fachinformation

FACHINFORMATION
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1.
BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Octreotid HEXAL® 50 Mikrogramm/ml, Injektionslösung
Octreotid HEXAL® 100 Mikrogramm/ml, Injektionslösung
Octreotid HEXAL® 500 Mikrogramm/ml, Injektionslösung
Octreotid HEXAL® 1000 Mikrogramm/5 ml, Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Octreotid HEXAL® 50 Mikrogramm/ml
1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 50 µg Octreotid als Octreotidacetat.
Octreotid HEXAL® 100 Mikrogramm/ml
1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 100 µg Octreotid als Octreotidacetat.
Octreotid HEXAL® 500 Mikrogramm/ml
1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 500 µg Octreotid als Octreotidacetat.
Octreotid HEXAL® 1000 Mikrogramm/5 ml
1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält pro ml Injektionslösung 200 µg Octreotid als
Octreotidacetat. 5 ml Injektionslösung enthalten 1000 µg Octreotid als Octreotidacetat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Die Lösung ist klar und farblos.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
1. Zur symptomatischen Behandlung folgender endokrin aktiver Tumoren des
Gastrointestinaltraktes:
– Metastasierende Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoid-Syndroms wie Flush und
schwere Durchfälle.
– VIPome mit starken wässrigen Durchfällen.
– Glukagonome mit entzündlicher Hautzerstörung durch das nekrolytische, migratorische
Erythem.
2. Zur Symptombehandlung und Senkung der Wachstumshormon (GH)- und Insulin-likegrowthfactor-I-Plasmaspiegel bei Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische
Behandlung, Radiotherapie oder eine Behandlung mit einem Dopamin-Agonisten keinen
Erfolg zeigte.
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Eine Octreotid-Therapie ist ferner bei akromegalen Patienten angezeigt, die nicht bereit oder in
der Lage sind, sich einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen, oder zur Überbrückung, bis
die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.
3. Prophylaxe von postoperativen pankreatischen Komplikationen nach Pankreaschirurgie.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Endokrin aktive Tumoren des Magen-Darm-Traktes
Die Initialdosis beträgt 50 µg Octreotid s.c.1- bis 2-mal pro Tag. Unter Berücksichtigung der
Verträglichkeit und der erzielten Wirkung (Symptombesserung, Senkung der erhöhten
Plasmaspiegel der vom Tumor produzierten Hormone) kann die Dosierung schrittweise auf 3-mal
100 – 200 µg Octreotid s.c. täglich gesteigert werden. Ausnahmsweise können höhere Dosen bis
zu 3-mal täglich 500 µg Octreotid s.c. erforderlich sein. Die Erhaltungsdosis soll in jedem
Einzelfall speziell angepasst werden.
Ist nach Ausschöpfung des Dosierungsschemas keine Wirkung festzustellen, wird empfohlen, die
Behandlung abzubrechen, auch wenn bei diesen Patienten keine anhaltenden ernsthaften
Nebenwirkungen beobachtet wurden. Ansonsten ist eine Begrenzung der Anwendungsdauer nicht
vorgesehen.
Akromegalie
Die Anfangsdosis beträgt 50 – 100 µg Octreotid s.c. in Abständen von 8 – 12 Stunden.
Dosierungsanpassungen sollten anhand der monatlichen Bestimmung der GH-Spiegel und/oder
IGF-1-Plasmaspiegel und der klinischen Symptome sowie der Verträglichkeit vorgenommen
werden. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 300 µg Octreotid. Tagesdosen bis 1500 µg
Octreotid können in Einzelfällen gegeben werden. Bei Patienten, die eine beständige Dosis
Octreotid erhalten, sollte die GH-Spiegel-Bestimmung alle 6 Monate durchgeführt werden.
Wenn nach mehrmonatiger Octreotid-Therapie und nach Dosisanpassungen die
Wachstumshormon-Spiegel nicht nennenswert zurückgehen und sich die klinischen Symptome
nicht bessern, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Prophylaxe von postoperativen pankreatischen Komplikationen nach Pankreas-Chirurgie
Die Dosis beträgt 100 µg Octreotid s.c. Die erste Injektion sollte mindestens 1 Stunde vor dem
chirurgischen Eingriff erfolgen. Nach der Operation erfolgen die Injektionen in 8-stündigen
Intervallen (3-mal täglich 100 µg Octreotid) bis zum einschließlich siebten postoperativen Tag.
Ältere Patienten
Bei Patienten in höherem Alter, die mit Octreotid behandelt wurden, ergaben sich keine Hinweise
für eine schlechtere Verträglichkeit oder für einen geänderten Dosisbedarf.
Kinder
Die Erfahrung mit der Anwendung von Octreotid bei Kindern ist begrenzt.
Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht
erforderlich.
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Hinweise
Um Schmerzen an der Injektionsstelle möglichst zu verhindern, wird empfohlen, die
Injektionslösung vor der Verabreichung auf Raumtemperatur zu bringen. Mehrfache Injektionen
an derselben Stelle innerhalb kurzer Zeiträume sollten vermieden werden.
Patienten, die die subkutane Injektion des Arzneimittels selbst durchführen, müssen zuvor
eingehend von ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal eingewiesen werden.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Da sich GH-sezernierende Tumoren manchmal vergrößern und dabei schwerwiegende
Komplikationen verursachen können (z. B. Einschränkungen des Gesichtsfeldes), ist es wichtig,
dass alle Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Anzeichen einer Tumorvergrößerung sind
andere Behandlungsmethoden angezeigt.
Die therapeutische Wirkung der Reduktion des Wachstumshormon-Spiegels und der
Normalisierung der IGF-1-Konzentration könnte bei Patientinnen mit Akromegalie
möglicherweise zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit führen. Patientinnen im gebärfähigen
Alter sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Octreotid eine ausreichende
Kontrazeptionsmethode anzuwenden, sofern nötig (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Patienten, die länger mit Octreotid behandelt werden, sollte die Schilddrüsenfunktion
überwacht werden.
Da bei Langzeitbehandlung mit Octreotid in einigen Fällen über Gallensteinbildung berichtet
wurde, empfiehlt es sich, vor und während der Octreotid-Therapie in Abständen von 3 Monaten
Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen (siehe auch Abschnitt 4.8).
Kardiovaskuläre Ereignisse
Über Bradykardie wurde gelegentlich berichtet. Eine Anpassung der Dosierung folgender
Arzneimittel kann notwendig sein: Betablocker, Kalziumkanalblocker und Arzneimittel, die den
Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt kontrollieren.
Endokrin aktive Tumoren des Magen-Darm-Traktes
Im Zusammenhang mit der Behandlung von endokrin aktiven Tumoren des Magen-Darm-Traktes
gibt es seltene Fälle eines plötzlichen Verlusts der Symptomkontrolle durch Octreotid mit einem
raschen Wiederauftreten schwerwiegender Symptome.
Glukosestoffwechsel
Aufgrund der hemmenden Wirkung auf die Sekretion von Wachstumshormon, Glukagon und
Insulin kann Octreotid den Glukosehaushalt beeinflussen. Die postprandiale Glukosetoleranz kann
verringert sein. In einigen Fällen kann der Status einer persistenten Hyperglykämie als Ergebnis
der chronischen Anwendung induziert werden.
Bei Patienten mit Insulinomen kann Octreotid auf Grund seiner größeren relativen
sekretionshemmenden Wirkung auf GH und Glukagon als auf Insulin und wegen der kürzeren
Dauer der Hemmwirkung auf Insulin die Intensität und Dauer einer Hypoglykämie verstärken.
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Diese Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Octreotid und bei jeder Dosisänderung
sorgfältig überwacht werden. Starke Schwankungen der Glucosekonzentration im Blut können
möglicherweise durch häufigere Verabreichung kleinerer Dosen verringert werden.
Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes kann der Insulinbedarf durch die Gabe von Octreotid
vermindert sein. Bei Nicht-Diabetikern und Typ-2-Diabetikern mit teilweise intaktem
Insulinreservoir kann die Behandlung mit Octreotid die postprandiale Glykämie erhöhen. Es wird
daher empfohlen, die Glukosetoleranz und die antidiabetische Behandlung zu überwachen.
Ernährung
Octreotid kann bei einigen Patienten die Absorption von Diätfetten verändern.
Bei einigen Patienten wurden unter Octreotid-Therapie verminderte Vitamin-B12-Spiegel und ein
anomaler Schilling’s Test beobachtet. Während der Therapie mit Octreotid wird bei Patienten, bei
denen schon einmal ein Vitamin B12-Mangel aufgetreten ist, empfohlen, die Vitamin-B12-Spiegel
regelmäßig zu kontrollieren.
Die Anwendung von Octreotid HEXAL® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen
führen. Die Anwendung von Octreotid HEXAL® als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der
Gesundheit führen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Octreotid kann die intestinale Resorption von Ciclosporin vermindern, die Resorption von
Cimetidin verzögern.
Bei gleichzeitiger Gabe von Octreotid und Bromocriptin wird die Bioverfügbarkeit von
Bromocriptin erhöht.
Es gibt einige wenige Hinweise darauf, dass Somatostatin-Analoga wegen der Reduktion des
Wachstumshormon-Spiegels die metabolische Clearance von Substanzen, die über das
Cytochrom-P450-System abgebaut werden, herabsetzen könnten. Weil ein solcher Effekt für
Octreotid nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Arzneimittel, die hauptsächlich durch das
Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite
besitzen (z. B. Chinidin, Terfenadin), nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Octreotid angewendet
werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine ausreichenden kontrollierten Studien an Schwangeren. Aus der Spontanerfassung
wurde über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften bei Patientinnen mit Akromegalie
berichtet, allerdings ist in der Hälfte der Fälle ist der Ausgang der Schwangerschaft unbekannt.
Die meisten Frauen waren Octreotid während des ersten Trimesters der Schwangerschaft in Dosen
von 100 - 300 µg/Tag Octreotid s.c. oder 20 - 30 mg/Monat Octreotid als Monatsdepot ausgesetzt.
In etwa zwei Drittel der Fälle mit bekanntem Ausgang entschieden sich die Frauen dafür, die
Behandlung mit Octreotid während ihrer Schwangerschaft fortzusetzen. In den meisten Fällen mit
bekanntem Ausgang wurde über normale Neugeborene berichtet, aber es gab auch einige spontane
Fehlgeburten während des ersten Trimesters sowie wenige Schwangerschaftsabbrüche.
Bei den Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang traten keine Fälle angeborener Anomalien
oder Missbildungen aufgrund der Octreotid-Anwendung auf.
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Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf
Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen,
abgesehen von gelegentlicher vorübergehender Verlangsamung des Wachstums (siehe Abschnitt
5.3).
Octreotid soll bei schwangeren Frauen nur aus zwingenden Gründen angewandt werden (siehe
Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Octreotid beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. In
Tierstudien wurde gezeigt, dass Octreotid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen
sollten während der Behandlung mit Octreotid nicht stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Bei der Anwendung von Octreotid sind die häufigsten Nebenwirkungen gastrointestinale
Nebenwirkungen, Erkrankungen des Nervensystems, hepatobiliäre Erkrankungen sowie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei klinischen Studien mit Octreotid waren Diarrhö,
Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und
Obstipation. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen waren Schwindel, lokale Schmerzen,
Gallengries, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z. B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes
Gesamt-T4 und freies T4), ungeformter Stuhl, verringerte Glukose-Toleranz, Erbrechen, Asthenie
und Hypoglykämie.
In seltenen Fällen können gastrointestinale Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit fortschreitender Aufblähung des Bauches, starkem epigastrischen Schmerz und
druckempfindlichem, gespanntem und geblähtem Abdomen gleichen.
Lokale Reaktionen wie Schmerz, ein kribbelndes Gefühl, Stechen oder Brennen mit Rötung und
Schwellung an der Injektionsstelle dauern in der Regel nicht länger als 15 Minuten und sind
weniger ausgeprägt, wenn die Octreotid-Lösung vor der Injektion auf Zimmertemperatur gebracht
wird oder durch Injektion eines geringen Volumens einer konzentrierteren Lösung.
Obwohl die gemessene fäkale Fettauscheidung zunehmen kann, liegen keine Beweise vor, dass
eine Langzeitbehandlung mit Octreotid zu einem Ernährungsmangel infolge Malabsorption führt.
Gastrointestinale Nebenwirkungen können vermindert werden, wenn die Injektionen zeitlich
möglichst getrennt von den Mahlzeiten erfolgen, d. h. zwischen den Mahlzeiten oder abends vor
dem Zu-Bett-Gehen.
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In sehr seltenen Fällen wurde das Auftreten einer Pankreatitis innerhalb der ersten Stunden oder
Tage der Behandlung mit Octreotid berichtet, die nach Absetzen von Octreotid wieder
verschwand. Außerdem wurde über eine durch Gallensteine induzierte Pankreatitis bei Patienten
berichtet, die Octreotid als Langzeitbehandlung erhielten.
Sowohl bei Patienten mit Akromegalie als auch mit Karzinoid-Syndrom wurde während der
Octreotid-Therapie über EKG-Veränderungen wie QT-Verlängerung, Achsen-Verschiebung,
frühe Repolarisation, Niederspannung, R/S-Übergang, frühe R-Wellen-Entwicklung und
unspezifische ST-T-Wellen-Änderungen berichtet. Ein Zusammenhang dieser Ereignisse mit
Octreotid ist nicht bewiesen, da viele dieser Patienten Herzerkrankungen aufwiesen.
Die in Tabelle 1 zusammengefassten Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien mit
Octreotid.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)
Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien
Endokrine Erkrankungen
Häufig:
Hypothyreose, Störungen der
Schilddrüsenfunktion (z. B. verminderte TSHSpiegel, vermindertes Gesamt-T4 und
ungebundenes T4)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig:
Häufig:
Gelegentlich:
Hyperglykämie
Hypoglykämie, verringerte Glukose-Toleranz,
Appetitlosigkeit
Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Häufig:
Kopfschmerzen
Schwindel
Herzerkrankungen
Häufig:
Gelegentlich:
Bradykardie
Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinum
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Häufig:
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig:
Dyspnoe
Sehr selten:
Diarrhö, krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit,
Obstipation, Flatulenz
Dyspepsie, Erbrechen, aufgeblähter Bauch,
Steatorrhö, ungeformter Stuhl, Entfärbung der
Fäzes
Akute Pankreatitis, Appetitlosigkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig:
Häufig:
Gallensteine
Cholezystitis, Gallengries, Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Häufig:
Hautjucken, Hautausschlag, Haarausfall
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:
Lokale Schmerzen an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Häufig:
Erhöhte Transaminasen-Werte
Häufig:
Die Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung in Tabelle 2 wurden freiwillig berichtet, und es ist
nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des
Arzneimittels zuverlässig zu bestimmen.
Tabelle 2: Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktionen, Allergien/Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautauschlag
Herzerkrankungen
Arrhythmie
Leber- und Gallenerkrankungen
Akute Pankreatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase, cholestatische Hepatitis, Cholestase, Ikterus,
cholestatischer Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Urtikaria
Untersuchungen
9
Erhöhter Spiegel der alkalischen Phosphatase, erhöhter Spiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase
4.9
Überdosierung
Symptome der Intoxikation
Es wurde eine begrenzte Anzahl von versehentlichen Überdosierungen von Octreotid bei
Erwachsenen und Kindern berichtet. Bei Erwachsenen betrugen die Dosierungen 2.400 - 6.000
µg/Tag als Dauerinfusion (100 - 250 µg/Stunde) oder nach subkutaner Verabreichung (1.500 µg
3 x täglich). Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren Arrythmie, Blutdruckabfall,
Herzstillstand, Hypoxie des Gehirns, Pankreatitis, Fettleber, Diarrhö, Schwächeanfall, Lethargie,
Gewichtsverlust, Leberschwellung und Laktazidose.
Bei Kindern betrugen die Dosierungen 50 - 3.000 µg/Tag als Dauerinfusion (2,1 - 500 µg/Stunde)
oder nach subkutaner Verabreichung (50 - 100 µg). Die einzige berichtete unerwünschte Wirkung
war eine milde Hyperglykämie.
Bei Tumorpatienten, die Octreotid in Dosierungen von 3.000 - 30.000 µg/Tag subkutan in
abgeteilten Dosen erhalten haben, wurden keine unerwünschten Wirkungen berichtet.
Therapie von Intoxikationen
Die Behandlung einer Überdosierung mit Octreotid ist symptomatisch.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Synthetisches Somatostatin-Analogon
ATC-Code: H01CB02
Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Analogon des natürlichen Somatostatins mit qualitativ
gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch einer wesentlich längeren Wirkungsdauer.
Es hemmt die Sekretion von Peptidhormonen des gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen
Systems und von Wachstumshormon (GH).
Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von GH, Glukagon und Insulin stärker als
Somatostatin. Es besitzt zudem eine größere Selektivität für die Suppression von
Wachstumshormon und von Glukagon.
An gesunden Versuchspersonen zeigte Octreotid folgende Wirkungen:
 Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte
Hypoglykämie) stimulierten GH-Freisetzung.
 Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen
Peptiden des GEP-Systems, sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und
Glukagon-Sekretion.
 Hemmung der durch TRH (Thyreotropine Releasing Hormone) induzierten Freisetzung von
TSH (Thyreoid Stimulating Hormone).
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Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid vor allem die Insulin-induzierte GH-Freisetzung
und es gibt kein „Rebound-Phänomen“ (Hypersekretion von GH bei akromegalen Patienten) bei
der Behandlung mit Octreotid.
Bei Patienten mit Akromegalie senkt Octreotid die Plasmaspiegel von GH und/oder von IGF-1.
Bei fast allen Patienten kommt es zu einer klinisch relevanten GH-Senkung (um 50 % oder mehr),
welche sich in ca. 50 % der Fälle normalisieren lässt (GH-Plasmaspiegel < 5 ng/ml). Bei den
meisten Patienten verbessert Octreotid die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen,
Hyperhidrose, Parästhesie, Müdigkeit, Arthralgie und Karpal-Tunnel-Syndrom merklich. Die
Octreotid-Behandlung kann außerdem eine Volumenabnahme des Tumorgewebes bewirken.
Darüber hinaus zeigen Kurzzeitstudien, dass die präoperative Gabe von Octreotid bei einigen
Patienten zu einer Reduktion der Tumorgröße führen kann.
Bei Patienten mit endokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltraktes vermag Octreotid
aufgrund seiner vielfältigen Wirkungen auf das Endokrinium verschiedene klinische
Erscheinungsbilder günstig zu beeinflussen. In klinischen Studien wurden eine Verlangsamung
bzw. ein Stillstand des Tumorwachstums und in einzelnen Fällen eine Verkleinerung des Tumors
festgestellt. Bei Patienten, die trotz anderweitiger Therapie (Operation; Embolisierung der
Leberarterie; Chemotherapie) an schweren tumorbedingten Symptomen leiden, kann Octreotid
eine erhebliche Besserung herbeiführen. Die Wirkungen von Octreotid auf die verschiedenen
Typen der endokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltraktes sind wie folgt:
– Karzinoide
Die Anwendung von Octreotid führt im Allgemeinen zu einer Besserung der Symptome,
insbesondere von Flush und Diarrhö. In gewissen Fällen kommt es auch zu einer Senkung des
Serotonin-Spiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-HydroxyindolEssigsäure im Urin.
– VIPome
Das biochemische Merkmal dieser Tumoren besteht in einer Überproduktion von VIP
(vasoaktives intestinales Polypeptid). Die Behandlung mit Octreotid ergibt in den meisten
Fällen eine Besserung der für diese Krankheit typischen schweren sekretorischen Diarrhö und
somit eine Verbesserung der Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der Diarrhöbedingten Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolyt-Haushaltes (z. B. Hypokaliämie), so dass
enterale und parenterale Substitutionsmaßnahmen abgesetzt werden können. Bei einigen
Patienten deuten Scans aus der Computertomographie auf eine Verlangsamung oder einen
Stillstand der Tumorprogression oder sogar auf ein Schrumpfen des Tumors, insbesondere bei
Lebermetastasen, hin. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIPPlasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.
– Glukagonome
Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für diese Krankheit
typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem).
Ein leichter Diabetes mellitus – eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung – wird
durch Octreotid wenig beeinflusst; der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der
Regel nicht vermindert. Eine gegebenenfalls bestehende Diarrhö wird gebessert, und es kommt
zur Gewichtszunahme. Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des GlukagonPlasmaspiegels. Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obwohl die
Besserung der Symptome anhält.
Bei Patienten, die sich einer Pankreasoperation unterziehen müssen, verringert die peri- und
11
postoperative Verabreichung von Octreotid die Häufigkeit von typischen postoperativen
pankreatischen Komplikationen (z. B. Pankreasfisteln, Abszesse mit nachfolgender Sepsis, postoperative akute Pankreatitis).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Octreotid wird nach subkutaner Injektion schnell und vollständig resorbiert. Maximale
Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 Minuten erreicht.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt0,27 l/kg, und die Ganzkörper-Clearance beläuft sich auf
160 ml/min.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 65 %. Octreotid wird nur in geringem Ausmaß an Blutzellen
gebunden.
Elimination
Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit 100 Minuten. Nach
intravenöser Injektion verläuft die Elimination in 2 Phasen mit Halbwertszeiten von 10 resp. 90
Minuten. Der größte Teil des Peptids wird über die Fäzes eliminiert. Etwa 32 % werden
unverändert im Urin ausgeschieden.
Bioverfügbarkeit
Die subkutane Applikation ist mit der intravenösen Anwendung bioäquivalent. Die berechnete
absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Applikation liegt bei 110 ± 24 %.
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Die Gesamtexposition (AUC) von Octreotid nach subkutaner Injektion wird bei
Nierenfunktionsstörungen nicht beeinflusst.
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert sein, nicht
jedoch bei Patienten mit Fettleber.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität an Mäusen ergaben für Octreotid eine LD50 von 72 mg/kg
bei intravenöser Verabreichung und von 470 mg/kg bei subkutaner Verabreichung. Die akute
LD50 von Octreotid bei Ratten betrug 18 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Octreotidacetat
wurde von Hunden in Dosen bis 1 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Bolusinjektion gut
vertragen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In einer Untersuchung zur Toxizität bei wiederholter Gabe über 26 Wochen an Hunden zeigten
sich nach intravenöser Gabe von bis zu 0,5 mg/kg Octreotid zweimal täglich progrediente
Veränderungen in den azidophilen prolaktinhaltigen Zellen der Hypophyse. Weitere
Untersuchungen zeigten, dass diese Veränderungen innerhalb des physiologischen Bereichs lagen
und offensichtlich nicht auf die Verabreichung von Octreotid zurückzuführen waren. Es traten
keine signifikanten Änderungen der Hormonspiegel im Plasma auf. Bei weiblichen Rhesusaffen,
die die gleiche Dosis von zweimal täglich 0,5 mg/kg über 3 Wochen erhielten, konnten keine
Veränderungen der Hypophyse gezeigt werden und es traten keine Änderungen der
Ausgangswerte von GH, Prolaktin oder Glukose im Plasma auf.
12
13
Die saure Trägerlösung rief nach wiederholter subkutaner Injektion Entzündungsreaktionen und
Fibroplasie bei Ratten hervor. Es gab keinen Hinweis, dass Octreotidacetat nach intradermaler
Injektion einer 0,1%igen Lösung in 0,9%steriler Kochsalzlösung bei Meerschweinchen
Überempfindlichkeitsreaktionen, auch als Spätreaktionen, verursachte.
Mutagenes Potenzial
In validierten In-vitro-Testsystemen von Bakterien-und Säugetierzellen ließ sich keine mutagene
Wirkung von Octreotid und/oder seinen Metaboliten nachweisen. Ein häufigeres Auftreten von
chromosomalen Veränderungen wurde in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters in vitro
beobachtet, allerdings nur in hohen und zytotoxischen Konzentrationen. Jedoch traten
Chromosomenaberrationen in mit Octreotidacetat inkubierten humanen Lymphozyten in vitro
nicht vermehrt auf. In vivo wurde keine klastogene Aktivität im Knochenmark von mit Octreotid
intravenös behandelten Mäusen (Mikronukleustest) beobachtet und die Untersuchung auf
Spermienkopf-Anomalien an der Maus im DNA-Repair-Test ergab keinen Hinweis für eine
genotoxische Wirkung.
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien sowie prä-, peri- und postnatale Studien anweiblichen Ratten ergaben bei
subkutaner Verabreichung von täglichen Dosen bis 1 mg/kg Körpergewicht keine unerwünschten
Wirkungen auf die Reproduktionsleistung und die Entwicklung der Nachkommen. Eine gewisse
Verzögerung des physiologischen Wachstums, die bei den Jungen festgestellt wurde, war
vorübergehend und konnte der GH-Inhibition durch übermäßige pharmakodynamische Aktivität
zugeordnet werden.
Kanzerogenes Potenzial/chronische Toxizität
In Untersuchungen an Ratten wurden nach täglicher subkutaner Gabe von Octreotid in Dosen bis
1,25 mg/kg Körpergewicht nach 52, 104 und 113/116 Wochen an der subkutanen Injektionsstelle
Fibrosarkome, vorwiegend bei einer Reihe von männlichen Tieren, beobachtet. Auch bei den
Kontrolltieren traten lokale Tumoren auf, jedoch wurde die Entwicklung dieser Tumoren auf eine
durch anhaltende Reizwirkungen an der Injektionsstelle verursachte ungeordneten Fibroplasie,
verstärkt durch die Milchsäure/Mannitol-Trägersubstanz, zurückgeführt. Diese unspezifische
Gewebsreaktion schien auf Ratten beschränkt zu sein. Neoplastische Läsionen wurden weder bei
Mäusen, die tägliche subkutane Injektionen in Dosen bis zu 2 mg/kg Octreotid über 98 Wochen
erhielten, noch bei Hunden bei einer täglichen subkutanen Dosis über 52 Wochen beobachtet.
In der 116-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit subkutanem Octreotid wurden auch
endometriale Adenokarzinome festgestellt, wobei die Inzidenz bei den höchsten subkutanen
Dosierungen von 1,25 mg/kg/Tag statistische Signifikanz erreichte. Dieser Befund war assoziiert
mit einer erhöhten Endometritis-Inzidenz, einer verminderten Anzahl der Corpora lutea, einer
Reduzierung der Mamma-Adenome sowie dem Vorliegen einer glandulären und luminalen
Dilalation des Uterus, was ein Hormonungleichgewicht vermuten lässt. Die verfügbaren Daten
weisen eindeutig darauf hin, dass die endokrin vermittelten Tumoren bei Ratten speziesspezifisch
und für die Anwendung des Arzneimittels beim Menschen nicht relevant sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol
Milchsäure
Natriumhydrogencarbonat
14
Phenol (nur Octreotid HEXAL® 1000 Mikrogramm/5 ml)
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Für den täglichen Gebrauch dürfen Octreotid HEXAL® Ampullen mit einer Aufbrauchsfrist von
bis zu 2 Wochen bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden.
Octreotid HEXAL® 1000 Mikrogramm/5 ml
Die Durchstechflasche darf nur zur Vorbereitung einer Injektion aus dem Kühlschrank
entnommen werden und muss zwischen den Injektionen im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °C
aufbewahrt werden.
Die Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 2 Wochen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Ampullen oder Durchstechflaschen aus Klarglas (Glasart I).
Octreotid HEXAL® 50 Mikrogramm/ml
Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung.
Packungen mit 5 (N1) und 30 (N3) Ampullen.
Klinikpackungen mit 5 Ampullen
Octreotid HEXAL® 100 Mikrogramm/ml
Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung.
Packungen mit 5 (N1) und 30 (N3) Ampullen.
Klinikpackungen mit 5 und 30 Ampullen
Octreotid HEXAL® 500 Mikrogramm/ml
Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung.
Packungen mit 5 (N1) und 30 (N3) Ampullen.
Klinikpackungen mit 5 Ampullen
Octreotid HEXAL® 1000 Mikrogramm/5 ml
Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung.
Packungen mit 1 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen.
Klinikpackungen mit 10 Durchstechflaschen
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
15
Für die Beseitigung gibt es keine besonderen Anforderungen.
Octreotid HEXAL® 50 Mikrogramm/ml, Octreotid HEXAL® 100 Mikrogramm/ml, Octreotid
HEXAL® 500 Mikrogramm/ml
Nach Anbruch Reste verwerfen.
Octreotid HEXAL® 1000 Mikrogramm/5 ml
Zur Vermeidung von Kontaminationen wird empfohlen, dass der Gummistopfen der
Durchstechflasche nicht häufiger als 10-mal durchstochen wird.
7.
INHABER DER ZULASSUNGEN
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: 08024/908-0
Telefax: 08024/908-1290
E-Mail: [email protected]
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
Octreotid HEXAL® 50 Mikrogramm/ml:
Octreotid HEXAL® 100 Mikrogramm/ml:
Octreotid HEXAL® 500 Mikrogramm/ml:
Octreotid HEXAL® 1000 Mikrogramm/5 ml:
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNGEN
14.01.2008 / -
10.
STAND DER INFORMATION
März 2011
11.
63657.00.00
63658.00.00
63659.00.00
65945.00.00
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig