dennoch ein Ernährungsproblem?
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NASH ohne Insulinresistenz dennoch ein Ernährungsproblem? Prof. Dr. med. Sebastian Mueller Medizinische Klinik, Krankenhaus Salem und Zentrum für Alkoholforschung, Universität Heidelberg Ernährung 2010 Leipzig, 18.6.2010 Nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) • 20 Patienten mit NASH – Fettleber mit lobulärer Hepatitis, fokalen Nekrosen, entzündlichen Infiltraten, Mallory Körpern, Fibrose bis Zirrhose (3) • Frauen, Adipositas, Diabetes • ‚Currently, we know of no effective therapy‘. Ludwig J et al Mayo Clin Proc 1980;55:434-8. NASH Mallory-Körper Perivenuläre Fibrose Chronischer Verlauf von Lebererkrankungen Ursache? Bystander? Gesunde Leber Fettleber Entzündung ? Faktoren ? Leberzirrhose ? HCC NASH (nicht alkoholische Steatohepatitis) 5-10 % Kein Übergewicht Kein Diabetes Keine Besserung trotz Diät und Bewegung > 90% Übergewicht Diabetes Therapie der Insulinresistenz PPAR α Insulinresistenz und NASH + Liver Free fatty acids - + Gluconeogenesis Glycogenolysis glucose Insulin Insulin Resistance Lipolysis Pancreas Fat Fettleber - Histologie gesunde Leber Fettleber • peripher • zentral • diffus Friedrich Theodor Frerichs (1819-1885) Klinik der Leberkrankheiten (Braunschw. 1858-62, Bd. 1 u. 2) Friedrich Theodor Frerichs: Prävalenz der Fettleber 1858 Obduktionsbefunde an 466 Patienten • • • • • • Fettleber in 41% Frauen (45%) > Männer (28%) plötzlich Verunglückte (25%) Neugeborene, Schwangere Lungentuberkulose 67%, Delirium tremens 50% Ursachen einer Fettleber ? gesunde Leber Fettleber Ist Leberverfettung die Ursache einer NASH? Friedrich Theodor Frerichs, 1858: Klinik der Leberkrankheiten Leber und Fettstoffwechsel HDL Chylomikronen Darm Rapoport, S. 304 VLDL LDL FFS Fettgewebe Muskel Herz Ursachen der Fettleber Fettzufuhr •Aufnahme •Synthese •Freisetzung/Lipolyse Mastfettleber Fettverbrauch •ß-Oxidation •Export Retentionsfettleber Änderung der Energiezufuhr Fettleber/NASH Ursachen der Fettleber Überangebot Malassimilation Synthese Resorption Darm Aufnahme Leberfett Export Infektion IR ß-Oxidation Hunger Fettgewebe Lipolyse Peroxiomen Mitochondrien Tiermodelle einer NASH Ob Ob Maus Erhöhte Fettzufuhr/synthese Verminderte Fettelimination Diät • C57BL6/J male mice 45% Fett 4 Wochen • Sprague Dawley rats 60% 6 Wo • High Sucrose/Fructose • Methionine- and choline deficieny (0.05%) • Arginine-deficient diet (keine Adipositas) Hormone: Östrogene, Glukokortikoide, Insulin Gen transgen • • • • • • • AP2-NSREBP-1C PEPCK-NSREBP-1α A-BZIP/F AP2-diphtheria toxic mice ß cell-specific overexpression of IGF-II SREBP-1a HCV core protein transgenic mice • 11ß HSD Fettgewebe Leber - adipös schlank Knock out • Adipose-specific C/EBPα -/• STAT 5B -/- mice Zuchtformen • OB/OB mice - hyperphagia • DB/DB mice - Null mutation of leptin receptor • FA/FA mice - Null mutation of leptin receptor • • • • PPARα-/Acyl CoA oxidase-/Aromatase-deficiency Juvenile visceral steatosis (JVS) mice (Carnitin deficiency) Ursachen einer Fettleberentzündung gesunde Leber Fettleber Fettleberhepatitis Oxidativer Streß Bakterien Zytokine ? NASH bei jejunoilealem Bypass • Hohe Mortalität durch fulminante NASH!!! • Fettleber durch rasche Gewichtsabnahme Blind loop • Entzündung durch bakterielle Überwucherung und Bakteriämie (N)ASH Mallory-Körper Perivenuläre Fibrose Unterschied ASH und NASH? ASH NASH Fettleber Alkohol Diabetes Frauen Übergewicht Insulinresistenz CYP2E1 PNPLA3 Alkohol Steatohepatitis Zirrhose HCC Diabetes Frauen Übergewicht Insulinresistenz CYP2E1 PNPLA3 ASH ist die häufigste Sonderform der NASH Metabolische Lebererkrankung Metabolische Lebererkrankungen Diät Gen NALD sonstig ALD IR Wilson, HFE, …… Entzündungen ? HCV, HBV? FibroScan® (Transiente Elastographie) M-Mode A-Mode Perturbation Liver stiffness and alcohol liver cirrhosis Liver stiffnes 80,0 60,0 AUROC>0.9 40,0 20,0 12,5 kPa 8 kPa F4 F3 0 0 1 2 3 Kleiner Fibrose Score 4 Fallbericht - Perspektiven Lebersteifigkeit Vater 62 Jahre, NASH seit Jahren 22,4 kPa Sohn 31 Jahre, beginnende NASH 7,2 kPa Für NASH ohne Insulinresistenz: 1. Diagnose der individuellen NASH Ursachen 2. Gezielte individuelle Therapie Schlußfolgerung • NASH – metabolische Lebererkrankung • NASH ohne IR: kein Ernährungsproblem • Bisher keine wirksame Therapie, Behandlung der Komplikationen • Zukunft: Genanalyse mit individueller Therapie, Monitoring • Fibroscan zur Diagnose der Leberzirrhose und Entzündung Therapie der Fettleber Vielen Dank! Zusammenfassung II 1. Diagnose von ASH basiert auf Anamnese, typischem Labor, Klinik und ggfs. Leberhistologie. 2. Die Prognose von ASH ist variabel und kann mittels DF und MELD abgeschätzt werden. 3. Tansiente Elastographie (Fibroscan) ist eine exzellente Diagnose der fortgeschrittenen Fibrose (F3/4) 4. Bei Vorliegen einer ASH sind die Transaminasen zur Beurteilung der Lebersteifikeit erforderlich. Zusammenfassung III 1. Die Therapiestrategien hängen vom Schweregrad der Erkrankung ab. 2. Alkoholkarenz ausreichend bei unkomplizierter ASH 3. Ernährungstherapie mit über 2.000 kcal pro Tag und Vitaminsubstitution bei Mangelernährung und moderater ASH. 4. Steroide bei schwerer ASH (DF> 32), insbesondere beim Vorliegen von Ikterus und Enzephalopathie 5. Pentoxifyllin optimistisch, Infliximab nur in Studien Fettleber - Histologie
