alle 13 Patienten waren an einem primären Hirntumor WHO
Grad III oder IV erkrankt, 8 davon an einem Medulloblastom WHO Grad IV. Bei
11 Patienten wurde eine spinale Metastasierung bis zur 1. Auswertung
diagnostiziert, bei einem dieser Patienten erneut bis zur 2. Auswertung im
Rahmen eines Rezidivs. Bei 2 weiteren Patienten wurde nach der 1.
Auswertung bis 2006 erstmalig eine spinale Metastasierung diagnostiziert,
jeweils im Rahmen eines Progresses bzw. Rezidivs. Zehn der 13 Patienten mit
spinaler Metastasierung verstarben bis zur 2. Auswertung.
Die spinale Metastasierung war bei Erstdiagnose vorhanden (6 Patienten) oder
trat im Rahmen eines Progresses oder Rezidivs des Primärtumors auf (5
Patienten),
selten
unabhängig
davon
(2
Patienten).
Spinale
MRT-
Untersuchungen sind deshalb, abhängig von der Histologie des Primärtumors,
bei der Erstdiagnose, einem Tumorprogress oder -Rezidiv und nach Therapie
bei bereits bekannten spinalen Metastasen indiziert. Symptome einer spinalen
Metastasierung sind insbesondere im frühen Kindesalter nur selten erkennbar.
Sie werden oft von der zentralen Symptomatik überlagert und es bedarf einer
bestimmten Metastasengröße, um eine klinische Symptomatik hervorzurufen.
Dennoch müssen bei Auftreten einer klinischen Symptomatik eine spinale MRT
durchgeführt werden, und auch bei negativem Befund, Kontrolluntersuchungen.
Zusammenfassend konnten wir eine hohe Sensitivität und Spezifität der
spinalen MRT in der Diagnostik spinaler Metastasen primärer Hirntumoren im
Kindes- und Jugendalter ermitteln, die höher liegen als bei Meyers et al. [34],
bei allerdings unterschiedlicher Referenz.
Auch wenn wir die Frage, ob die spinale MRT als Goldstandard in der
Diagnostik spinaler Metastasen primärer Hirntumoren im Kindes- und
Jugendalter anzusehen ist, mit unserer Studie nicht beantworten können,
zeigen unsere Ergebnisse, dass bei eindeutig negativen und positiven MRTBefunden auf eine lumbale Liquorzytologie verzichtet werden kann, fraglich
positive Befunde aber zytologisch überprüft werden sollten.
66
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71
9 Anhang
9.1 Dokumentationsbogen
Patientennummer:
Name, Vorname:
Geschlecht: { weiblich { männlich
Geburtsdatum:
Größe:
cm
Gewicht:
kg
Kopfumfang:
cm
Primärer Hirntumor
Histologie/
(1)
{ HIT 91
Therapieprotokoll
(1)
{ Medulloblastom
(2)
{ PNET
(3)
{ Anaplastisches Ependymom WHO°I
(4)
{
(5)
{ Gliom WHO°IV
(6)
{
(7)
{ Glioblastom WHO°IV
(2)
{ HIT-SKK 92
(1)
{ Medulloblastom
(2)
{ PNET
(8)
{ Ependymom WHO° II
(9)
{
(10)
{ Astrozytom WHO° IV
(11)
{
WHO°III Lok. Im Hirnstamm
(12)
{
Anaplastisches WHO° III
(7)
{ Glioblastom WHO°IV
(5)
{ Gliom WHO° IV
(6)
{
WHO° IV
WHO°III multifokale Lokalisation
WHO° III
WHO° III multifokale Lokalisation
72
Patientennummer:
(13)
{ Tumor im Hirnstamm ohne Histologie und
Anamnesedauer unter 6 M und typischer
Radiomorphologie für maligne Gliome (diffus)
(3)
{ HIT 2000
(1)
{.Medulloblastom
(2)
{ PNET
(3)
{ anaplastisches Ependymom WHO° III
(8)
{ Ependymom WHO° II
(4)
{ HIT-GBM 97 / 99
(5)
{ Gliom WHO° IV
(6)
{
(10)
{ Astrozytom WHO° IV
(11)
{
WHO° III Lokalisation im Hirnstamm
(12)
{
Anaplastisches WHO° III
(7)
{ Glioblastom WHO° IV
(13)
{ Tumor im Hirnstamm ohne Histologie und
WHO° III multifokale Lokalisation
Anamnesedauer unter 6 M und typischer
Radiomorphologie für maligne Gliome (diffus)
(5)
{ HIT-LGG 96
(14)
{ pilozytische Astrozytome WHO° I
(15)
{ Astrozytome WHO° II
(16)
{ pleomorphe Xantho-Astrozytome WHO° I/II
(17)
{ isomorphe Oligodendrogliome WHO° II
(18)
{ Oligoastrozytome WHO° II
(19)
{ Gangliome WHO° I/II
(20)
{ desmoplastische infantile Gangliogliome
WHO° I
73
Patientennummer:
(6)
MAKEI / GCT 96
(21)
{ Keimzelltumor
(7)
HIT-REZ 97
(1)
{ Medulloblastom
(2)
{ PNET
(22)
{ anderer maligner Tumor WHO° III oder IV
(1)
{ HIT 91
(2)
{ HIT-SKK 92
(3)
{ HIT 2000
(4)
{ HIT-GBM 97 / 99
(5)
{ HIT-LGG 96
(6)
{ MAKEI / GCT 96
(7)
{ HIT-REZ 97
(8)
{ kein Studienpatient
Therapie
nach der Studie:
Zeitpunkt der Diagnose
Datum
Metastasen
ja
nein
Erstdiagnose
1. Rezidiv
2. Rezidiv
Progress
Malignisierung
74
keine
nicht
Angabe
lesbar
Patientennummer:
Lokalisation des Primärtumors
† supratentoriell
† infratentoriell
† Hirnstamm
† Stammgangl.
† Kleinhirn † Thalamus
† rechts
† Mittellinie
† links
† frontal
† temporal
† parietal
†occipital
Lokalisation des 1. Rezidivs
† supratentoriell
† infratentoriell
† Hirnstamm
† Stammgangl.
† Kleinhirn † Thalamus
† rechts
† Mittellinie
† links
† frontal
† temporal
† parietal
†occipital
Lokalisation des 2. Rezidivs
† supratentoriell
† infratentoriell
† Hirnstamm
† Stammgangl.
† Kleinhirn † Thalamus
† rechts
† Mittellinie
† links
† frontal
† temporal
† parietal
†occipital
Lokalisation des Tumorprogresses
† supratentoriell
† infratentoriell
† Hirnstamm
† Stammgangl.
† Kleinhirn † Thalamus
† rechts
† Mittellinie
† links
† frontal
† temporal
† parietal
†occipital
Lokalisation des Malignisierung
† supratentoriell
† infratentoriell
† Hirnstamm
† Stammgangl.
† Kleinhirn † Thalamus
† rechts
† Mittellinie
† links
† frontal
† temporal
† parietal
75
†occipital
Patientennummer:
{ Erstd. / { 1. Rez. / { 2. Rez. / { Progr. / { Malign.
Liquorzirkulationsstörung:
{ ja { nein { keine Angabe { nicht lesbar
Operativer Eingriff
Art der Operation:
Datum:
keine Angabe
nicht lesbar
offene Biopsie
stereotakt. Biopsie
subtotale Resektion
totale Resektion
Shunt
Radiotherapie
von
bis
Dosis (Gy) keine Angabe
nicht lesbar
kranial
kraniospinal
interstitiell
Chemotherapie
von
bis
systemisch
systemisch u. intraventrikulär
systemisch u. intrathekal
76
keine Angabe nicht lesbar
Patientennummer:
CT-postoperativ
Datum
Resttumor Resttumor
Ja
nein
keine Angabe
nicht lesbar
1. postop. CT
2. postop. CT
3. postop. CT
4. postop. CT
5. postop. CT
Zytologie
Datum Tumorzellen
Zellzahl
Zyt. 1
Zyt. 2
Zyt. 3
Zyt. 4
Zyt. 5
Zyt. 6
Zyt. 7
Zyt. 8
Zyt. 9
Zyt. 10
Zyt. 11
Zyt. 12
77
nicht
beurteilbar
praeoperativ
intrapostoperativ operativ
Patientennummer:
Entnahmestelle der Zytologie
lumbal
ventrikulär
Kein Angabe
nicht lesbar
Zyt. 1
Zyt. 2
Zyt. 3
Zyt. 4
Zyt. 5
Zyt. 6
Zyt. 7
Zyt. 8
Zyt. 9
Zyt. 10
Zyt. 11
Zyt. 12
MRT-Nummer
Datum
praepostoperativ operativ
nur
spinal
MRT 1
MRT 2
MRT 3
MRT 4
MRT 5
MRT 6
MRT 7
MRT 8
78
nur
kranial
kranial +
spinal
nicht
lesbar
keine
Angabe
Patientennummer:
MRT – Diagnostik der spinalen Achse
Nummer der
Untersuchung:
Indikation für MRT Beschwerden
1
Staging
Verlaufskontrolle
positiver
Liquorbefund
keine Angabe
nicht lesbar
Medikation
mit Narkose
mit Sedierung
ohne
keine Angabe
nicht lesbar
79
2
3
4
5
6
7
8
Patientennummer:
Bildnummer:
MRT - Diagnostik der spinalen Metastasen
Normale Standard Untersuchung:
{ ja
Fremdbilder:
{ ja
Wirbelsäule:
{ gesamt { getrennt { partiell
Sequenz
{ nein
{ nein
( Kopie { ja
T2
sagittal
T 1 nativ
sagittal
Technische Daten
Schichtdicke (mm)
- cervical
- thorakolumbal
Spule (falls andere als
“synergy”)
Qualität
- sehr gut
- gut
- befriedigend
- noch auswertbar
- nicht auswertbar
Gründe
- Bewegungsunruhe
- Technische Gründe
weitere Erklärung/en:
{ Normalbefund
{ Beschreibung
80
{ nein)
T 1 KM
sagittal
T 1 KM
axial
Protonen
Patientennummer:
T2 sag.
nodulär
laminär
T1 nativ sag.
nodulär
laminär
HWK
Anzahl
- ventral
- intramedullär
- dorsal
Größe
- längs/breit
- tief
BWK
Anzahl
- ventral
- intramedullär
- dorsal
Größe
- längs/breit
- tief
LWK
Anzahl
- ventral
- intramedullär
- dorsal
Größe
- längs/breit
- tief
SWK
Anzahl
- ventral
- intramedullär
- dorsal
Größe
- längs/breit
81
T1 KM sag.
nodulär
laminär
T1 KM axial
nodulär
laminär
Protonen
nodulär
laminär
- tief
Befund
Metastasen
Blutgefäße
DD: Blutgefäße/ Met.
DD: Met./M.+ Einbl.
DD: Met./Anschnitt
DD: Met./Artefakt
Artefakt
82
Lebenslauf
Mein Lebenslauf wird aus Gründen des Datenschutzes in der elektronischen
Fassung meiner Arbeit nicht veröffentlicht.
83